ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АКЛАСТА (ACLASTA®)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (безводной), что соответствует 5,33 мг золедроновой кислоты моногидрата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует преимущественно на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Основной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокластах является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительный период действия золедроновой кислоты обусловлен высокой аффинностью связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.

Лечение препаратом Акластой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузный период уровней до минимальных значений маркеров резорбции на 7-е сутки и маркеров формирования — на 12-й неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани стабилизировался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. При введении повторных ежегодных доз прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма костной ткани не отмечалось.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза

Эффективность и безопасность Акасты в дозе 5 мг один раз в год в течение 3 лет подряд были подтверждены у женщин в постменопаузальном периоде (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) со следующими показателями:
Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ –1,5 и по меньшей мере один перелом позвонка умеренной тяжести или два легких перелома; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ –2,5 с признаками перелома позвонка или без них. У 85 % пациенток ранее никогда не применялись бисфосфонаты. Женщины, участвовавшие в оценке частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии при остеопорозе, применение которой разрешалось у женщин, включённых в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия при остеопорозе включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Влияние на морфометрические переломы позвонков

Лечение препаратом Акластой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трёх лет, уже через один год (см. таблицу 1).

Таблица 1

Краткое резюме данных об эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев

Результат	Акласта (%)	Плацебо (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (доверительный интервал – ДИ)	Относительное снижение частоты переломов % (ДИ)
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–1 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43; 72)*
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–2 года)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62; 78)*
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–3 года)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)*

* p < 0,0001

У пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение Акластой, риск переломов позвонков снизился на 60 % по сравнению с пациентами группы плацебо (р < 0,0001).

Влияние на переломы бедра

Доказано стойкий эффект Акласты в течение 3 лет, что обусловило снижение риска переломов бедра на 41 % (95 % ДИ, от 17 % до 58 %). Частота переломов бедра составляла 1,44 % у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 2,49 % у пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составляло 51 % у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42 % у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.

Влияние на клинически выраженные переломы

Все клинически выраженные переломы диагностировались на основании рентгенографии и/или клинических данных. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Результат	Акласта (N = 3875), частота явления (%)	Плацебо (N = 3861), частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (ДИ)	Относительное снижение риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Клинически выраженный перелом позвонка (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Перелом другой локализации (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

На тлі лікування Акластою спостерігалося статистично значуще підвищення МЩКТ поперекових хребців, кісток стегна та дистального відділу променевої кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках (6, 12, 24 та 36 місяців). Лікування Акластою зумовило зростання на 6,7 % МЩКТ поперекових хребців, на 6,0 % – усіх кісток стегна, на 5,1 % – шийки стегнової кістки та на 3,2 % – дистального відділу променевої кістки порівняно з плацебо протягом 3 років.

Гістологія кісткової тканини

Біоптати кісток забирались із гребеня клубової кістки через 1 рік після третьої щорічної дози у 152 пацієнток у постменопаузі з остеопорозом, з приводу якого проводилося лікування Акластою (N = 82) або плацебо (N = 70). Гістоморфометричний аналіз показав зменшення ремоделювання кістки на 63 %. У пацієнток, які отримували лікування Акластою, не було виявлено остеомаляції, фіброзу кісткового мозку або формування незрілої кісткової тканини. Тетрациклінова мітка визначалась у 81 з 82 біоптатів, отриманих від пацієнток групи Акласти. Мікрокомп’ютерний томографічний (мкКТ) аналіз показав збільшення об’єму спонгіозної речовини кістки та збереження архітектури спонгіозної кістки у пацієнток групи Акласти порівняно з пацієнтками групи плацебо.

Маркери ремоделювання кісткової тканини

Специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (BSAP), сироватковий N-кінцевий пропептид колагену І типу (P1NP) та сироваткові бета-С-телопептиди (b-CTx) визначалися в підгрупах від 517 до 1246 пацієнтів з періодичними інтервалами впродовж усього дослідження. На фоні лікування Акластою у щорічній дозі 5 мг спостерігалося статистично значуще зниження рівня специфічної для кісткової тканини лужної фосфатази на 30 % відносно вихідного показника через 12 місяців, що зберігалося на рівні на 28 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень N-кінцевого пропептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 52 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень бета-С-телопептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 55 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Впродовж усього періоду лікування значення маркерів ремоделювання кістки знаходилися в межах передменопаузного діапазону в кінці кожного року. Повторне введення препарату не призводило до додаткового зменшення рівнів маркерів ремоделювання кістки.

