Аксетин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКСЕТИН® (AXETINE)

Состав:

действующее вещество: цефуроксим;

1 флакон содержит цефуроксима натрия эквивалентно цефуроксиму 0,750 г или 1,5 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый до желтоватого порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины второго поколения. Цефуроксим. Код АТХ J01D С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Цефуроксим подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Это приводит к остановке биосинтеза клеточной стенки (пептидогликана), что вызывает лизис и гибель бактериальных клеток.

Механизм резистентности. Бактериальная резистентность к цефуроксиму может быть связана с одним или несколькими из следующих механизмов:

• гидролиз бета-лактамазами, включая (но не ограничиваясь) бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) и ферменты AmpC, которые могут быть индуцированы или стабильно активированы у определённых аэробных грамотрицательных видов бактерий;
• снижение сродства ПСБ к цефуроксиму;
• непроницаемость внешней мембраны, ограничивающая доступ цефуроксима к ПСБ у грамотрицательных бактерий;
• бактериальные эффлюксные насосные системы.

Ожидается, что микроорганизмы, приобретшие резистентность к другим инъекционным формам цефалоспоринов, будут устойчивы к цефуроксиму. В зависимости от механизма резистентности, микроорганизмы с приобретённой резистентностью к пенициллинам могут проявлять снижение чувствительности или резистентность к цефуроксиму.

Пороговые концентрации натрия цефуроксима

• Пороговые минимальные ингибирующие концентрации (МИК) цефуроксима, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), приведены ниже:

Микробиологическая чувствительность. Приобретённая резистентность к антибиотику различается в разных регионах и со временем для отдельных микроорганизмов. Рекомендуется учитывать местные данные о чувствительности к антибиотикам, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если известно о приобретённой резистентности к антибиотику и польза от применения лекарственного средства, по крайней мере при лечении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения.

Цефуроксим, как правило, обладает активностью в отношении следующих микроорганизмов in vitro.

$Все штаммы S. aureus, устойчивые к метициллину, являются устойчивыми к цефуроксиму.

In vitro цефуроксим в комбинации с аминогликозидными антибиотиками оказывает по меньшей мере аддитивное действие, иногда с признаками синергизма.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутримышечного (ВМ) введения цефуроксима здоровым добровольцам средние пиковые концентрации в сыворотке крови составляли от 27 до 35 мкг/мл при дозе 750 мг и от 33 до 40 мкг/мл при дозе 1000 мг, достигаясь в течение 30–60 минут после введения. Через 15 минут после внутривенной (ВВ) инфузии доз 750 мг и 1500 мг концентрации в сыворотке крови составляли приблизительно 50 и 100 мкг/мл соответственно.

После ВМ и ВВ применения показатели AUC и Cmax увеличиваются линейно с увеличением дозы в пределах однократной дозы от 250 мг до 1000 мг. Не было выявлено признаков накопления цефуроксима в сыворотке крови у здоровых добровольцев после повторной внутривенной инфузии доз по 1500 мг каждые 8 часов.

Распределение. Степень связывания с белками составляет 33–50 % в зависимости от методики определения. Средний объём распределения составляет от 9,3 до 15,8 л/1,73 м² после ВМ или ВВ применения в диапазоне доз от 250 мг до 1000 мг. Концентрации цефуроксима, превышающие МИК для большинства распространённых патогенных микроорганизмов, достигаются в тканях миндалин, околоносовых пазухах, слизистой оболочке бронхов, костях, плевральной жидкости, суставной жидкости, синовиальной жидкости, межклеточной жидкости, желчи, мокроте и внутриглазной жидкости. Цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении оболочек головного мозга.

Биотрансформация. Цефуроксим не метаболизируется.

Выведение. Цефуроксим выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения из сыворотки крови после внутримышечного или внутривенного введения составляет приблизительно 70 минут. В течение 24 часов после введения препарат практически полностью (85–90 %) выводится в неизменённом виде с мочой. Основная часть препарата выводится в течение первых 6 часов. Средний почечный клиренс составляет от 114 до 170 мл/мин/1,73 м² после ВМ или ВВ инъекции в диапазоне доз от 250 до 1000 мг.

Особые группы пациентов

Пол. Не было выявлено различий в фармакокинетике цефуроксима у мужчин и женщин после однократной внутривенной болюсной инъекции дозы 1000 мг цефуроксима в форме цефуроксима натрия.

