Акситиниб-виста
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКСИТИНИБ-ВИСТА (AXITINIB-VISTA)
Состав:
действующее вещество: акситиниб;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситиниба;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101); натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия кроскармеллоза; магния стеарат;
оболочка таблетки: гипромеллоза; лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); оксид железа красный (Е172); триацетин.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки 1 мг — круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с тиснением «A7TI» с одной стороны и «1» с другой;
таблетки 5 мг — овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с тиснением «A7TI» с одной стороны и «5» с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста. Акситиниб. Код АТХ L01EK01.
Фармакологические свойства
Механизм действия
Акситиниб является мощным и селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). Эти рецепторы участвуют в патологической ангиогенезе, росте опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. В исследованиях in vitro и на моделях мышей акситиниб обеспечивал мощное подавление пролиферации, опосредованной VEGFR, и выживания эндотелиальных клеток. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование VEGFR-2.
Для оценки влияния однократной пероральной дозы акситиниба (5 мг) на интервал QTc при применении с 400 мг кетоконазола и как монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовали 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема акситиниба не наблюдалось значительных изменений средней продолжительности интервала QTc (т.е. более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. Вместе с тем нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (т.е. менее чем на 10 мс).
Фармакокинетика
В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Зависимость концентрации акситиниба от времени характеризуется двухкамерной моделью распределения с первоочередным всасыванием и латентным периодом.
Абсорбция и распределение
Пиковые концентрации акситиниба в плазме крови обычно достигаются в течение 4 часов после перорального приема акситиниба (5 мг) со средним значением времени достижения максимальной концентрации (Tmax) в пределах от 2,5 до 4,1 часа. Учитывая короткий период полувыведения акситиниба, достижение состояния равновесия ожидается через 2–3 дня после приема начальной дозы акситиниба. Применение акситиниба в дозе 5 мг дважды в сутки привело к увеличению накопления препарата в 1,4 раза по сравнению с приемом однократной дозы. Фармакокинетика акситиниба в состоянии равновесия является почти линейной в диапазоне доз от 1 до 20 мг. После перорального приема акситиниба средняя абсолютная биодоступность составляет 58 % по сравнению с внутривенным введением.
Применение акситиниба с умеренно обогащенной жирами пищей привело к снижению экспозиции на 10 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. В результате приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата увеличивалась на 19 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Акситиниб можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Связывание акситиниба с белками плазмы крови человека in vitro (преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с α1-кислыми гликопротеинами) составляет > 99 %.
У пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (n = 20), которые принимали препарат в дозе 5 мг дважды в сутки после еды, среднее геометрическое Cmax и AUC0–24 составляли 27,8 нг/мл (79 %) и 265 нг·ч/мл (77 %) соответственно. Клиренс при пероральном приеме и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч (КВ [коэффициент вариации] 80 %) и 160 л (КВ 105 %) соответственно.
Биотрансформация и элиминация
Период полувыведения акситиниба из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа.
Акситиниб метаболизируется главным образом в печени CYP3A4/5, в меньшей степени участие в метаболизме акситиниба принимают CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченой дозы акситиниба приблизительно 41 % радиоактивности выводится с калом и 23 % — с мочой. Неизмененный акситиниб, составлявший 12 % принятой дозы, был основным компонентом, обнаруженным в кале. В моче неизмененный акситиниб не обнаружен. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуронидный метаболит, который составляет 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит составляют приблизительно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности.
Сродство сульфоксидного и N-глюкуронидного метаболитов in vitro к рецепторам VEGFR-2 приблизительно в ≥400 раз ниже, чем сродство акситиниба.