Вплив на зріст

У трирічному дослідженні при остеопорозі зріст у положенні пацієнта стоячи визначався щорічно за допомогою стадіометра. В групі Акласти виявлено меншу (приблизно на 2,5 мм) втрату зросту порівняно з групою плацебо (95 % ДІ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Дні непрацездатності

Лікування Акластою статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та кількість днів перебування у ліжку через біль у спині на 17,9 дня та 11,3 дня відповідно порівняно з плацебо, а також статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та днів перебування у ліжку через переломи на 2,9 дня та 0,5 дня відповідно порівняно з плацебо (для усіх показників р < 0,01).

Клінічна ефективність при лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним ризиком переломів після недавно перенесеного перелому стегна (RFT)

Частота клінічно виражених переломів, в тому числі переломів хребців, переломів іншої локалізації та переломів кісток стегна, оцінювалася у 2127 чоловіків та жінок віком 50–95 років (середній вік 74,5 року) з нещодавно (протягом 90 днів) перенесеними низькотравматичними переломами стегна, спостереження за якими велося в середньому протягом 2 років прийому досліджуваного препарату. Приблизно 42 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ шийки стегна нижче –2,5, а приблизно 45 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ вище –2,5. Акласту вводили 1 раз на рік, поки принаймні у 211 пацієнтів популяції дослідження не було підтверджено клінічно виражені переломи. Рівень вітаміну D зазвичай не визначався, але більшість пацієнтів отримували навантажувальну дозу вітаміну D (від 50000 до 125000 МО пероральним або внутрішньом’язовим шляхом) за 2 тижні до інфузії. Всі учасники додатково отримували від 1000 до 1500 мг елементарного кальцію та від 800 до 1200 МО вітаміну D на добу. 95 % пацієнтів отримували свою інфузію через два або більше тижнів після зрощення перелому стегна, а інфузія проводилася в середньому приблизно через 6 тижнів після зрощення перелому. Первинним показником ефективності була частота клінічно виражених переломів впродовж усього періоду дослідження.

Вплив на усі клінічно виражені переломи

Частоту ключових показників клінічно виражених переломів представлено у таблиці 3.

Таблиця 3

Частота ключових показників клінічно виражених переломів

Результат	Акласта (N = 1065) Частота явления (%)	Плацебо (N = 1062) Частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты явлений переломов % (ДИ)	Снижение относительного риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Клинически выраженный перелом позвонка (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Перелом другой локализации (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей у кількості переломів кісток стегна, але спостерігалася тенденція до зменшення частоти нових переломів стегна.

Усі летальні випадки становили 10 % (101 пацієнт) у групі лікування Акластою порівняно з
13 % (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зменшенню на 28 % ризику летального наслідку з будь-яких причин (р = 0,01).

Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною в групах Акласти
(34 [3,2 %]) та плацебо (29 [2,7 %]).

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

У дослідженні HORIZON-RFT на фоні лікування Акластою спостерігалося статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування Акластою зумовило зростання МЩКТ на 5,4 % для усіх кісток стегна та на 4,3 % для шийки стегнової кістки впродовж 24 місяців порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність у чоловіків

У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні,
а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 місяці. Через 24 місяці спостерігалося близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6 % МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування Акластою, порівняно з ефектом, що спостерігався у жінок у постменопаузі в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно виражених переломів становила 7,5 % у чоловіків, які отримували лікування Акластою, порівняно із 8,7 % у тих, хто отримував плацебо.

В іншому дослідженні за участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорічна інфузія Акласти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через 24 місяці лікування порівняно з початковими показниками.

Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами

Ефективність та безпека Акласти при лікуванні та профілактиці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, стратифікованому, активно контрольованому дослідженні за участю 833 чоловіків і жінок віком від 18 до 85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок – 53,5 року), які отримували лікування преднізоном в дозі

7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїдів до рандомізації (≤ 3 місяці проти > 3 місяців). Тривалість дослідження становила один рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфузії Акласти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг один раз на добу протягом одного року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та від 400 до 1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, якщо була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках МЩКТ поперекових хребців через 12 місяців порівняно з вихідними показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів впродовж одного року дослідження.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

Зростання МЩКТ поперекових хребців та шийки стегнової кістки було статистично значуще вищим в групі лікування Акластою порівняно з ризедронатом (для усіх показників р < 0,03).
У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди більше ніж 3 місяці до рандомізації, Акласта підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 4,06 % порівняно з 2,71 % для ризедронату (середня відмінність 1,36 %; р < 0,001). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди протягом 3 місяців чи менше до рандомізації, Акласта підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 2,60 % порівняно з 0,64 % для ризедронату (середня відмінність 1,96 %; р < 0,001). Це дослідження не було достатнім, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів порівняно з лікуванням ризедронатом. Кількість випадків переломів становила 8 у пацієнтів, які отримували Акласту, порівняно із 7 у пацієнтів, які отримували ризедронат (р = 0,8055).

Клінічна ефективність при лікуванні хвороби Педжета з ураженням кісток

Ефективність Акласти вивчалася у пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком понад 30 років з первинною легкою або помірною хворобою Педжета з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6–3,0 разу вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значень на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.

Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоденним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 місяців була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 місяців у групі Акласти відповідь і нормалізація рівня сироваткової лужної фосфатази (СЛФ) спостерігалася у 96 % (169/176) та 89 % (156/176) пацієнтів порівняно з 74 % (127/171) та 58 % (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р < 0,001).

Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю спостерігалося протягом 6 місяців при лікуванні Акластою та ризедронатом.

Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 місяців основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували Акластою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу у повторному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у групі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7 %) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2 %). Середній час до закінчення участі
у дослідженнях через потребу у повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).

6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 місяців після лікування Акластою та
в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування Акластою в середньому через 6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень лужної фосфатази в сироватці в межах нормального діапазону через 6 місяців.

Гістологія кісткової тканини оцінювалася у 7 пацієнтів з хворобою Педжета через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результати біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак порушення ремоделювання кістки та без ознак дефектів мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.

Європейське агентство лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень Акласти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок в постменопаузі з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика.

У результаті проведення одноразових і багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах 2, 4, 8
і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко збільшувалися, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікових рівнів.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення
t1/2 0,24 (фаза альфа) і t1/2 1,87 (фаза бета) години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t1/2γ 146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньосуб’єктні та міжсуб’єктні варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 % та 34 % відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30 % зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу.

Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими препаратами не проводилося. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім я безпосередньо діючий і/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми (зв’язування становить приблизно 43–55 %), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.

Окремі популяції.

Порушення функції нирок.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75 ± 33 % від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84 ± 29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC(0–24год), приблизно на 30–40 %, при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Clcr = 50–80 мл/хв) і помірного (до Clcr 35 мл/хв) ступеня не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну
< 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов, включая лиц с недавним низкотравматичным переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикостероидной терапией, у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов.

Лечение болезни Педжета костей у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту лекарственного средства, а также повышенная чувствительность к бисфосфонатам. Гипокальциемия. Тяжелые нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и in vitro не влияет на ферменты цитохрома Р450 человека. Золедроновая кислота незначительно связывается с белками плазмы (степень связывания составляет приблизительно 43–55 %), поэтому маловероятны взаимодействия, обусловленные вытеснением препаратов с высокой степенью связывания).

Золедроновая кислота выводится из организма почечной экскрецией. При применении Акласты в сочетании с препаратами, которые могут значительно влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, способными вызывать дегидратацию), следует соблюдать осторожность.

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных препаратов, выводящихся преимущественно почками.

Особенности применения.

Применение Акласты пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
< 35 мл/мин) противопоказано из-за риска почечной недостаточности у данной категории пациентов.

