Axitinib-Vista
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Axitinib-Vista (AXITINIB-VISTA)
Composizione:
sostanza attiva: axitinib;
1 compressa rivestita con film contiene 1 mg o 5 mg di axitinib;
sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (tipo 101); croscarmellosa sodica; cellulosa microcristallina (tipo 102); croscarmellosa sodica; stearato di magnesio;
rivestimento della compressa: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E172); triacetina.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
compresse da 1 mg – compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore rosso, con impresso «A7TI» su un lato e «1» sull'altro;
compresse da 5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore rosso, con impresso «A7TI» su un lato e «5» sull'altro.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Inibitori della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare. Axitinib. Codice ATC L01EK01.
Proprietà farmacologiche
Meccanismo d'azione
Axitinib è un potente e selettivo inibitore delle tirosin chinasi dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3). Questi recettori sono coinvolti nell'angiogenesi patologica, nella crescita tumorale e nella progressione delle neoplasie maligne. Negli studi in vitro e nei modelli murini, axitinib ha determinato una potente inibizione della proliferazione mediata dal VEGFR e della sopravvivenza delle cellule endoteliali. Nei modelli di xenostrapianto tumorale murino è stato dimostrato che axitinib inibisce la crescita tumorale e la fosforilazione del VEGFR-2.
Per valutare l'effetto di una dose orale singola di axitinib (5 mg) sull'intervallo QTc quando somministrato con 400 mg di ketoconazolo e come monoterapia, è stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, incrociato a due periodi, a cui hanno partecipato 35 volontari sani. Nei primi 3 ore dopo l'assunzione di axitinib non sono state osservate variazioni significative della durata media dell'intervallo QTc (cioè superiori a 20 ms) rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un lieve allungamento della durata media dell'intervallo QTc (cioè inferiore a 10 ms).
Farmacocinetica
Nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione sono stati combinati i dati di 17 studi ai quali hanno partecipato volontari sani e pazienti oncologici. La relazione concentrazione-tempo di axitinib è descritta da un modello di distribuzione a due compartimenti con assorbimento primario e periodo di latenza.
Assorbimento e distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche massime di axitinib si raggiungono generalmente entro 4 ore dopo la somministrazione orale di axitinib (5 mg), con un valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) compreso tra 2,5 e 4,1 ore. Considerando il breve emivita di eliminazione di axitinib, si prevede che lo stato di equilibrio venga raggiunto entro 2–3 giorni dall'assunzione della dose iniziale. La somministrazione di axitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno ha determinato un accumulo del farmaco 1,4 volte maggiore rispetto alla dose singola. La farmacocinetica di axitinib allo stato stazionario è quasi lineare nell'intervallo di dosi da 1 a 20 mg. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta media di axitinib è del 58% rispetto alla somministrazione endovenosa.
L'assunzione di axitinib con un pasto moderatamente ricco di grassi ha determinato una riduzione dell'esposizione del 10% rispetto all'assunzione a digiuno al mattino. L'assunzione con un pasto ad alto contenuto calorico e ricco di grassi ha determinato un aumento dell'AUC del farmaco del 19% rispetto all'assunzione a digiuno al mattino. Axitinib può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Il legame di axitinib con le proteine plasmatiche umane in vitro (principalmente con albumine e in misura minore con glicoproteine acide α1) è > 99%.
In pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio avanzato (n = 20), che assumevano il farmaco alla dose di 5 mg due volte al giorno dopo i pasti, la Cmax geometrica media e l'AUC0–24 erano rispettivamente di 27,8 ng/ml (79%) e 265 ng·h/ml (77%). La clearance orale e il volume apparente di distribuzione erano rispettivamente di 38 l/ora (CV [coefficiente di variazione] 80%) e 160 l (CV 105%).
Biotrasformazione ed eliminazione
L'emivita di eliminazione plasmatica di axitinib varia da 2,5 a 6,1 ore.