Пациенты пожилого возраста. После внутримышечного или внутривенного введения всасывание, распределение и экскреция цефуроксима у пациентов пожилого возраста сопоставимы с таковыми у молодых пациентов с эквивалентной функцией почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста более вероятно снижение функции почек, следует с осторожностью подбирать дозу цефуроксима для этой группы пациентов и контролировать функцию почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Период полувыведения цефуроксима из сыворотки крови значительно удлиняется у новорождённых в зависимости от гестационного возраста. Однако у младенцев в возрасте > 3 недель и у детей период полувыведения препарата из сыворотки крови составляет 60–90 минут и сопоставим с таковым у взрослых.

Нарушение функции почек. Цефуроксим преимущественно выводится почками. Как и при применении других подобных антибиотиков, пациентам с выраженным нарушением функции почек (например, клиренс креатинина < 20 мл/мин) рекомендуется снижать дозу цефуроксима для компенсации более медленной экскреции препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Цефуроксим эффективно удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени. Поскольку цефуроксим преимущественно выводится почками, наличие нарушения функции печени, как ожидается, не влияет на фармакокинетику цефуроксима.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь. Для цефалоспоринов наиболее важным фармакокинетико-фармакодинамическим показателем, коррелирующим с in vivo эффективностью, является процент интервала дозирования (% Т), в течение которого концентрация свободной фракции препарата превышает уровень МИК цефуроксима для отдельных целевых штаммов (т.е. % Т > МИК).

Клинические характеристики.

Показания.

Аксетин® предназначен для лечения нижеперечисленных инфекций у взрослых и детей, включая новорождённых (с момента рождения) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

• Негоспитальная пневмония.
• Обострение хронического бронхита.
• Осложнённые инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
• Инфекции мягких тканей: целлюлит, эризипелоидная инфекция, инфекции ран.
• Внутрибрюшные инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

— Профилактика возникновения инфекционных осложнений после операций на желудочно-кишечном тракте, включая пищевод, после ортопедических, гинекологических операций (в т.ч. кесарева сечения) и операций на сердечно-сосудистой системе.

При лечении и профилактике инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами, цефуроксим следует применять в сочетании с соответствующими дополнительными антибактериальными средствами. Следует учитывать официальные рекомендации по правильному использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефуроксиму или к другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

Наличие в анамнезе тяжёлой гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цефуроксим может влиять на микрофлору кишечника, что приведёт к снижению реабсорбции эстрогенов и уменьшению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Цефуроксим выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение с пробенецидом не рекомендуется. Одновременное введение пробенецида замедляет выведение антибиотика и приводит к повышению его концентрации в сыворотке крови.

Потенциально нефротоксичные препараты и петлевые диуретики. Цефалоспориновые антибиотики в высоких дозах следует с осторожностью назначать пациентам, получающим лечение сильнодействующими диуретиками, такими как фуросемид, или потенциально нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозидные антибиотики, поскольку при таком сочетании лекарств нельзя исключить случаи нарушения функции почек.

Другие взаимодействия. Определение уровня глюкозы в крови/плазме (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение с пероральными антикоагулянтами может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО).

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности. Как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о тяжелых и иногда летальных реакциях гиперчувствительности. Описывались реакции гиперчувствительности, прогрессировавшие до синдрома Куниса — острого аллергического коронарного артериоспазма, который может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение цефуроксимом следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры.

Перед началом лечения необходимо выяснить у пациента наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к цефуроксиму, другим цефалоспориновым антибиотикам или бета-лактамным антибиотикам. Препарат следует назначать с особой осторожностью пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на пенициллины или другие β-лактамные антибиотики.

Тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР). Тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и DRESS-синдром, которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход, были зарегистрированы при лечении цефуроксимом (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, получающим препарат, следует сообщить о возможных признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, цефуроксим следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию. Если у пациента при применении цефуроксима развилась серьезная реакция, такая как ССД, ТЕН или DRESS-синдром, повторное применение цефуроксима у этого пациента категорически противопоказано.

Одновременное применение с сильнодействующими диуретиками и аминогликозидными антибиотиками. Цефалоспориновые антибиотики в высоких дозах следует с осторожностью назначать пациентам, получающим лечение сильнодействующими диуретиками, такими как фуросемид, или аминогликозидными антибиотиками, поскольку имеются сообщения о случаях неблагоприятного влияния на функцию почек при таком сочетании препаратов. Функцию почек необходимо контролировать у этих пациентов, как и у пожилых пациентов, а также у лиц с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Применение цефуроксима может привести к избыточному росту грибов рода Candida. Длительное лечение может также способствовать избыточному росту резистентных микроорганизмов (например, Enterococci и Clostridium difficile), что может потребовать прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении антибиотиков описаны случаи псевдомембранозного колита различной степени тяжести — от легкой формы до состояния, угрожающего жизни. Поэтому важно учитывать это при возникновении тяжелой диареи у пациентов во время или после применения цефуроксима (см. раздел «Побочные реакции»). Следует прекратить терапию цефуроксимом и начать специфическое лечение, направленное на возбудителя Clostridium difficile. Не рекомендуется применение препаратов, угнетающих перистальтику кишечника.