После введения Акласты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включая пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных средств, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения Акласты. Нарушения функции почек наблюдались у пациентов после однократного применения препарата. Почечная недостаточность, требовавшая проведения диализа или приведшая к летальному исходу, редко наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с одним из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения:

Перед каждым введением Акласты необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта–Голта.
Транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть более выраженным у пациентов с уже существующим нарушением функции почек.
У пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови.
Акласту следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек.
Пациенты, особенно пожилые пациенты и те, кто принимает диуретики, должны получать достаточную гидратацию перед введением Акласты.
Одноразовая доза Акласты не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акластой. Другие нарушения минерального обмена, например, гипопаратиреоз, нарушения всасывания кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать таких пациентов.

Интенсивное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Акласты.

При применении Акласты рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета необходимо обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий не менее чем 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение 10 дней после введения Акласты. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови до инфузии Акласты.

Редко поступали сообщения о выраженном и иногда инвалидизирующем боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, включая Акласту.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих Акласту (золедроновую кислоту) при остеопорозе.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта. Перед началом лечения Акластой у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести предварительный стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой соотношения пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует учитывать следующее:

Активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (при применении высокоактивных соединений риск выше), способ применения (при парентеральном введении риск выше) и кумулятивную дозу терапии подавления резорбции костной ткани.
Рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатии, инфекция), курение.
Сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи.
Несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подогнанные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например, удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживание язв или выделения во время лечения золедроновой кислотой. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве врача и стоматолога или челюстно-лицевого хирурга, имеющего опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных субтрокантерных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любой части бедренной кости, от области ниже малого вертела до области выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто с рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за несколько недель или месяцев до выявления полного перелома бедренной кости. Часто переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другую бедренную кость. Отмечалось замедленное заживление таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любом болевом ощущении в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов с такими симптомами следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости.

Другие особенности

Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения лекарственного средства Акласта.

Для онкологических показаний существуют другие препараты, содержащие золедроновую кислоту в качестве действующего вещества. Пациентам, проходящим лечение препаратом Акласта, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное действие этих веществ неизвестно.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл препарата Акласта), то есть по существу является препаратом, не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Акласта противопоказана в период беременности. Данные о применении золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое действие препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. Акласта противопоказана в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Акласта не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.

Фертильность

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с подавлением мобилизации скелетного кальция препаратом, что привело к развитию перинатальной гипокальциемии — эффекту, характерному для класса бисфосфонатов, — а также к дистоции и преждевременному прекращению исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии Акласты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы

Введение Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением лекарственного средства Акласта рекомендуется адекватный приём кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикостероидной терапией: рекомендуемая доза – 1 внутривенная инфузия 5 мг Акласты в год.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена.

Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении препарата Акласта индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Пациентам с недавним низкоэнергетическим переломом бедра рекомендуется введение препарата Акласта через две или более недели после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низкоэнергетическим переломом бедра перед первым введением препарата Акласта рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают только врачом, имеющим опыт лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза – одна внутривенная инфузия 5 мг Акласты. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в дополнительном применении кальция, по крайней мере 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение не менее 10 дней после введения Акласты.

Повторное лечение болезни Педжета препаратом: после начала лечения болезни Педжета Акаластой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг Акласты пациентам, у которых произошло рецидивирование, с интервалом 1 год или более после начала предыдущего лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Акласты пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется.

Коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Коррекция дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были схожими.

Введение лекарственного средства. Акаласту вводят медленно через отдельную инфузионную систему с воздушным отводом и с учётом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлаждён, перед применением необходимо дать ему достичь комнатной температуры. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат применяется только однократно.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. В противном случае ответственный пользователь должен хранить раствор не более 24 часов при температуре 2–8 °C.

Дети. Препарат Акласта не рекомендуется назначать детям и подросткам (в возрасте до 18 лет), поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата в этой возрастной группе.

Передозировка.

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендованную, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, приводящей к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией глюконата кальция.

Побочные реакции.

Общий процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, составил 44,7 %, 16,7 % и 10,2 % после первого, второго и третьего введения препарата соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения препарата составляла: лихорадка — 17,1 %, миалгия — 7,8 %, гриппоподобные симптомы — 6,7 %, артралгия — 4,8 % и головная боль — 5,1 %. Частота этих реакций заметно снижалась при последующем применении ежегодной дозы лекарственного средства Акласта. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых трёх дней после введения препарата Акласта, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение трёх дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором проводилась профилактика нежелательных реакций, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первого, второго и третьего введения препарата соответственно).