Влияние других препаратов на акситиниб
Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Таблица 1
Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, которые применяют одновременно с ним, и нарушения функции печени
| Характеристика популяции |
ФК |
Диапазон изменений и 90 % ДИ |
Рекомендации |
| Сильный ингибитор CYP3A4/5: кетоконазол 400 мг 1 раз/сут в течение 7 дней |
Cmax AUC |
Снизить дозу акситиниба* |
|
| Сильный индуктор CYP3A4/5: рифампицин 600 мг 1 раз/сут в течение 9 дней |
Cmax AUC |
Избегать назначения |
|
| Антацид: рабепразол 20 мг 1 раз/сут в течение 5 дней |
Cmax AUC |
Коррекция дозы не требуется |
|
| Нарушение функции печени |
|||
| Легкое/норма |
Cmax AUC |
Коррекция дозы не требуется |
|
| Умеренное/норма |
Cmax AUC |
Снизить дозу акситиниба* |
|
| Тяжелое/норма |
Опыт отсутствует |
||
AUC — площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.
Cmax — максимальная концентрация.
*См. раздел «Способ применения и дозы».
ФК — фармакокинетика.
ДИ — доверительный интервал.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показывает отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба представлено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Нарушение функции почек. Проведён популяционный анализ фармакокинетики у 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди пациентов у пятерых наблюдалось тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл/мин), у 64 пациентов — нарушение средней степени тяжести (от 30 до <59 мл/мин) и у 139 пациентов — лёгкая степень нарушения функции почек (клиренс креатинина от 60 до <89 мл/мин). Нарушения функции почек от лёгкой до тяжёлой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику акситиниба. Данные по применению препарата при терминальной стадии заболеваний почек доступны только по одному пациенту.
Дети. Исследования акситиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.
Клинические характеристики
Показания. Лекарственное средство Акситиниб-Виста показано для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы (ПКК) в случае, если предыдущее системное лечение оказалось неэффективным.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Ингибиторы CYP3A4/5
Кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A4/5 — повышал уровни акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами CYP3A4/5.
Прием грейпфрута или грейпфрутового сока может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Сочетание этих продуктов с акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство, которое не угнетает или минимально угнетает активность CYP3A4/5. Если необходимо назначить акситиниб одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситиниба следует снизить.
Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19
CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10 %) в метаболизме акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Если пациент принимает сильные ингибиторы этих изоферментов, следует соблюдать осторожность из-за риска повышения концентрации акситиниба в плазме крови.
Индукторы CYP3A4/5
При применении рифампицина, мощного индуктора CYP3A4/5, наблюдалось снижение уровней акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.
Следует избегать одновременного применения акситиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем). Рекомендуется подбирать сопутствующие лекарственные средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни акситиниба в плазме. Применение этих препаратов также следует избегать.
Исследования ингибирования и индукции CYP и UGT in vitro
Исследования in vitro показали, что акситиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.
Однако он способен ингибировать CYP1A2. Таким образом, одновременное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 может привести к повышению концентрации субстратов CYP1A2 (например, теофиллина) в плазме крови.
Исследования также показали, что акситиниб способен ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что указывает на отсутствие клинического ингибирования CYP2C8.
Согласно результатам исследований in vitro на гепатоцитах человека, акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается, что одновременное применение акситиниба снизит концентрацию субстратов CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5 в плазме крови in vivo.
Исследования in vitro с Р-гликопротеином
Исследования in vitro показали, что акситиниб ингибирует Р-гликопротеин. Однако не ожидается, что акситиниб будет ингибировать Р-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.
Особенности применения
Сердечная недостаточность
В клинических исследованиях при лечении пациентов с почечно-клеточной карциномой сердечная недостаточность наблюдалась у 6 из 359 пациентов (2 %), получавших акситиниб, и у 3 из 355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность 3–4 степени наблюдалась у 2 из 359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1 из 355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Летальные случаи сердечной недостаточности были зарегистрированы у 2 из 359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1 из 355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб.
Симптомы сердечной недостаточности следует контролировать на протяжении всего периода лечения акситинибом. Лечение сердечной недостаточности может потребовать временного приостановления или окончательного прекращения терапии акситинибом, а также снижения дозы.
Артериальная гипертензия
Перед началом лечения акситинибом необходимо тщательно контролировать артериальное давление. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков артериальной гипертензии, и при необходимости следует назначать стандартную антигипертензивную терапию. В зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии следует либо временно приостановить применение акситиниба с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дисфункция щитовидной железы
Функцию щитовидной железы следует контролировать до начала лечения акситинибом и периодически во время терапии. Гипотиреоз или гипертиреоз следует лечить в соответствии с общепринятой медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
Артериальная тромбоэмболия
Применение акситиниба не изучалось у пациентов, перенесших артериальную эмболию или тромботические нарушения в течение предыдущих 12 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба у 17 из 715 пациентов (2 %) были зарегистрированы случаи артериальной эмболии и тромботических нарушений (включая транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и окклюзию артерии сетчатки), в том числе два летальных случая после острого нарушения мозгового кровообращения (см. раздел «Побочные реакции»).
При возникновении артериальной тромбоэмболии во время лечения следует окончательно прекратить применение акситиниба.
Венозная тромбоэмболия
В клинических исследованиях с применением акситиниба сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (включая эмболию лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзию/тромбоз вены сетчатки), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Применение акситиниба не изучалось у пациентов, перенесших венозную эмболию или тромботические нарушения в течение последних 6 месяцев.
В ходе клинических исследований с применением акситиниба у 22 из 715 пациентов (3 %) были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе два летальных случая после тромбоэмболии лёгочной артерии.
Необходимо проводить мониторинг симптомов ВТЭ и эмболии лёгочной артерии. В зависимости от степени тяжести ВТЭ следует либо временно приостановить применение акситиниба с последующим восстановлением без изменения дозы, либо окончательно прекратить терапию.
Повышение уровня гемоглобина или гематокрита
При лечении акситинибом может наблюдаться повышение уровня гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов повышает риск эмболии и тромботических нарушений.
Уровень гемоглобина или гематокрита следует контролировать до начала лечения акситинибом и периодически во время терапии. При превышении нормальных значений уровня гемоглобина или гематокрита пациентам следует назначать лечение в соответствии с общепринятой медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемых значений.
Кровотечение
В клинических исследованиях с применением акситиниба сообщалось о случаях геморрагии, кровохарканья, кровоизлияний в мозг, кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелены, в том числе с летальным исходом. Акситиниб не изучался у пациентов с метастазами в головной мозг, которые не получали лечения, или у пациентов с недавней активной желудочно-кишечной кровотечением. Таким пациентам не следует применять акситиниб. В зависимости от степени тяжести и устойчивости кровотечения следует либо временно приостановить применение акситиниба с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить терапию.
Перфорации желудочно-кишечного тракта и образование свищей
В клинических исследованиях с применением акситиниба сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта и свищей, включая один летальный случай.
Во время курса лечения акситинибом следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свища.
Нарушение заживления ран
У пациентов, получавших препараты, ингибирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), наблюдались нарушения заживления ран. Следовательно, акситиниб может негативно влиять на заживление ран.
Лечение акситинибом следует прекратить как минимум за 2 дня до планируемой операции. Применение акситиниба не следует возобновлять в течение как минимум 2 недель после серьёзной операции до достаточного заживления раны. В зависимости от степени тяжести и устойчивости нарушения заживления ран следует либо возобновить применение акситиниба в сниженной дозе, либо окончательно прекратить терапию. Безопасность возобновления применения акситиниба после преодоления осложнений заживления ран не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)
СЗОЛ — это неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может наблюдаться артериальная гипертензия различной степени тяжести (от лёгкой до тяжёлой). Для подтверждения диагноза СЗОЛ необходимо проведение МРТ. При возникновении у пациента СЗОЛ следует прекратить лечение акситинибом. Безопасность возобновления лечения акситинибом у пациентов, у которых ранее развивался СЗОЛ, неизвестна.
Протеинурия
До начала и периодически в ходе лечения акситинибом необходимо контролировать состояние пациентов на предмет выявления протеинурии. У пациентов, у которых развивается протеинурия умеренной или тяжёлой степени, следует снизить дозу или временно прекратить лечение акситинибом.
Повышение активности печеночных ферментов
До начала и периодически в ходе лечения акситинибом необходимо контролировать уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина.
Нарушение функции печени
В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приёма однократных доз акситиниба у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени (класс А по классификации Child–Pugh) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а при умеренной степени нарушения функции печени (класс В по классификации Child–Pugh) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
При применении акситиниба пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) рекомендуется снизить начальную дозу акситиниба.
Влияние акситиниба не изучалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh).
Влияние возраста и расовой принадлежности пациента
В контролируемом клиническом исследовании акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой 34 % пациентов, получавших акситиниб, были в возрасте ≥ 65 лет. Большинство пациентов были европеоидной расы (77 %) или азиатского происхождения (21 %). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом различий в показателях безопасности и эффективности акситиниба между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас не отмечено.
Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Содержание лактозы
Акситиниб-Виста содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.
Содержание натрия
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке по 1 мг и 5 мг, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Нет данных о применении акситиниба у беременных женщин. С учётом механизма действия и результатов исследований на животных можно ожидать вредного влияния акситиниба на плод. В ходе исследований токсического влияния на развитие у животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие при уровнях экспозиции у животных, меньших, чем уровни экспозиции у человека при применении рекомендуемых начальных доз.
Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и необходимости применения эффективных средств контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после приёма последней дозы.
Период лактации
Неизвестно, выделяется ли акситиниб с грудным молоком, и оказывает ли он влияние на новорождённых и выработку молока. В связи с возможностью возникновения серьёзных нежелательных реакций у грудных детей при воздействии акситиниба матерям рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.
Фертильность
Согласно доклиническим данным, акситиниб может нарушать репродуктивную функцию и фертильность у пациентов.
Контрацепция
Мужчинам и их половым партнёршам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после приёма последней дозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Следует предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения, сонливости, нарушений зрения при применении акситиниба и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).
Способ применения и дозы
Рекомендуемая начальная доза акситиниба составляет 5 мг два раза в сутки. Интервалы между приемами доз акситиниба должны составлять приблизительно 12 часов; лекарственный препарат можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды.
В случае развития рвоты после приема дозы или в случае пропуска приема дозы не следует принимать дополнительную дозу. Необходимо принять следующую назначенную дозу в обычное время.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности дозу препарата можно уменьшить или увеличить.
Рекомендации по повышению или снижению дозы лекарственного средства Акситиниб-Виста приведены в таблице 2.
Дозу акситиниба можно повышать у пациентов, которые в течение лечения хорошо переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второй степени тяжести и выше (согласно Общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты.
Таблица 2
Рекомендации по повышению или снижению дозы лекарственного средства Акситиниб-Виста
| Изменение дозы |
Схема применения |
| Рекомендуемая начальная доза |
5 мг дважды в сутки |
| Увеличение дозы |
|
| Первое увеличение дозы |
7 мг дважды в сутки |
| Второе увеличение дозы |
10 мг дважды в сутки |
| Уменьшение дозыа |
|
| Первое уменьшение дозыб |
3 мг дважды в сутки |
| Второе уменьшение дозы |
2 мг дважды в сутки |
| а Для лечения побочных реакций на препарат. б С 5 мг дважды в сутки. |
|
Рекомендации по изменению дозировки при побочных реакциях на лекарственное средство Акситиниб-Виста приведены в таблице 3.
Таблица 3
Рекомендации по изменению дозировки лекарственного средства Акситиниб-Виста при побочных реакциях
| Побочная реакция |
Степень тяжести |
Изменение дозы акситиниба |
| Артериальная гипертензия |
Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на применение гипотензивных препаратов |
|
| Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. |
|
|
| Степень 4 или гипертонический криз |
|
|
| Кровотечение |
Степень 3 или 4 |
|
| Сердечная недостаточность |
Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не измерялся) |
|
| Застойная сердечная недостаточность с клиническими проявлениями |
|
|
| Нарушения заживления ран |
Любая степень |
|
| Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии |
Любая степень |
|
| Протеинурия |
2 г белка в моче или более за 24 часа |
|
| Другие побочные реакции |
Степень 3 |
|
| Степень 4 |
|
Изменения дозировки с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами
Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/5
Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Рекомендуется выбрать альтернативное сопутствующее лекарственное средство, которое не обладает или обладает минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4/5.
Несмотря на то, что коррекция дозы акситиниба у пациентов, получавших сильные ингибиторы CYP3A4/5, не изучалась, в случае необходимости одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снизить дозу акситиниба примерно вдвое (например, начальную дозу следует снизить с 5 мг в сутки до 2 мг два раза в сутки). Считается, что такое снижение позволяет вернуть значения AUC в диапазон, наблюдаемый при применении препарата без ингибиторов.
В дальнейшем возможно увеличение или снижение дозы акситиниба в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После прекращения одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу акситиниба следует снова повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Специальных исследований применения акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от ≤15 мл/мин до <89 мл/мин) не наблюдалось существенных отклонений в показателях клиренса акситиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применение препарата для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) следует с осторожностью.
Нарушение функции печени
При применении акситиниба пациентам с лёгкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. При применении акситиниба пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется уменьшить начальную дозу вдвое. Далее возможно увеличение или снижение дозы акситиниба в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Применение акситиниба у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда — Пью) не изучалось.
Дети
Безопасность и эффективность применения акситиниба у детей не изучались.
Передозировка
Специфического лечения передозировки акситинибом не существует.
В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой один пациент случайно получил дозу 20 мг два раза в сутки в течение 4 дней и испытал головокружение.
В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы акситиниба, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг два раза в сутки, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье со смертельным исходом.
При подозрении на передозировку акситинибом следует прекратить прием препарата и начать симптоматическое лечение.
Побочные реакции
Наиболее клинически значимые побочные реакции подробно описаны в разделе «Особенности применения», а именно: сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, дисфункция щитовидной железы, артериальная тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия, нарушения функции печени, кровотечение, перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), протеинурия и повышение уровня печеночных ферментов.
Поскольку клинические исследования проводят в весьма вариабельных условиях, частоту побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций, возникавших во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать ту, что наблюдается в клинической практике.
Безопасность применения акситиниба оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 наблюдалась метастатическая почечно-клеточная карцинома. Данные, приведённые в этом разделе, относятся к применению акситиниба у 359 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, в котором акситиниб сравнивался с сорафенибом.
Опыт применения во время клинических исследований
Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших акситиниб, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификация дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции потребовались 199 пациентам из 359 (55 %), получавших акситиниб, и 220 пациентам из 355 (62 %), получавших сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено у 34 пациентов из 359 (9 %), получавших акситиниб, и у 46 пациентов из 355 (13 %), получавших сорафениб.
Наиболее часто встречающимися (частота возникновения ≥20 %) побочными реакциями, наблюдавшимися при применении акситиниба, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры.
В таблице 4 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб.
Таблица 4
| Побочные реакцииа |
Акситиниб |
Сорафениб |
||
| (N = 359) |
(N = 355) |
|||
| Все степениб |
Степень 3 или 4 |
Все степениб |
Степень 3 или 4 |
|
| % |
% |
% |
% |
|
| Диарея |
55 |
11 |
53 |
7 |
| Артериальная гипертензия |
40 |
16 |
29 |
11 |
| Утомляемость |
39 |
11 |
32 |
5 |
| Снижение аппетита |
34 |
5 |
29 |
4 |
| Тошнота |
32 |
3 |
22 |
1 |
| Дисфония |
31 |
0 |
14 |
0 |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
27 |
5 |
51 |
16 |
| Снижение массы тела |
25 |
2 |
21 |
1 |
| Рвота |
24 |
3 |
17 |
1 |
| Астения |
21 |
5 |
14 |
3 |
| Запор |
20 |
1 |
20 |
1 |
| Гипотиреоз |
19 |
<1 |
8 |
0 |
| Кашель |
15 |
1 |
17 |
1 |
| Воспаление слизистой оболочки |
15 |
1 |
12 |
1 |
| Артралгия |
15 |
2 |
11 |
1 |
| Стоматит |
15 |
1 |
12 |
<1 |
| Одышка |
15 |
3 |
12 |
3 |
| Боль в животе |
14 |
2 |
11 |
1 |
| Головная боль |
14 |
1 |
11 |
0 |
| Боль в конечностях |
13 |
1 |
14 |
1 |
| Высыпания |
13 |
<1 |
32 |
4 |
| Протеинурия |
11 |
3 |
7 |
2 |
| Дисгевзия |
11 |
0 |
8 |
0 |
| Сухость кожи |
10 |
0 |
11 |
0 |
| Диспепсия |
10 |
0 |
2 |
0 |
| Зуд |
7 |
0 |
12 |
0 |
| Алопеция |
4 |
0 |
32 |
0 |
| Эритема |
2 |
0 |
10 |
<1 |
| а Отображение в процентах всех категорий реакций, возникавших в ходе лечения. б Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака (США), версия 3.0. |
||||
Ниже приведенные побочные реакции (всех степеней тяжести) возникали у пациентов, получавших лечение акситинибом, с частотой <10 %. Среди этих реакций были головокружение (9 %), боль в верхней части живота (8 %), миалгия (7 %), дегидратация (6 %), носовое кровотечение (6 %), анемия (4 %), геморрой (4 %), гематурия (3 %), шум в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глоссодиния (3 %), эмболия лёгочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %), тромбоз глубоких вен (1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1 %), полицитемия (1 %) и транзиторная ишемическая атака (1 %).
В таблице 5 приведены наиболее распространённые отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб.
Таблица 5
| Отклонение лабораторного показателя |
N |
Акситиниб |
N |
Сорафениб |
|||
| Все степениа |
Степень 3 или 4 |
Все степениа |
Степень 3 или 4 |
||||
| % |
% |
% |
% |
||||
| Клинические показатели крови |
|||||||
| Снижение уровня гемоглобина |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
|
| Снижение (абсолютного) числа лимфоцитов |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
|
| Снижение количества тромбоцитов |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
|
| Снижение количества лейкоцитов |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
|
| Биохимические показатели крови |
|||||||
| Повышение уровня креатинина |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
|
| Снижение уровня бикарбоната |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
|
| Гипокальциемия |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
|
| Повышение уровня ЩФ |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
|
| Гипергликемия |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
|
| Повышение уровня липазы |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
|
| Повышение активности амилазы |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
|
| Повышение уровня АЛТ |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
|
| Повышение уровня АСТ |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
|
| Гипернатриемия |
338 |
17 |
1 |
319 |
13 |
1 |
|
| Гипоальбуминемия |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
|
| Гиперкалиемия |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
|
| Гипогликемия |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
|
| Гипонатриемия |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
|
| Гипофосфатемия |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
|
а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака (США), версии 3.0.
ЩФ — щелочная фосфатаза.
АЛТ — аланинаминотрансфераза.
АСТ — аспартатаминотрансфераза.
Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10 % пациентов, получавших акситиниб, в частности повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9 % в группе акситиниба по сравнению с 1 % в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6 % в группе акситиниба по сравнению с 2 % в группе сорафениба).
Послереєстрационный опыт
Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы в пострегистрационный период применения акситиниба. Поскольку сообщения о данных побочных реакциях поступали добровольно, а размер популяции пациентов не определен, невозможно точно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Со стороны сосудов: аневризмы артерий (включая аортальные), расслоения и разрывы.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 7 таблеток в блистере; по 8 блистеров в пачке из картона.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Синтон Испания, С.Л.
Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Улица К/Кастельо, № 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.