Интракамеральное применение и побочные реакции со стороны глаз. Аксетин® не предназначен для интракамерального применения. Отдельные случаи и ряд серьезных побочных реакций со стороны глаз были зарегистрированы после интракамерального применения цефуроксима натрия, предназначенного для внутривенного/внутримышечного введения. Эти реакции включали макулярный отек, отек сетчатки, отслойку сетчатки, токсичность сетчатки, нарушения зрения, снижение остроты зрения, расплывчатость зрения, помутнение роговицы и отек роговицы.

Интраабдоминальные инфекции. В связи со своим спектром активности цефуроксим не подходит для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными неферментирующими бактериями (см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на диагностические тесты. При лечении цефуроксимом сообщалось о положительном результате пробы Кумбса. Этот феномен может повлиять на перекрестную пробу на совместимость крови (см. раздел «Побочные реакции»). Может наблюдаться незначительная интерференция с методами восстановления меди (Бенедикта, Фелинга, Клинистест). Однако это не должно приводить к ложноположительным результатам, как это может наблюдаться при применении некоторых других цефалоспоринов. Поскольку при тесте с ферроцианидом может наблюдаться ложноотрицательный результат, у пациентов, получающих цефуроксим натрия, для определения уровня глюкозы в крови/плазме рекомендуется использовать глюкозооксидазный или гексокиназный метод.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство Аксетин® (флакон по 750 мг) содержит 40,65 мг натрия на флакон, что соответствует 2,03 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого.

Лекарственное средство Аксетин® (флакон по 1,5 г) содержит 81,45 мг натрия на флакон, что соответствует 4,07 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Существует ограниченная информация о применении цефуроксима у беременных. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность не выявлена. Аксетин® следует назначать беременным только в тех случаях, когда польза от применения препарата превышает возможные риски. Цефуроксим проникает через плаценту и достигает терапевтических концентраций в амниотической жидкости и пуповинной крови после внутримышечного или внутривенного введения дозы матери.

Кормление грудью. Цефуроксим проникает в грудное молоко в незначительных количествах. При применении терапевтических доз препарата развитие побочных реакций маловероятно, однако нельзя исключить риск развития диареи или грибковой инфекции слизистых оболочек у ребенка. Поэтому в связи с этими реакциями необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении/отказе от терапии цефуроксимом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии цефуроксима натрия на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной функции на животных влияние этого лекарственного средства на фертильность не отмечалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клинические исследования влияния цефуроксима на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая известные побочные реакции, можно сделать вывод, что цефуроксим вряд ли будет оказывать влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и дети с массой тела ≥ 40 кг

Дети с массой тела < 40 кг

Нарушение функции почек. Цефуроксим в основном выводится почками. Поэтому, как и при применении других подобных антибиотиков, пациентам с выраженным нарушением функции почек рекомендуется уменьшать дозу Аксетина® для компенсации более медленной экскреции препарата.

Рекомендуемые дозы препарата Аксетин® при нарушении функции почек

Поражение функции печени. Цефуроксим преимущественно выводится почками. У пациентов с дисфункцией печени влияние на фармакокинетику цефуроксима не выявлено.

Способ применения. Аксетин® следует вводить путем внутривенной инъекции в течение 3–5 минут непосредственно в вену или через капельницу или инфузию в течение 30–60 минут либо путем глубокой внутримышечной инъекции. Местом для внутримышечной инъекции является большая ягодичная мышца, и в одно место следует вводить не более 750 мг. Дозы свыше 1,5 г следует вводить внутривенно.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением

* Восстановленный раствор для добавления к 50 или 100 мл совместимой инфузионной жидкости (см. информацию о совместимости ниже).

** Полученный объем раствора цефуроксима в восстановленной среде увеличивается за счёт коэффициента перемещения лекарственного вещества, что приводит к указанным концентрациям в мг/мл.

Совместимость

1,5 г Аксетина®, растворенного в 15 мл воды для инъекций, можно применять одновременно с метронидазолом (500 мг/100 мл), оба препарата сохраняют свою активность в течение 24 часов при температуре ниже 25 °С.

1,5 г Аксетина® совместимы с 1 г азлоцилина (в 15 мл растворителя) или с 5 г (в 50 мл растворителя) в течение 24 часов при температуре 4 °С и в течение 6 часов при температуре до 25 °С.