Нижеуказанные побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии:

нечасто — грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто — анемия.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна** — реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отёка, а также очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Нарушения метаболизма и питания:

часто — гипокальциемия*;

нечасто — снижение аппетита;

редко — гипофосфатемия.

Психические нарушения:

нечасто — бессонница.

Со стороны центральной нервной системы:

часто — головная боль, головокружение;

нечасто — летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

часто — гиперемия глаз;

нечасто — конъюнктивит, боль в глазах;

редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;

частота неизвестна** — склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

нечасто — вертиго.

Со стороны сердца:

часто — фибрилляция предсердий;

нечасто — усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

нечасто — артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна** — гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения:

нечасто — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, рвота, диарея;

нечасто — диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто — миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях;

нечасто — боль в шее, скованность мышечно-скелетной системы, отёк суставов, спазмы мышц, боль в груди мышечно-скелетного происхождения, боль в мышечно-скелетной системе, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

редко — атипичный подвертельный и диафизарный перелом бедренной кости† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов);

очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, характерные для бисфосфонатов);

частота неизвестна** — остеонекроз челюсти.

Со стороны почек и мочеполовой системы:

нечасто — повышение уровня креатинина в крови, полиурия, протеинурия;

частота неизвестна** — нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит. Редкие случаи почечной недостаточности, требующей гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с имеющейся почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионный период.

Лабораторные показатели:

часто — повышение уровня С-реактивного белка;

нечасто — снижение уровня кальция в крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения:

очень часто — лихорадка;

часто — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

нечасто — периферический отёк, жажда, острофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения;

частота неизвестна** — вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающимися после введения препарата.

Наблюдалось у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.

* Часто только при болезни Педжета.

** На основании постмаркетинговых сообщений. Частота не может быть оценена на основании имеющихся данных.

† Выявлено в постмаркетинговый период.

Фибрилляция предсердий

В ходе исследования HORIZON — базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 из 3862 пациентов) в группе Акласта по сравнению с 1,9 % (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота фибрилляции предсердий как серьёзной побочной реакции возросла и составила 1,3 % (51 из 3862) у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий увеличение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON — клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердий была сопоставимой в группе Акласта (2,6 %) и группе плацебо (2,1 %). Частота фибрилляции предсердий как серьёзной побочной реакции составляла 1,3 % у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушения функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции в виде ухудшения функции почек (в частности, повышение уровня креатинина сыворотки крови) и редко — в виде острой почечной недостаточности. Нарушения функции почек наблюдались при применении золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный приём нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжёлая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недели, однако в некоторых случаях нарушения функции почек наблюдались после однократного применения препарата.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерявшегося ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трёх лет для группы применения лекарственного средства Акласта и группы применения плацебо. У 1,8 % пациентов, получавших препарат Акласта, наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней, по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, у приблизительно 0,2 % пациентов после применения препарата Акласта отмечалось значительное снижение уровней кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.

В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались у приблизительно 1 % пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного бессимптомного снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе крупного клинического исследования, по сравнению с 21 % пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после последующего введения препарата.

В ходе проведения исследования остеопороза в постменопаузе с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D, как правило, не измерялись, однако большинству пациентов была назначена ударная доза витамина D до применения препарата Акласта.

Местные реакции. В ходе крупного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7 %): покраснение, отёк и/или боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у онкологических больных, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костной ткани, включая золедроновую кислоту.

В крупном клиническом исследовании с участием 7 736 пациентов был зарегистрирован только 1 случай остеонекроза челюсти у пациента, получавшего Акласту, и 1 случай у пациента, получавшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступали в постмаркетинговый период применения препарата Акласта.

Несовместимость.

Раствор для инфузий Акласта нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций. Акласту нельзя смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Невскрытый флакон не требует специальных условий хранения.

Хранить в течение 24 часов при температуре 2–8 °C после вскрытия флакона.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 100 мл раствора во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штайн АГ.
Лек Фармацевтическая компания д.д.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария.
ул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения.