Axitinib-Vista
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AXTINIB-VISTA (AXTINIB-VISTA)
Composición:
Principio activo: axtinib;
1 tableta recubierta con película contiene 1 mg o 5 mg de axtinib;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (tipo 101); croscarmelosa sódica; celulosa microcristalina (tipo 102); croscarmelosa sódica; estearato de magnesio;
recubrimiento de la tableta: hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E172); triacetina.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
tabletas de 1 mg — tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rojo, con impresión en relieve «A7TI» en un lado y «1» en el otro;
tabletas de 5 mg — tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, de color rojo, con impresión en relieve «A7TI» en un lado y «5» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Axtinib. Código ATC L01EK01.
Propiedades farmacológicas
Mecanismo de acción
Axitinib es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3). Estos receptores participan en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y la progresión de neoplasias malignas. En estudios in vitro y en modelos con ratones, axitinib produjo una potente inhibición de la proliferación mediada por VEGFR y de la supervivencia de las células endoteliales. En modelos de xenoimplantes tumorales en ratones se demostró que axitinib inhibe el crecimiento tumoral y la fosforilación de VEGFR-2.
Para evaluar el efecto de una dosis oral única de axitinib (5 mg) sobre el intervalo QTc cuando se administra junto con 400 mg de ketoconazol y como monoterapia, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y cruzado en dos periodos, que incluyó a 35 voluntarios sanos. Durante las primeras 3 horas tras la administración de axitinib, no se observaron cambios significativos en la duración media del intervalo QTc (es decir, superiores a 20 ms) en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de un ligero alargamiento de la duración media del intervalo QTc (es decir, inferior a 10 ms).
Farmacocinética
En el análisis farmacocinético poblacional se combinaron datos de 17 estudios en los que participaron voluntarios sanos y pacientes oncológicos. La relación entre la concentración de axitinib y el tiempo se caracteriza mediante un modelo de dos compartimentos con absorción de primer orden y un período de latencia.
Absorción y distribución
Las concentraciones máximas de axitinib en plasma se alcanzan generalmente dentro de las 4 horas tras la administración oral de axitinib (5 mg), con un valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) entre 2,5 y 4,1 horas. Dado el corto periodo de semivida de eliminación de axitinib, se espera que se alcance el estado de equilibrio en 2–3 días tras la administración de la dosis inicial. La administración de axitinib a una dosis de 5 mg dos veces al día provocó un aumento del 1,4 veces en la acumulación del fármaco en comparación con una dosis única. La farmacocinética de axitinib en estado de equilibrio es casi lineal dentro del rango de dosis de 1 a 20 mg. Tras la administración oral de axitinib, la biodisponibilidad absoluta media es del 58 % en comparación con la administración intravenosa.
La administración de axitinib junto con una comida moderadamente rica en grasas provocó una reducción del 10 % en la exposición en comparación con la administración en ayunas por la mañana. Tras la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías, el AUC del fármaco aumentó un 19 % en comparación con la administración en ayunas por la mañana. Axitinib puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos (véase la sección «Posología y forma de administración»).
La unión de axitinib a las proteínas plasmáticas humanas in vitro (principalmente a las albúminas y, en menor grado, a las glicoproteínas ácidas α1) es > 99 %.
En pacientes con carcinoma de células renales metastásico (n = 20) que tomaron el fármaco a una dosis de 5 mg dos veces al día tras las comidas, el Cmax y el AUC0–24 geométricos medios fueron de 27,8 ng/ml (79 %) y 265 ng·h/ml (77 %), respectivamente. El aclaramiento tras la administración oral y el volumen aparente de distribución fueron de 38 l/h (CV [coeficiente de variación] 80 %) y 160 l (CV 105 %), respectivamente.
Biotransformación y eliminación
El periodo de semivida de eliminación de axitinib en plasma oscila entre 2,5 y 6,1 horas.
Axitinib se metaboliza principalmente en el hígado por la enzima CYP3A4/5. En menor medida, también participan en su metabolismo CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1. Tras la administración oral de una dosis radiomarcada de 5 mg de axitinib, aproximadamente el 41 % de la radiactividad se excreta por heces y el 23 % por orina. El axitinib sin cambios, que representó el 12 % de la dosis administrada, fue el componente principal detectado en heces. No se detectó axitinib sin cambios en orina. La mayor parte de la radiactividad en orina se debe a la presencia de metabolitos carboxílicos y sulfóxido del principio activo. El componente radiactivo principal en plasma es el metabolito N-glucurónico, que representa el 50 % de la radiactividad circulante en plasma. El axitinib sin cambios y el metabolito sulfóxido representan aproximadamente el 20 % cada uno de la radiactividad circulante en plasma.
La afinidad in vitro de los metabolitos sulfóxido y N-glucurónico por los receptores VEGFR-2 es aproximadamente ≥400 veces menor que la del axitinib.
Efecto de otros fármacos sobre axitinib
El metabolismo de axitinib tiene lugar principalmente en el hígado por acción de la enzima CYP3A4/5. Además, la solubilidad acuosa de axitinib depende del pH: al aumentar el pH, la solubilidad disminuye. El efecto de un inhibidor potente de CYP3A4/5, un inductor potente de CYP3A4/5 y un antiácido sobre la farmacocinética de axitinib se muestra en la tabla 1 (véanse también las secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Tabla 1
Efecto sobre la farmacocinética de axitinib de los medicamentos coadministrados y alteraciones de la función hepática
| Característica de la población |
FC |
Rango de cambios y IC del 90 % |
Recomendaciones |
| Inhibidor potente de CYP3A4/5: ketocanozol 400 mg 1 vez/día durante 7 días |
Cmax AUC |
Reducir la dosis de axitinib* |
|
| Inductor potente de CYP3A4/5: rifampicina 600 mg 1 vez/día durante 9 días |
Cmax AUC |
Evitar la administración |
|
| Antiácido: rabeprozol 20 mg 1 vez/día durante 5 días |
Cmax AUC |
No se requiere ajuste de dosis |
|
| Alteración de la función hepática |
|||
| Leve/normal |
Cmax AUC |
No se requiere ajuste de dosis |
|
| Moderada/normal |
Cmax AUC |
Reducir la dosis de axitinib* |
|
| Grave/normal |
No hay experiencia |
||
AUC — área bajo la curva de la concentración del medicamento en función del tiempo.
Cmax — concentración máxima.
*Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».
PK — farmacocinética.
IC — intervalo de confianza.
Grupos de pacientes especiales
El análisis farmacocinético poblacional muestra ausencia de influencia clínicamente relevante de la edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la superficie corporal, el genotipo UGT1A1 o el genotipo CYP2C19 sobre el aclaramiento de axitinib.
Alteraciones de la función hepática. El impacto de las alteraciones de la función hepática sobre la farmacocinética de axitinib se muestra en la tabla 1 (véanse también las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Alteraciones de la función renal. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética en 590 voluntarios sanos y pacientes basándose en parámetros de funcionamiento renal. Entre los pacientes, cinco presentaban alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina entre 15 y <29 ml/min), 64 tenían alteraciones de grado moderado (entre 30 y <59 ml/min) y 139 presentaban alteraciones leves (aclaramiento de creatinina entre 60 y <89 ml/min). Las alteraciones renales de leve a grave no tienen un impacto sustancial sobre la farmacocinética de axitinib. En cuanto al uso del medicamento en pacientes con enfermedad renal terminal, solo se dispone de datos de un único paciente.
Pacientes pediátricos. No se han realizado estudios con axitinib en pacientes menores de 18 años.
Características clínicas
Indicaciones. El medicamento Axitinib-Vista está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado cuando un tratamiento sistémico previo no ha sido eficaz.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad al axitinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Inhibidores del CYP3A4/5
El ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4/5, aumenta los niveles plasmáticos de axitinib en voluntarios sanos. Se debe evitar la administración concomitante de axitinib con inhibidores potentes del CYP3A4/5.
El consumo de pomelo o zumo de pomelo puede aumentar la concentración plasmática de axitinib. Por tanto, también debe evitarse la combinación de estos productos con axitinib. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante que no suprima o que suprima mínimamente la actividad del CYP3A4/5. Si es necesario administrar axitinib junto con un inhibidor potente del CYP3A4/5, se debe reducir la dosis de axitinib.
Inhibidores del CYP1A2 y CYP2C19
El CYP1A2 y el CYP2C19 participan mínimamente (< 10 %) en el metabolismo del axitinib. No se ha estudiado el efecto de inhibidores potentes de estas isoformas sobre la farmacocinética del axitinib. En pacientes que toman inhibidores potentes de estas isoformas, se debe tener precaución debido al riesgo de aumento de la concentración plasmática de axitinib.
Inductores del CYP3A4/5
Con la administración de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4/5, se observó una disminución de los niveles de axitinib en plasma en voluntarios sanos.
Se debe evitar la administración concomitante de axitinib con inductores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan). Se recomienda seleccionar medicamentos concomitantes con ausencia o potencial mínimo de inducción del CYP3A4/5. Los inductores moderados del CYP3A4/5 (tales como bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil y nafciline) también podrían reducir los niveles plasmáticos de axitinib. El uso de estos medicamentos también debe evitarse.
Estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP y UGT
Los estudios in vitro mostraron que el axitinib no inhibe el CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni la UGT1A1 en concentraciones terapéuticas en plasma.
Sin embargo, es capaz de inhibir el CYP1A2. Por tanto, la administración concomitante de axitinib con sustratos del CYP1A2 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos sustratos (por ejemplo, teofilina).
Los estudios también mostraron que el axitinib puede inhibir el CYP2C8. No obstante, la administración concomitante de axitinib con paclitaxel, un sustrato conocido del CYP2C8, no provocó un aumento de la concentración plasmática de paclitaxel en pacientes con cáncer avanzado, lo que indica ausencia de inhibición clínica del CYP2C8.
Según resultados de estudios in vitro en hepatocitos humanos, el axitinib no induce el CYP1A1, CYP1A2 ni el CYP3A4/5. Por tanto, no se espera que la administración concomitante de axitinib reduzca la concentración plasmática de sustratos del CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5 in vivo.
Estudios in vitro con glucoproteína P
Los estudios in vitro mostraron que el axitinib inhibe la glucoproteína P. Sin embargo, no se espera que el axitinib inhiba la glucoproteína P en concentraciones terapéuticas en plasma. Por tanto, se prevé que la administración concomitante de axitinib no aumente la concentración plasmática de digoxina u otros sustratos de la glucoproteína P in vivo.
Características de uso
Insuficiencia cardíaca
En estudios clínicos para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales, se han notificado casos de insuficiencia cardíaca en 6 de 359 pacientes (2 %) que recibieron axitinib y en 3 de 355 pacientes (1 %) que recibieron sorafenib. La insuficiencia cardíaca de grado 3-4 se observó en 2 de 359 pacientes (1 %) tratados con axitinib y en 1 de 355 pacientes (< 1 %) tratados con sorafenib. Se registraron casos de insuficiencia cardíaca con desenlace fatal en 2 de 359 pacientes (1 %) que recibieron axitinib y en 1 de 355 pacientes (< 1 %) que recibieron sorafenib.
Los síntomas de insuficiencia cardíaca deben vigilarse durante todo el período de tratamiento con axitinib. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede requerir la interrupción temporal o la discontinuación definitiva del tratamiento con axitinib, así como la reducción de la dosis.
Hipertensión
Antes de iniciar el tratamiento con axitinib, se debe controlar cuidadosamente la presión arterial. Es necesario monitorear al paciente para detectar signos de hipertensión arterial y, si es necesario, iniciar terapia antihipertensiva estándar. Dependiendo de la gravedad de la hipertensión arterial, se debe considerar la suspensión temporal del axitinib seguida de una reducción de dosis, o la discontinuación definitiva del tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Disfunción tiroidea
La función tiroidea debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con axitinib y periódicamente durante el mismo. El hipotiroidismo o hipertiroidismo deben tratarse según las prácticas médicas estándar para mantener un estado eutiroideo.
Tromboembolismo arterial
El uso de axitinib no ha sido estudiado en pacientes que hayan presentado trombosis o embolismo arterial en los últimos 12 meses. En estudios clínicos con axitinib, se registraron 17 casos de trombosis o embolismo arterial entre 715 pacientes (2 %), incluyendo accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y oclusión de la arteria retiniana, con dos casos fatales tras un accidente cerebrovascular agudo (véase la sección «Reacciones adversas»).
Si se produce un evento de tromboembolismo arterial durante el tratamiento, se debe interrumpir definitivamente el uso de axitinib.
Tromboembolismo venoso
En estudios clínicos con axitinib se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y oclusión/trombosis de la vena retiniana), algunos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de axitinib no ha sido estudiado en pacientes con trombosis o embolismo venoso en los últimos 6 meses.
Durante los estudios clínicos con axitinib, se registraron 22 casos de TEV entre 715 pacientes (3 %), incluyendo dos casos fatales tras embolia pulmonar.
Se debe realizar un monitoreo adecuado para detectar síntomas de TEV y embolia pulmonar. Dependiendo de la gravedad del TEV, se debe considerar la suspensión temporal del axitinib con posterior reinicio sin cambio de dosis, o la discontinuación definitiva del tratamiento.
Aumento de los niveles de hemoglobina o hematocrito
Durante el tratamiento con axitinib puede observarse un aumento de los niveles de hemoglobina o hematocrito, lo que refleja un incremento en la masa eritrocitaria. Este aumento incrementa el riesgo de embolismo y trastornos trombóticos.
El nivel de hemoglobina o hematocrito debe controlarse antes de iniciar el tratamiento con axitinib y periódicamente durante el mismo. Si los niveles de hemoglobina o hematocrito superan los valores normales, se debe tratar al paciente según las prácticas médicas estándar para reducir estos parámetros a niveles aceptables.
Sangrado
En estudios clínicos con axitinib se han notificado casos de hemorragia, hemoptisis, hemorragia intracraneal, sangrado gastrointestinal bajo y melena, incluyendo casos con desenlace fatal. El axitinib no ha sido estudiado en pacientes con metástasis cerebrales no tratadas ni en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa reciente. El axitinib no debe administrarse a estos pacientes. Dependiendo de la gravedad y persistencia del sangrado, se debe considerar la suspensión temporal del axitinib con posterior reducción de dosis, o la discontinuación definitiva del tratamiento.
Perforaciones del tracto gastrointestinal y fístulas
En estudios clínicos con axitinib se han notificado casos de perforación gastrointestinal y fístulas, incluyendo un caso fatal.
Durante el tratamiento con axitinib, se debe realizar un control periódico para detectar signos de perforación gastrointestinal o formación de fístulas.
Retraso en la cicatrización de heridas
En pacientes tratados con medicamentos que inhiben la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se han observado alteraciones en la cicatrización de heridas. Por tanto, el axitinib podría tener un efecto negativo sobre este proceso.
El tratamiento con axitinib debe interrumpirse al menos 2 días antes de una cirugía programada. No se debe administrar axitinib al menos durante 2 semanas después de una cirugía mayor hasta que la herida haya cicatrizado adecuadamente. Dependiendo de la gravedad y persistencia del retraso en la cicatrización, se debe considerar el reinicio del axitinib a una dosis reducida o la discontinuación definitiva del tratamiento. No se ha establecido la seguridad del reinicio del axitinib tras resolver complicaciones en la cicatrización de heridas (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)
El SLPR es un trastorno neurológico que puede manifestarse con cefalea, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. También puede presentarse hipertensión arterial de cualquier grado (leve a grave). Para confirmar el diagnóstico de SLPR se requiere resonancia magnética (RM). Si un paciente desarrolla SLPR, se debe interrumpir el tratamiento con axitinib. No se conoce la seguridad del reinicio del tratamiento con axitinib en pacientes con antecedentes previos de SLPR.
Proteinuria
Antes de iniciar y periódicamente durante el tratamiento con axitinib, se debe evaluar al paciente para detectar proteinuria. En pacientes que desarrollen proteinuria de grado moderado o grave, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión temporal del tratamiento con axitinib.
Aumento de la actividad de enzimas hepáticas
Antes de iniciar y periódicamente durante el tratamiento con axitinib, se deben controlar los niveles de alaninoaminotransferasa (ALT), aspartatoaminotransferasa (AST) y bilirrubina.
Alteración de la función hepática
En un estudio especializado en pacientes con alteración de la función hepática, los niveles de exposición sistémica tras una dosis única de axitinib en pacientes con disfunción hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) no difirieron de los observados en pacientes con función hepática normal. Sin embargo, en pacientes con disfunción hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), la exposición sistémica al axitinib fue mayor que en pacientes con función hepática normal.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), se recomienda reducir la dosis inicial de axitinib.
No se ha estudiado el uso de axitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).
Influencia de la edad y la raza del paciente
En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales, el 34 % de los pacientes que recibieron axitinib tenían 65 años o más. La mayoría de los pacientes eran de raza caucásica (77 %) o de origen asiático (21 %). Aunque no puede descartarse completamente la posibilidad de una mayor sensibilidad al fármaco en pacientes de mayor edad o de origen asiático, en general no se han observado diferencias significativas en los parámetros de seguridad y eficacia entre pacientes de 65 años o más y los más jóvenes, ni entre caucásicos y otras razas.
No se requiere ajuste de dosis según la edad o la raza del paciente (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Contenido de lactosa
Axitinib-Vista contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.
Contenido de sodio
El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta de 1 mg y 5 mg, por lo tanto, es prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
No existen datos sobre el uso de axitinib en mujeres embarazadas. Dado su mecanismo de acción y los resultados en estudios con animales, se espera que axitinib pueda causar daño fetal. En estudios de toxicidad en el desarrollo con animales, axitinib mostró efectos teratogénicos, embriotóxicos y fetotóxicos a niveles de exposición inferiores a los observados en humanos con las dosis iniciales recomendadas.
A las mujeres en edad fértil se les debe informar sobre el riesgo potencial para el feto y la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con axitinib y durante al menos una semana después de la última dosis.
Lactancia
No se sabe si axitinib se excreta en la leche materna ni si afecta al lactante o a la producción de leche. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en el lactante, se recomienda a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con axitinib y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.
Fertilidad
Según datos preclínicos, axitinib puede alterar la función reproductiva y la fertilidad en los pacientes.
Anticoncepción
Los hombres y sus parejas sexuales en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con axitinib y durante al menos una semana después de la última dosis.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo, somnolencia o trastornos visuales durante el tratamiento con axitinib, y se les debe recomendar que no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria si presentan estos síntomas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Características de uso»).
Vía de administración y dosis
La dosis recomendada de axitinib es de 5 mg dos veces al día. Los intervalos entre las dosis de axitinib deben ser de aproximadamente 12 horas; el medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacodinámica»). Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua.
En caso de vómitos después de la administración de una dosis o si se omite una dosis, no debe administrarse una dosis adicional. Debe tomarse la siguiente dosis programada en el momento habitual.
Modificación de la dosis
La dosis del medicamento puede reducirse o aumentarse según la tolerancia y seguridad individual.
Las recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento Axitinib-Vista se muestran en la Tabla 2.
Puede considerarse el aumento de la dosis de axitinib en pacientes que hayan tolerado bien el tratamiento durante al menos dos semanas consecutivas sin presentar reacciones adversas de grado 2 o superior (según los Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad para eventos adversos), que tengan presión arterial normal y que no estén tomando medicamentos antihipertensivos.
Tabla 2
Recomendaciones para el aumento o reducción de la dosis del medicamento Axitinib-Vista
| Cambios de dosis |
Esquema de administración |
| Dosis inicial recomendada |
5 mg dos veces al día |
| Aumento de la dosis |
|
| Primer aumento de la dosis |
7 mg dos veces al día |
| Segundo aumento de la dosis |
10 mg dos veces al día |
| Reducción de la dosis |
|
| Primera reducción de la dosisa |
3 mg dos veces al día |
| Segunda reducción de la dosis |
2 mg dos veces al día |
| a Para el tratamiento de reacciones adversas al medicamento. b A partir de 5 mg dos veces al día. |
|
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas al medicamento Axitinib-Vista se indican en la tabla 3.
Tabla 3
Recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento Axitinib-Vista en caso de reacciones adversas
| Reacción adversa |
Grado de gravedad |
Cambio en la dosis de axitinib |
| Hipertensión arterial |
Presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión arterial diastólica > 100 mm Hg, a pesar del tratamiento con antihipertensivos |
|
| Presión arterial sistólica > 160 mm Hg o presión arterial diastólica > 105 mm Hg |
|
|
| Grado 4 o crisis hipertensiva |
|
|
| Hemorragia |
Grado 3 o 4 |
|
| Insuficiencia cardíaca |
Cardiomiopatía asintomática (fracción de eyección del ventrículo izquierdo más de un 20 %, pero menos de un 50 % por debajo del valor basal, o por debajo del límite inferior normal si no se midió el valor basal) |
|
| Insuficiencia cardíaca congestiva con manifestaciones clínicas |
|
|
| Alteraciones en la cicatrización de heridas |
Cualquier grado |
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| Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible |
Cualquier grado |
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| Proteinuria |
2 g de proteína en orina o más en 24 horas |
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| Otras reacciones adversas |
Grado 3 |
|
| Grado 4 |
|
Cambios en la dosis en función de la interacción con otros medicamentos
Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4/5
Se debe evitar la administración concomitante de axitinib con inhibidores potentes del CYP3A4/5 (tales como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alternativo que no tenga o tenga un potencial mínimo de inhibición del CYP3A4/5.
Aunque no se ha estudiado la ajuste de la dosis de axitinib en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4/5, si fuera necesario utilizar un inhibidor potente del CYP3A4/5 concomitantemente, se recomienda reducir la dosis de axitinib aproximadamente a la mitad (por ejemplo, la dosis inicial debe reducirse de 5 mg/día a 2 mg dos veces al día). Se considera que esta reducción permite devolver los valores del AUC al rango observado durante la administración del fármaco sin inhibidores.
Posteriormente, puede ser necesario aumentar o disminuir la dosis de axitinib según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad. Tras la interrupción del tratamiento concomitante con un inhibidor potente (tras 3-5 periodos de semivida del inhibidor), la dosis de axitinib debe volver a aumentarse al nivel previamente prescrito antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A4/5 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
No se requiere ajuste de la dosis.
Alteración de la función renal
No se han realizado estudios específicos sobre el uso de axitinib en pacientes con alteración de la función renal. Los resultados de los análisis poblacionales de farmacocinética mostraron que en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina entre ≤15 ml/min y <89 ml/min) no hubo desviaciones significativas en los parámetros de aclaramiento de axitinib (véase la sección «Farmacocinética»). Los pacientes con alteración renal leve, moderada o grave no requieren ajuste de la dosis inicial. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min).
Alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis al administrar axitinib a pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh). Al administrar axitinib a pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda reducir la dosis inicial a la mitad. Posteriormente, puede ser necesario aumentar o disminuir la dosis de axitinib en función de los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad. No se ha estudiado el uso de axitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
Población pediátrica
No se ha investigado la seguridad ni la eficacia del uso de axitinib en niños.
Sobredosis
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de axitinib.
En un ensayo clínico controlado en el que se utilizó axitinib para tratar a pacientes con carcinoma de células renales, un paciente recibió accidentalmente una dosis de 20 mg dos veces al día durante 4 días y experimentó mareo.
En un estudio clínico cuyo objetivo era determinar la dosis de axitinib, en participantes que recibieron dosis iniciales de 10 o 20 mg dos veces al día, se presentaron reacciones adversas, incluyendo hipertensión arterial, convulsiones asociadas con hipertensión arterial y hemoptisis con desenlace fatal.
Si se sospecha una sobredosis de axitinib, se debe suspender la administración del medicamento y comenzar un tratamiento sintomático.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más clínicamente relevantes se describen detalladamente en la sección «Precauciones de uso»: insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, disfunción tiroidea, tromboembolismo arterial, tromboembolismo venoso, alteración de la función hepática, hemorragia, perforación del tracto gastrointestinal y formación de fístulas, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES), proteinuria y elevación de las enzimas hepáticas.
Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, la frecuencia de reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de otro medicamento; asimismo, esta frecuencia podría no reflejar la observada en la práctica clínica.
La seguridad del uso de axitinib se evaluó en estudios de monoterapia con la participación de 715 pacientes, de los cuales 537 tenían carcinoma de células renales avanzado. Los datos que se presentan en esta sección corresponden al uso de axitinib en 359 pacientes con carcinoma de células renales avanzado que participaron en un estudio clínico aleatorizado en el que se comparó axitinib con sorafenib.
Experiencia durante estudios clínicos
La duración media del tratamiento fue de 6,4 meses (rango de 0,03 a 22 meses) en los pacientes que recibieron axitinib y de 5 meses (rango de 0,03 a 20,1 meses) en los que recibieron sorafenib. Se requirieron modificaciones de la dosis o la suspensión temporal del tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas en 199 de 359 pacientes (55 %) que recibieron axitinib y en 220 de 355 pacientes (62 %) que recibieron sorafenib. El tratamiento se interrumpió definitivamente debido al desarrollo de reacciones adversas en 34 de 359 pacientes (9 %) que recibieron axitinib y en 46 de 355 pacientes (13 %) que recibieron sorafenib.
Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20 %) observadas con el uso de axitinib fueron: diarrea, hipertensión arterial, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar y plantar), pérdida de peso, vómitos, astenia y estreñimiento.
En la Tabla 4 se muestran las reacciones adversas registradas en ≥10 % de los pacientes que recibieron axitinib o sorafenib.
Tabla 4
| Reacciones adversasa |
Axitinib |
Sorafenib |
||
| (N = 359) |
(N = 355) |
|||
| Todos los gradosb |
Grado 3 o 4 |
Todos los gradosb |
Grado 3 o 4 |
|
| % |
% |
% |
% |
|
| Diárea |
55 |
11 |
53 |
7 |
| Hipertensión arterial |
40 |
16 |
29 |
11 |
| Cansancio |
39 |
11 |
32 |
5 |
| Pérdida de apetito |
34 |
5 |
29 |
4 |
| Náuseas |
32 |
3 |
22 |
1 |
| Disfonía |
31 |
0 |
14 |
0 |
| Síndrome mano-pie eritrodisestésico |
27 |
5 |
51 |
16 |
| Pérdida de peso |
25 |
2 |
21 |
1 |
| Vómitos |
24 |
3 |
17 |
1 |
| Astenia |
21 |
5 |
14 |
3 |
| Estreñimiento |
20 |
1 |
20 |
1 |
| Hipotiroidismo |
19 |
<1 |
8 |
0 |
| Tos |
15 |
1 |
17 |
1 |
| Inflamación de la mucosa |
15 |
1 |
12 |
1 |
| Artalgia |
15 |
2 |
11 |
1 |
| Estomatitis |
15 |
1 |
12 |
<1 |
| Disnea |
15 |
3 |
12 |
3 |
| Dolor abdominal |
14 |
2 |
11 |
1 |
| Dolor de cabeza |
14 |
1 |
11 |
0 |
| Dolor en extremidades |
13 |
1 |
14 |
1 |
| Erupción cutánea |
13 |
<1 |
32 |
4 |
| Proteinuria |
11 |
3 |
7 |
2 |
| Disgeusia |
11 |
0 |
8 |
0 |
| Piel seca |
10 |
0 |
11 |
0 |
| Dispepsia |
10 |
0 |
2 |
0 |
| Prurito |
7 |
0 |
12 |
0 |
| Alopecia |
4 |
0 |
32 |
0 |
| Eritema |
2 |
0 |
10 |
<1 |
| a Expresado como porcentaje de todas las categorías de reacciones que ocurrieron durante el tratamiento. b Criterios de Terminología Unificada para Reacciones Adversas del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.), versión 3.0. |
||||
Las siguientes reacciones adversas (de todos los grados de gravedad) se presentaron en pacientes que recibieron tratamiento con axitinib con una frecuencia <10 %. Entre estas reacciones se incluyeron vértigo (9 %), dolor abdominal superior (8 %), mialgia (7 %), deshidratación (6 %), epistaxis (6 %), anemia (4 %), hemorroides (4 %), hematuria (3 %), acúfenos (3 %), aumento de los niveles de lipasa (3 %), glossodinia (3 %), embolia pulmonar (2 %), hemorragia rectal (2 %), hemoptisis (2 %), trombosis venosa profunda (1 %), oclusión/trombosis venosa retiniana (1 %), policitemia (1 %) y ataque isquémico transitorio (1 %).
En la Tabla 5 se muestran las alteraciones de laboratorio más frecuentes registradas en ≥10 % de los pacientes que recibieron axitinib o sorafenib.
Tabla 5
| Desviación del parámetro de laboratorio |
N |
Axitinib |
N |
Sorafenib |
|||
| Todos los gradosa |
Grado 3 o 4 |
Todos los gradosa |
Grado 3 o 4 |
||||
| % |
% |
% |
% |
||||
| Parámetros clínicos de sangre |
|||||||
| Disminución del nivel de hemoglobina |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
|
| Disminución (absoluta) del número de linfocitos |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
|
| Disminución del número de plaquetas |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
|
| Disminución del número de leucocitos |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
|
| Parámetros bioquímicos de sangre |
|||||||
| Aumento del nivel de creatinina |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
|
| Disminución del nivel de bicarbonato |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
|
| Hipocalcemia |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
|
| Aumento del nivel de FAL |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
|
| Hiperglucemia |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
|
| Aumento del nivel de lipasa |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
|
| Aumento de la actividad de amilasa |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
|
| Aumento del nivel de ALT |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
|
| Aumento del nivel de AST |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
|
| Hiperkalemia |
333 |
15 |
1 |
314 |
10 |
3 |
|
| Hipoalbuminemia |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
|
| Hiperkalemia |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
|
| Hipoglucemia |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
|
| Hiponatremia |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
|
| Hipofosfatemia |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
|
criterios de terminología generalizada para reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.), versión 3.0.
FA: fosfatasa alcalina.
ALT: alanina aminotransferasa.
AST: aspartato aminotransferasa.
Cambios en parámetros de laboratorio individuales (de todos los grados de gravedad) se observaron en < 10 % de los pacientes que recibieron axitinib, incluyendo aumento del nivel de hemoglobina por encima del límite superior normal (9 % en el grupo de axitinib en comparación con 1 % en el grupo de sorafenib) e hipercalcemia (6 % en el grupo de axitinib en comparación con 2 % en el grupo de sorafenib).
Experiencia poscomercialización
Las reacciones adversas indicadas a continuación se han notificado durante el período poscomercialización del uso de axitinib. Dado que los informes sobre estas reacciones adversas se enviaron de forma voluntaria y el tamaño de la población de pacientes no está definido, no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Trastornos vasculares: aneurismas arteriales (incluyendo aórticos), disecciones y roturas.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 7 comprimidos en blíster; 8 blísteres en estuche de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricante. Sintón Hispania, S.L.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Calle C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.