Аксетин® (5 мг/мл) можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °С в 5 % или 10 % растворе ксилита для инъекций.

Аксетин® совместим с растворами, содержащими до 1 % гидрохлорида лидокаина.

Аксетин® совместим с большинством общепринятых растворов для внутривенных инъекций. Он сохраняет свои свойства в течение 24 часов при комнатной температуре в следующих растворах: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % раствор глюкозы для инъекций; 0,18 % раствор натрия хлорида с 4 % раствором глюкозы для инъекций; 5 % раствор глюкозы с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций; 5 % раствор глюкозы с 0,45 % раствором натрия хлорида для инъекций; 5 % раствор глюкозы с 0,225 % раствором натрия хлорида для инъекций; 10 % раствор глюкозы для инъекций; 10 % раствор инвертной глюкозы в воде для инъекций; раствор Рингера; раствор Рингера-лактата; М/6 раствор натрия лактата; раствор Хартмана.

Стабильность Аксетина® в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций с 5 % раствором глюкозы не изменяется при наличии фосфата натрия гидрокортизона.

Аксетин® также совместим в течение 24 часов при комнатной температуре при разведении в инфузионном растворе:

• с гепарином (10 или 50 единиц/мл) в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций;
• с раствором калия хлорида (10 или 40 мэкв/л) в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети. Применяется детям с первых дней жизни. Профиль безопасности применения цефуроксима у детей соответствует аналогичному профилю у взрослых пациентов.

Передозировка.

Передозировка цефалоспоринами может вызвать неврологические осложнения, включая энцефалопатию, судороги и кому. Симптомы передозировки могут возникнуть, если доза лекарственного средства не была соответствующим образом скорректирована для пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Уровень цефуроксима в сыворотке крови может быть снижен путем гемодиализа и перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями являются нейтропения, эозинофилия, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов или билирубина, особенно у пациентов с уже существующим заболеванием печени, однако данных о вредном воздействии на печень и реакциях в месте введения нет. Частота возникновения побочных реакций, приведенная ниже, является приблизительной, поскольку для большинства реакций отсутствуют достаточные данные для такой оценки. Кроме того, частота случаев побочных реакций, связанных с применением цефуроксима, варьируется в зависимости от показаний.

Для классификации побочных эффектов от очень частых до единичных использованы данные клинических исследований. Частота других побочных эффектов (например, < 1 на 10 000) приведена в основном по данным после регистрации применения и отражает частоту поступления сообщений о побочных действиях больше, чем истинную частоту их возникновения.

Все побочные реакции, связанные с лечением, приведены ниже по классам систем органов, частоте возникновения и степени тяжести в соответствии с классификацией MedDRA. Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100; редко ≥ 1/10000 до < 1/1000; очень редко < 1/10000 и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: неизвестно – избыточный рост Candida или Clostridium difficile.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина; нечасто – лейкопения, положительный тест Кумбса; неизвестно – тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно – лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, анафилаксия, кожный васкулит.

Со стороны сердца: неизвестно – синдром Куниса.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – дискомфорт в желудочно-кишечном тракте; неизвестно – псевдомембранозный колит (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; нечасто – транзиторное повышение уровня билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – кожная сыпь, крапивница и зуд; неизвестно – мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, ангионевротический отек, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно – повышение уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови и снижение уровня клиренса креатинина (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – реакции в месте введения, которые могут включать боль и тромбофлебит.

Описание отдельных побочных реакций. Цефалоспорины как класс способны адсорбироваться на поверхности мембраны эритроцитов и взаимодействовать с антителами, что может привести к положительному результату пробы Кумбса (что может повлиять на перекрестную пробу на совместимость крови) и очень редко — к гемолитической анемии. Транзиторное повышение уровня печеночных ферментов или билирубина в сыворотке крови носило обратимый характер. Вероятность возникновения боли в месте внутримышечного введения выше при применении больших доз. Однако это вряд ли может стать причиной прекращения лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. В случае крайней необходимости готовый раствор или суспензию хранят в холодильнике в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Аксетин® не следует смешивать в одном шприце с аминогликозидными антибиотиками, рН 2,74 % раствора бикарбоната натрия для инъекций существенно влияет на цвет раствора, поэтому этот раствор не рекомендуется для разведения Аксетина®. Однако в случае необходимости, если пациент получает раствор бикарбоната натрия внутривенно путем инфузии, Аксетин® можно ввести непосредственно в трубку капельницы.

Упаковка. По 0,750 г или 1,5 г порошка во флаконе № 10, № 100 в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медохеми Лимитед / Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Агиос Афанасий, Промышленная зона, ул. Михаила Ираклеус, 2, Агиос Афанасий, Лимассол, 4101, Кипр / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.