Axitinib è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4/5; in misura minore, CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1 partecipano al suo metabolismo. Dopo somministrazione orale di una dose di axitinib marcata radioattivamente (5 mg), circa il 41% della radioattività viene escreto con le feci e il 23% con le urine. Axitinib inalterato, che rappresenta il 12% della dose assunta, è il componente principale rilevato nelle feci. Axitinib inalterato non è stato rilevato nelle urine. La maggior parte della radioattività nelle urine è attribuibile ai metaboliti carbossilici e sulfossidici del principio attivo. Il componente radioattivo principale nel plasma è il metabolita N-glucuronico, responsabile del 50% della radioattività circolante nel plasma. Axitinib inalterato e il metabolita sulfossidico contribuiscono ciascuno per circa il 20% della radioattività circolante nel plasma.
L'affinità in vitro dei metaboliti sulfossidico e N-glucuronico per i recettori VEGFR-2 è circa ≥400 volte inferiore rispetto a quella di axitinib.
Influenza di altri farmaci su axitinib
Il metabolismo di axitinib avviene principalmente nel fegato tramite l'enzima CYP3A4/5. Inoltre, la solubilità di axitinib in acqua è pH-dipendente: all'aumentare del pH, la solubilità diminuisce. L'effetto di un potente inibitore del CYP3A4/5, di un potente induttore del CYP3A4/5 e di un antiacido sulla farmacocinetica di axitinib è riportato nella Tabella 1 (vedi anche le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Tabella 1
Influenza di farmaci somministrati contemporaneamente e dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di axitinib
| Caratteristiche della popolazione |
CF |
Intervallo di variazione e IC 90 % |
Raccomandazioni |
| Inibitore potente di CYP3A4/5: ketocanazolo 400 mg 1 volta/die per 7 giorni |
Cmax AUC |
Ridurre la dose di Axitinib-Vista* |
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| Induttore potente di CYP3A4/5: rifampicina 600 mg 1 volta/die per 9 giorni |
Cmax AUC |
Evitare la somministrazione |
|
| Antiacidico: rabeprazolo 20 mg 1 volta/die per 5 giorni |
Cmax AUC |
Non è necessaria una correzione della dose |
|
| Alterazione della funzionalità epatica |
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| Leggera/normale |
Cmax AUC |
Non è necessaria una correzione della dose |
|
| Moderata/normale |
Cmax AUC |
Ridurre la dose di Axitinib-Vista* |
|
| Grave/normale |
Esperienza non disponibile |
||
AUC — area sotto la curva concentrazione-tempo.
Cmax — concentrazione massima.
*Vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio».
FK — farmacocinetica.
DI — intervallo di confidenza.
Gruppi di pazienti particolari
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato l’assenza di un’influenza clinicamente rilevante dell’età, del sesso, della massa corporea, della razza, della superficie corporea, del genotipo UGT1A1 o del genotipo CYP2C19 sulla clearance di axitinib.
Alterazioni della funzione epatica. L’effetto delle alterazioni della funzione epatica sulla farmacocinetica di axitinib è riportato nella tabella 1 (vedere anche i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Proprietà particolari dell’uso»).
Alterazioni della funzione renale. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione su 590 volontari sani e pazienti sulla base dei parametri di funzionalità renale. Tra i pazienti, cinque presentavano un’insufficienza renale grave (clearance della creatinina compresa tra 15 e <29 ml/min), 64 avevano un’insufficienza renale di grado moderato (da 30 a <59 ml/min) e 139 un’insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 60 a <89 ml/min). Le alterazioni della funzione renale da lievi a gravi non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di axitinib. Per quanto riguarda l’uso del medicinale in caso di insufficienza renale terminale, sono disponibili dati relativi a un solo paziente.
Pediatria. Non sono stati effettuati studi con axitinib in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni. Il medicinale Axitinib-Vista è indicato per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare (CCR) in fase avanzata in caso di insuccesso del precedente trattamento sistemico.
Controindicazioni. Ipersensibilità all’axitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Inibitori CYP3A4/5
Il chetocanazolo, un potente inibitore CYP3A4/5, aumenta i livelli plasmatici di axitinib nei volontari sani. Si deve evitare l’uso concomitante di axitinib con potenti inibitori CYP3A4/5.
Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo può aumentare la concentrazione plasmatica di axitinib. L’associazione di questi prodotti con axitinib deve essere evitata. Si raccomanda di scegliere un medicinale concomitante che non inibisca o che inibisca minimamente l’attività di CYP3A4/5. Se è necessario somministrare axitinib contemporaneamente a un potente inibitore CYP3A4/5, la dose di axitinib deve essere ridotta.
Inibitori CYP1A2 e CYP2C19
CYP1A2 e CYP2C19 partecipano in misura minima (< 10%) al metabolismo dell’axitinib. L’impatto dei potenti inibitori di questi isoenzimi sulla farmacocinetica dell’axitinib non è stato studiato. In caso di somministrazione concomitante di forti inibitori di questi isoenzimi, si raccomanda cautela a causa del rischio di aumento della concentrazione plasmatica di axitinib.
Induttori CYP3A4/5
L’uso di rifampicina, un potente induttore CYP3A4/5, ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di axitinib nei volontari sani.
Si deve evitare l’uso concomitante di axitinib con potenti induttori CYP3A4/5 (ad esempio, rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni). Si raccomanda di scegliere medicinali concomitanti con assenza o minimo potenziale di induzione di CYP3A4/5. Anche gli induttori moderati di CYP3A4/5 (come bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e naftcilina) possono ridurre i livelli plasmatici di axitinib. L’uso di questi farmaci deve essere ugualmente evitato.
Studi in vitro sull’inibizione e induzione di CYP e UGT
Gli studi in vitro hanno mostrato che l’axitinib non inibisce CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o UGT1A1 alle concentrazioni terapeutiche nel plasma.
Tuttavia, è in grado di inibire CYP1A2. Pertanto, l’uso concomitante di axitinib con substrati di CYP1A2 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di tali substrati (ad esempio teofillina).
Gli studi hanno inoltre mostrato che l’axitinib è in grado di inibire CYP2C8. Tuttavia, l’associazione di axitinib con il paclitaxel, un noto substrato di CYP2C8, non ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di paclitaxel nei pazienti con cancro avanzato, indicando l’assenza di inibizione clinica di CYP2C8.
Secondo i risultati degli studi in vitro su epatociti umani, l’axitinib non induce CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5. Pertanto, non si prevede che l’uso concomitante di axitinib riduca la concentrazione plasmatica dei substrati di CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5 in vivo.
Studi in vitro sulla glicoproteina P
Gli studi in vitro hanno mostrato che l’axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che l’axitinib inibisca la glicoproteina P alle concentrazioni terapeutiche nel plasma. Pertanto, si ritiene che l’uso concomitante di axitinib non aumenti la concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.
Caratteristiche particolari di utilizzo
Insufficienza cardiaca
Negli studi clinici condotti per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca in 6/359 pazienti (2%) trattati con axitinib e in 3/355 pazienti (1%) trattati con sorafenib. Insufficienza cardiaca di grado 3-4 è stata osservata in 2/359 pazienti (1%) trattati con axitinib e in 1/355 pazienti (<1%) trattati con sorafenib. Sono stati registrati casi di insufficienza cardiaca con esito fatale in 2/359 pazienti (1%) trattati con axitinib e in 1/355 pazienti (<1%) trattati con sorafenib.
I sintomi di insufficienza cardiaca devono essere monitorati durante tutto il periodo di trattamento con axitinib. La gestione dell'insufficienza cardiaca può richiedere l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento e la riduzione della dose di axitinib.
Iperensione
Prima di iniziare il trattamento con axitinib, la pressione arteriosa deve essere attentamente controllata. È necessario monitorare il paziente per rilevare segni di ipertensione arteriosa e, se necessario, iniziare una terapia antipertensiva standard. A seconda della gravità dell'ipertensione arteriosa, si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con axitinib con successiva riduzione della dose, oppure l'interruzione definitiva della terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Disfunzione tiroidea
La funzionalità tiroidea deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante il trattamento. L'ipotiroidismo o l'ipertiroidismo devono essere trattati secondo le pratiche mediche standard al fine di mantenere uno stato eutiroideo.
Embolia trombotica arteriosa
L'uso di axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico arterioso o disturbi trombotici negli ultimi 12 mesi. Negli studi clinici con axitinib, sono stati riportati 17 casi su 715 pazienti (2%) di embolia arteriosa e disturbi trombotici (inclusi attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio, ictus e occlusione dell'arteria retinica), con due casi fatali seguiti da ictus acuto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
In caso di tromboembolia arteriosa durante il trattamento, si deve interrompere definitivamente l'uso di axitinib.
Embolia trombotica venosa
Negli studi clinici con axitinib sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) (inclusi embolia polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione/trombosi della vena retinica), con alcuni casi fatali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di axitinib non è stato studiato in pazienti con embolia venosa o disturbi trombotici negli ultimi 6 mesi.
Negli studi clinici con axitinib, sono stati osservati 22 casi su 715 pazienti (3%) di tromboembolia venosa, con due casi fatali seguiti da embolia polmonare.
È necessario monitorare i sintomi di TEV e di embolia polmonare. A seconda della gravità della TEV, si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con axitinib con successiva ripresa senza modifica della dose, oppure l'interruzione definitiva della terapia.
Aumento dei livelli di emoglobina o ematocrito
Durante il trattamento con axitinib può verificarsi un aumento dei livelli di emoglobina o ematocrito, indicativo di un aumento della massa eritrocitaria. L'aumento della massa eritrocitaria aumenta il rischio di embolia e disturbi trombotici.
I livelli di emoglobina o ematocrito devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante il trattamento. Se i livelli di emoglobina o ematocrito superano i valori normali, il paziente deve ricevere un trattamento appropriato secondo le pratiche mediche standard per ridurre tali valori a livelli accettabili.
Sanguinamento
Negli studi clinici con axitinib sono stati riportati casi di emorragia, emottisi, emorragia intracerebrale, sanguinamento gastrointestinale inferiore e melena, con alcuni casi fatali. L'axitinib non è stato studiato in pazienti con metastasi cerebrali non trattate o in pazienti con recente sanguinamento gastrointestinale attivo. L'uso di axitinib non è raccomandato in questi pazienti. A seconda della gravità e persistenza del sanguinamento, si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con axitinib con successiva riduzione della dose, oppure l'interruzione definitiva della terapia.
Perforazione del tratto gastrointestinale e formazione di fistole
Negli studi clinici con axitinib sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale e di fistole, inclusi casi fatali.
Durante il trattamento con axitinib, lo stato dei pazienti deve essere monitorato periodicamente per rilevare segni di perforazione gastrointestinale o formazione di fistole.
Guarigione ritardata delle ferite
Nei pazienti trattati con farmaci che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sono stati osservati disturbi nella guarigione delle ferite. Pertanto, axitinib può influire negativamente sulla cicatrizzazione delle ferite.
Il trattamento con axitinib deve essere interrotto almeno 2 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. Non utilizzare axitinib per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore, fino a quando non si sia verificata una sufficiente guarigione della ferita. A seconda della gravità e persistenza del disturbo nella guarigione delle ferite, si deve considerare la ripresa del trattamento con axitinib a dose ridotta oppure l'interruzione definitiva della terapia. La sicurezza della ripresa del trattamento con axitinib dopo il superamento delle complicanze nella guarigione delle ferite non è stata stabilita (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR)
La SLPR è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, convulsioni, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente anche ipertensione arteriosa di qualsiasi grado (da lieve a grave). Per confermare la diagnosi di SLPR è necessario eseguire una risonanza magnetica (RM). Se un paziente sviluppa SLPR, il trattamento con axitinib deve essere interrotto. Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con axitinib in pazienti con precedente SLPR.
Proteinuria
Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib, è necessario monitorare i pazienti per rilevare la proteinuria. Nei pazienti in cui si sviluppa proteinuria di grado moderato o grave, si deve considerare la riduzione della dose o la sospensione temporanea del trattamento con axitinib.
Aumento dell'attività degli enzimi epatici
Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib, è necessario monitorare i livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina.
Disfunzione epatica
In uno studio specifico condotto su pazienti con disfunzione epatica, i livelli di esposizione sistemica dopo una dose singola di axitinib nei pazienti con disfunzione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non differivano da quelli osservati nei pazienti con funzionalità epatica normale, mentre nei pazienti con disfunzione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) l'esposizione sistemica ad axitinib era maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), si raccomanda una riduzione della dose iniziale di axitinib.
L'effetto di axitinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
Influenza dell'età e dell'appartenenza razziale del paziente
In uno studio clinico controllato con axitinib per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali, il 34% dei pazienti trattati con axitinib aveva un'età ≥ 65 anni. La maggior parte dei pazienti apparteneva alla razza caucasica (77%) o aveva origine asiatica (21%). Sebbene non si possa escludere completamente una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti di età avanzata o nei pazienti di origine asiatica, in generale non sono state osservate differenze significative negli aspetti di sicurezza ed efficacia di axitinib tra pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani, né tra caucasici e pazienti di altre razze.
Non è necessario modificare la dose in base all'età o alla razza del paziente (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Contenuto di lattosio
Axitinib-Vista contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.
Contenuto di sodio
Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 1 mg e 5 mg, quindi è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Gravidanza
Non ci sono dati sull'uso di axitinib in donne in gravidanza. Considerando il meccanismo d'azione e i risultati degli studi sugli animali, è possibile prevedere un effetto dannoso di axitinib sul feto. Negli studi sulla tossicità dello sviluppo negli animali, axitinib ha mostrato effetti teratogeni, embriotossici e fetotossici a livelli di esposizione inferiori a quelli osservati nell'uomo con le dosi iniziali raccomandate.
Alle donne in età fertile deve essere comunicato il potenziale rischio per il feto e la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con axitinib e per almeno una settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Allattamento
Non è noto se axitinib sia escreto nel latte materno o se abbia effetti sul neonato o sulla produzione di latte. A causa del rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno esposti ad axitinib, alle madri è raccomandato di interrompere l'allattamento durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità
Sulla base di dati preclinici, axitinib può alterare la funzione riproduttiva e la fertilità nei pazienti.
Contraccezione
Uomini e le loro partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con axitinib e per almeno una settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari
I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini, sonnolenza e disturbi visivi durante il trattamento con axitinib e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli a motore né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).
Modalità e dosaggio
La dose raccomandata iniziale di axitinib è di 5 mg due volte al giorno. Gli intervalli tra le somministrazioni di axitinib devono essere di circa 12 ore; il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da un bicchiere d'acqua.
In caso di vomito dopo l'assunzione di una dose o in caso di dimenticanza della dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. Si deve assumere la successiva dose prescritta all'orario abituale.
Modificazione della dose
La dose del medicinale può essere ridotta o aumentata in base alla tollerabilità e alla sicurezza individuale.
Le raccomandazioni per l’aumento o la riduzione della dose del medicinale Axitinib-Vista sono riportate nella Tabella 2.
La dose di axitinib può essere aumentata nei pazienti che, durante il trattamento, hanno tollerato bene il medicinale per almeno due settimane consecutive, senza manifestare reazioni avverse di grado 2 o superiore (secondo i Criteri Comuni di Valutazione della Tossicità per gli eventi avversi), con pressione arteriosa normale e che non assumono farmaci antipertensivi.
Tabella 2
Raccomandazioni per l’aumento o la riduzione della dose del medicinale Axitinib-Vista
| Modifica della dose |
Schema di somministrazione |
| Dose iniziale raccomandata |
5 mg due volte al giorno |
| Aumento della dose |
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| Primo aumento della dose |
7 mg due volte al giorno |
| Secondo aumento della dose |
10 mg due volte al giorno |
| Riduzione della dose |
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| Prima riduzione della doseb |
3 mg due volte al giorno |
| Seconda riduzione della dose |
2 mg due volte al giorno |
| a Per il trattamento delle reazioni avverse al medicinale. b Da 5 mg due volte al giorno. |
|
Le raccomandazioni per la modifica della dose del medicinale Axitinib-Vista in caso di reazioni avverse sono riportate nella tabella 3.
Tabella 3
Raccomandazioni per la modifica della dose del medicinale Axitinib-Vista in caso di reazioni avverse
| Reazione avversa |
Gravità |
Modifica della dose di axitinib |
| Ipertensione arteriosa |
Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, nonostante l'uso di farmaci antipertensivi |
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| Pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg |
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| Grado 4 o crisi ipertensiva |
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| Emorragia |
Grado 3 o 4 |
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| Scompenso cardiaco |
Cardiomiopatia asintomatica (frazione di eiezione del ventricolo sinistro diminuita di oltre il 20% ma meno del 50% rispetto al valore basale, o inferiore al limite inferiore della norma se il valore basale non è stato misurato) |
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| Scompenso cardiaco congestizio con manifestazioni cliniche |
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| Alterazioni della guarigione delle ferite |
Qualsiasi grado |
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| Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile |
Qualsiasi grado |
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| Proteinuria |
2 g di proteine nelle urine o più nelle 24 ore |
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| Altre reazioni avverse |
Grado 3 |
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| Grado 4 |
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Modifiche della dose in considerazione dell'interazione con altri medicinali
Associazione con inibitori potenti del CYP3A4/5
Si deve evitare l'uso concomitante di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 (come chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo). Si raccomanda di scegliere un medicinale concomitante alternativo che non inibisca o che abbia un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5.
Nonostante non siano stati condotti studi sulla modifica della dose di axitinib nei pazienti che assumono inibitori forti del CYP3A4/5, in caso di necessità di un uso concomitante con un inibitore potente del CYP3A4/5 si raccomanda una riduzione della dose di axitinib di circa la metà (ad esempio, la dose iniziale dovrebbe essere ridotta da 5 mg al giorno a 2 mg due volte al giorno). Si ritiene che tale riduzione consenta di riportare i valori di AUC nell'intervallo osservato durante il trattamento con il medicinale in assenza di inibitori.
Successivamente, la dose di axitinib può essere aumentata o ridotta in base ai parametri individuali di tollerabilità e sicurezza. Dopo l'interruzione dell'assunzione concomitante con un inibitore potente (dopo 3-5 emivite dell'inibitore), la dose di axitinib deve essere nuovamente aumentata al livello precedentemente prescritto prima dell'inizio dell'inibitore potente del CYP3A4/5 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Pazienti di età pari o superiore a 65 anni
Non è necessaria alcuna modifica della dose.
Alterazione della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi specifici sull'uso di axitinib in pazienti con compromissione renale. I risultati degli analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina da ≤15 ml/min a <89 ml/min) non si sono osservate differenze significative nel clearance di axitinib (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). I pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non richiedono alcuna modifica della dose iniziale. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <15 ml/min).
Alterazione della funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica della dose di axitinib nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di ridurre la dose iniziale della metà. Successivamente, la dose di axitinib può essere aumentata o ridotta in base ai parametri individuali di tollerabilità e sicurezza. L'uso di axitinib nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di axitinib nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di axitinib.
In uno studio clinico controllato sull'uso di axitinib nel trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule renali, un paziente ha ricevuto accidentalmente una dose di 20 mg due volte al giorno per 4 giorni, manifestando vertigini.
In uno studio clinico volto a determinare la dose di axitinib, nei partecipanti che assumevano il medicinale a dosi iniziali di 10 o 20 mg due volte al giorno si sono verificati effetti indesiderati, tra cui ipertensione arteriosa, convulsioni associate all'ipertensione arteriosa ed emottisi con esito fatale.
In caso di sospetto sovradosaggio di axitinib, l'assunzione del medicinale deve essere sospesa e deve essere iniziato un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più clinicamente rilevanti sono descritte in dettaglio nella sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», ovvero: insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa, disfunzione tiroidea, tromboembolia arteriosa, tromboembolia venosa, alterazioni della funzione epatica, emorragia, perforazione del tratto gastrointestinale e formazione di fistole, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES), proteinuria e aumento degli enzimi epatici.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici con un medicinale non può essere direttamente confrontata con la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici con un altro medicinale; inoltre, tale frequenza potrebbe non rispecchiare quella osservata nella pratica clinica.
La sicurezza d’uso di axitinib è stata valutata negli studi di monoterapia che hanno coinvolto 715 pazienti, di cui 537 con carcinoma del rene a cellule chiare in stadio avanzato. I dati riportati in questa sezione si riferiscono all’uso di axitinib in 359 pazienti con carcinoma del rene a cellule chiare in stadio avanzato, arruolati in uno studio clinico randomizzato in cui axitinib è stato confrontato con sorafenib.
Esperienza negli studi clinici
La durata media del trattamento è stata di 6,4 mesi (intervallo da 0,03 a 22 mesi) nei pazienti trattati con axitinib e di 5 mesi (intervallo da 0,03 a 20,1 mesi) nei pazienti trattati con sorafenib. È stata necessaria una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse in 199 pazienti su 359 (55 %) trattati con axitinib e in 220 pazienti su 355 (62 %) trattati con sorafenib. Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di reazioni avverse in 34 pazienti su 359 (9 %) trattati con axitinib e in 46 pazienti su 355 (13 %) trattati con sorafenib.
Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥20 %) osservate con l’uso di axitinib sono state: diarrea, ipertensione arteriosa, affaticamento, riduzione dell’appetito, nausea, disfonia, sindrome da eritrodisestesia palmare e plantare, perdita di peso, vomito, astenia e costipazione.
La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate in ≥10 % dei pazienti trattati con axitinib o sorafenib.
Tabella 4
| Reazioni avversea |
Axitinib |
Sorafenib |
||
| (N = 359) |
(N = 355) |
|||
| Tutti i gradib |
Grado 3 o 4 |
Tutti i gradib |
Grado 3 o 4 |
|
| % |
% |
% |
% |
|
| Diaria |
55 |
11 |
53 |
7 |
| Ipertensione arteriosa |
40 |
16 |
29 |
11 |
| Stanchezza |
39 |
11 |
32 |
5 |
| Diminuzione dell'appetito |
34 |
5 |
29 |
4 |
| Nausea |
32 |
3 |
22 |
1 |
| Disfonia |
31 |
0 |
14 |
0 |
| Sindrome mano-piede |
27 |
5 |
51 |
16 |
| Diminuzione del peso corporeo |
25 |
2 |
21 |
1 |
| Vomito |
24 |
3 |
17 |
1 |
| Asthenia |
21 |
5 |
14 |
3 |
| Costipazione |
20 |
1 |
20 |
1 |
| Ipotiroidismo |
19 |
<1 |
8 |
0 |
| Tosse |
15 |
1 |
17 |
1 |
| Infiammazione della mucosa |
15 |
1 |
12 |
1 |
| Artralgia |
15 |
2 |
11 |
1 |
| Stomatite |
15 |
1 |
12 |
<1 |
| Dispnea |
15 |
3 |
12 |
3 |
| Dolore addominale |
14 |
2 |
11 |
1 |
| Cefalea |
14 |
1 |
11 |
0 |
| Dolore agli arti |
13 |
1 |
14 |
1 |
| Eruzione cutanea |
13 |
<1 |
32 |
4 |
| Proteinuria |
11 |
3 |
7 |
2 |
| Disgeusia |
11 |
0 |
8 |
0 |
| Secchezza cutanea |
10 |
0 |
11 |
0 |
| Dispepsia |
10 |
0 |
2 |
0 |
| Prurito |
7 |
0 |
12 |
0 |
| Alopecia |
4 |
0 |
32 |
0 |
| Eritema |
2 |
0 |
10 |
<1 |
| a Riportato in percentuale di tutte le categorie di reazioni che si sono verificate durante il trattamento. b Criteri di terminologia comune per reazioni avverse del National Cancer Institute (USA), versione 3.0. |
||||
Le seguenti reazioni avverse (di tutti i gradi di gravità) si sono verificate in pazienti trattati con axitinib con una frequenza <10%. Tra queste reazioni vi sono capogiri (9%), dolore addominale superiore (8%), mialgia (7%), disidratazione (6%), epistassi (6%), anemia (4%), emorroidi (4%), ematuria (3%), tinnito (3%), aumento dei livelli di lipasi (3%), glossodinia (3%), embolia polmonare (2%), emorragia rettale (2%), emottisi (2%), trombosi venosa profonda (1%), occlusione/trombosi venosa retinica (1%), policitemia (1%) e attacco ischemico transitorio (1%).
La Tabella 5 riporta le più comuni alterazioni dei parametri di laboratorio registrate in ≥10% dei pazienti trattati con axitinib o sorafenib.
Tabella 5
| Deviazione dell'indicatore di laboratorio |
N |
Axitinib |
N |
Sorafenib |
|||
| Tutti i gradia |
Grado 3 o 4 |
Tutti i gradia |
Grado 3 o 4 |
||||
| % |
% |
% |
% |
||||
| Indicatori ematici clinici |
|||||||
| Diminuzione dei livelli di emoglobina |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
|
| Diminuzione (assoluta) del numero di linfociti |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
|
| Diminuzione del numero di piastrine |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
|
| Diminuzione del numero di leucociti |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
|
| Indicatori biochimici del sangue |
|||||||
| Aumento della creatinina |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
|
| Diminuzione dei livelli di bicarbonato |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
|
| Ipcalcemia |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
|
| Aumento della fosfatasi alcalina (ALP) |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
|
| Iperglicemia |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
|
| Aumento dei livelli di lipasi |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
|
| Aumento dell'attività amilasi |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
|
| Aumento dei livelli di ALT |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
|
| Aumento dei livelli di AST |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
|
| Ipernatremia |
338 |
17 |
1 |
319 |
13 |
1 |
|
| Ipoalbuminemia |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
|
| Iperkaliemia |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
|
| Ipglicemia |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
|
| Iponatremia |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
|
| Ipoposfatemia |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
|
a Criteri di Terminologia Comune per le Reazioni Avverse del National Cancer Institute (Stati Uniti), versione 3.0.
LF – fosfatasi alcalina.
ALT – alanina aminotransferasi.
AST – aspartato aminotransferasi.
Alterazioni di specifici parametri di laboratorio (tutti i gradi di gravità) sono state osservate in meno del 10% dei pazienti trattati con axitinib, in particolare aumento dei livelli di emoglobina al di sopra del limite superiore della norma (9% nel gruppo axitinib rispetto all'1% nel gruppo sorafenib) e ipercalcemia (6% nel gruppo axitinib rispetto al 2% nel gruppo sorafenib).
Esperienza post-commercializzazione
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante il periodo post-commercializzazione di axitinib. Poiché le segnalazioni di queste reazioni avverse sono state effettuate su base volontaria e la dimensione della popolazione trattata non è nota, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco.
Patologie del sistema vascolare: aneurismi (compresi quelli aortici), dissecazioni e rotture.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 7 compresse in un blister; 8 blister in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore. Sinteco España, S.L.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Calle C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.