INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Aklasta (Aclasta®)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (bez wody), co odpowiada 5,33 mg kwasu zoledronowego monohydratu;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kość. Jest inhibitorem resorpcji tkanki kostnej pośredniczonej przez osteoklasty.

Efekty farmakodynamiczne.

Selektywny wpływ bisfosfonianów na kość wynika z ich wysokiego powinowactwa do zmineralizowanej tkanki kostnej. Główne miejsce działania kwasu zoledronowego w osteoklastach to enzym farnazylopirofosfatosyntetaza. Długa trwałość działania kwasu zoledronowego wynika z jego wysokiego powinowactwa wiązania się z aktywnym centrum farnazylopirofosfatosyntetazy oraz silnego powinowactwa do wiązania się z minerałami kostnymi.

Leczenie lekiem Aclasta szybko zmniejsza intensywność metabolizmu w tkance kostnej: od podwyższonych poziomów w okresie pomenopauzalnym do najniższego poziomu markerów resorpcji w 7. dobie i markerów formacji w 12. tygodniu. Następnie poziomy markerów stanu tkanki kostnej ustalały się w zakresie obserwowanym przed menopauzą. Nie obserwowano postępującego obniżania się poziomów markerów metabolizmu tkanki kostnej po podawaniu powtarzanych rocznych dawek.

Sprawność kliniczna w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Aclasta w dawce 5 mg raz w roku przez 3 lata z rzędu zostały potwierdzone u kobiet w okresie pomenopauzalnym (7736 kobiet w wieku 65–89 lat) z następującymi wskaźnikami:
wskaźnik T gęstości mineralnej kości (BMD) w szyjce kości udowej ≤ –1,5 oraz co najmniej jeden złamany kręgosłup o umiarkowanym nasileniu lub dwa łagodne; wskaźnik T BMD szyjki kości udowej ≤ –2,5 z objawami złamania kręgosłupa lub bez. 85% pacjentek wcześniej nigdy nie przyjmowało bisfosfonianów. Kobiety oceniane pod kątem częstości złamań kręgosłupa nie otrzymywały jednoczesnej terapii osteoporozy, której stosowanie dopuszczono jedynie u kobiet objętych oceną złamań kości udowej oraz wszystkich klinicznie wyrażonych złamań. Jednoczesna terapia osteoporozy obejmowała: kalcytoninę, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalną terapię zastępczą, tybolon; inne bisfosfoniany wykluczono. Wszystkie kobiety dodatkowo przyjmowały od 1000 do 1500 mg wapnia elementarnego oraz od 400 do 1200 MI witaminy D dziennie.

Wpływ na morfometryczne złamania kręgosłupa

Leczenie lekiem Aclasta istotnie statystycznie zmniejszało częstość występowania jednego lub kilku nowych złamań kręgosłupa w ciągu trzech lat, co było widoczne już po jednym roku (patrz tabela 1).

Tabela 1

Streszczenie danych dotyczących skuteczności w odniesieniu do złamań kręgosłupa po 12, 24 i 36 miesiącach

* p < 0,0001

U pacjentów powyżej 75. roku życia leczonych Aclastą zaobserwowano zmniejszenie ryzyka złamania kręgów o 60 % w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (p < 0,0001).

Wpływ na złamania kości udowej

Wykazano trwały efekt Aclasty przez okres 3 lat, który przekładał się na zmniejszenie ryzyka złamania kości udowej o 41 % (95 % CI, od 17 % do 58 %). Częstość złamań kości udowej wynosiła 1,44 % u pacjentów leczonych Aclastą w porównaniu do 2,49 % u pacjentów przyjmujących placebo. Zmniejszenie ryzyka wynosiło 51 % u pacjentów, którzy wcześniej nigdy nie przyjmowali bisfosfonianów, oraz 42 % u pacjentów, u których dopuszczano jednoczesne leczenie przeciwośpiaczowe.

Wpływ na klinicznie wyrażone złamania

Wszystkie klinicznie wyrażone złamania rozpoznano na podstawie danych z prześwietleń rentgenowskich i/lub danych klinicznych. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Częstość występowania kluczowych wskaźników klinicznie wyrażonych złamań w ciągu 3 lat

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) Z wyłączeniem dużego palca ręki, dużego palca stopy oraz złamań kości twarzoczaszki.

(2) W tym złamania klinicznie wyraźne kręgosłupa piersiowego i kręgów lędźwiowych.

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD)

W trakcie leczenia Aclastą obserwowano istotne statystycznie zwiększenie BMD w kręgach lędźwiowych, kości udowej i odcinku dystalnym kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). Leczenie Aclastą spowodowało wzrost BMD o 6,7% w kręgach lędźwiowych, o 6,0% w całych kościach udowych, o 5,1% w szyjce kości udowej oraz o 3,2% w odcinku dystalnym kości promieniowej w porównaniu z placebo w ciągu 3 lat.

Histologia tkanki kostnej

Biopsje kości pobierano z guza kulszowego po 1 roku od trzeciej rocznej dawki u 152 kobiet w okresie postmenopauzalnym z osteoporozą, leczonych Aclastą (N = 82) lub placebo (N = 70). Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie remodelingu kości o 63%. U pacjentek leczonych Aclastą nie stwierdzono osteomalacji, włóknienia szpiku kostnego ani powstawania nie dojrzałej tkanki kostnej. Oznacznik tetrazyklinowy wykryto w 81 z 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek z grupy Aclasty. Mikrokomputerowa tomografia (μCT) wykazała zwiększenie objętości tkanki kostnej beleczkowej oraz zachowanie architektury tkanki kostnej beleczkowej u pacjentek z grupy Aclasty w porównaniu z grupą placebo.

Markery remodelingu kości

Specyficzną dla kości fosfatazę zasadową (BSAP), surowiczy N-koniec propeptydu kolagenu typu I (P1NP) oraz surowicze beta-C-telopeptydy (b-CTx) oznaczano w podgrupach od 517 do 1246 pacjentów w regularnych odstępach czasu przez cały okres badania. W trakcie leczenia Aclastą w dawce rocznej 5 mg obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie poziomu specyficznej dla kości fosfatazy zasadowej o 30% w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie o 28% niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Poziom N-koncowego propeptydu był istotnie statystycznie (o 61%) niższy niż wartość wyjściowa po 12 miesiącach i utrzymywał się na poziomie o 52% niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Poziom beta-C-telopeptydu był istotnie statystycznie (o 61%) niższy niż wartość wyjściowa po 12 miesiącach i utrzymywał się na poziomie o 55% niższym niż wartość wyjściowa po 36 miesiącach. Przez cały okres leczenia wartości markerów remodelingu kości znajdowały się w granicach zakresu przedmenopauzalnego na końcu każdego roku. Powtórne podawanie leku nie prowadziło do dodatkowego obniżenia poziomów markerów remodelingu kości.

Wpływ na wzrost

W trzyletnim badaniu osteoporozy wzrost w pozycji stojącej mierzono corocznie za pomocą stadiometru. W grupie Aclasty stwierdzono mniejszą (o około 2,5 mm) utratę wzrostu w porównaniu z grupą placebo (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Dni niezdolności do pracy

Leczenie Aclastą istotnie statystycznie zmniejszało średnią liczbę dni ograniczonej aktywności i dni przebywania w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17,9 i 11,3 dnia w porównaniu z placebo, a także istotnie statystycznie zmniejszało średnią liczbę dni ograniczonej aktywności i dni przebywania w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2,9 i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (dla wszystkich wskaźników p < 0,01).

Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań po niedawnym złamaniu kości udowej (RFT)

Częstość występowania klinicznie wyraźnych złamań, w tym złamań kręgów, złamań w innych lokalizacjach oraz złamań kości udowej, oceniano u 2127 mężczyzn i kobiet w wieku 50–95 lat (średni wiek 74,5 roku) z niedawnie (w ciągu 90 dni) przebytymi złamaniami niskosprężystymi kości udowej, których obserwowano średnio przez 2 lata przyjmowania badanego leku. Oколо 42% pacjentów miało wskaźnik T BMD szyjki kości udowej poniżej –2,5, a około 45% pacjentów miało wskaźnik T BMD powyżej –2,5. Aclastę podawano raz w roku, aż do potwierdzenia wystąpienia klinicznie wyraźnych złamań u co najmniej 211 pacjentów populacji badawczej. Poziom witaminy D zazwyczaj nie był oznaczany, ale większość pacjentów otrzymywała dawkę załadunkową witaminy D (od 50000 do 125000 MI doustnie lub domięśniowo) dwa tygodnie przed infuzją. Wszyscy uczestnicy dodatkowo otrzymywali od 1000 do 1500 mg wapnia elementarnego oraz od 800 do 1200 MI witaminy D na dobę. 95% pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po gojeniu złamania kości udowej, a infuzja była przeprowadzana średnio około 6 tygodni po gojeniu złamania. Głównym wskaźnikiem skuteczności była częstość występowania klinicznie wyraźnych złamań przez cały okres badania.

Wpływ na wszystkie klinicznie wyraźne złamania

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyraźnych złamań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość kluczowych wskaźników klinicznie wyraźnych złamań

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) Z wyłączeniem kciuka rąk, kciuka stopy oraz złamania kości twarzoczaszki.

(2) W tym licznie wyrażone złamania żeber oraz kręgów lędźwiowych.

Badanie nie zakładało wykazania statystycznie istotnych różnic w liczbie złamań kości udowych, jednak zaobserwowano tendencję do zmniejszenia częstości nowych złamań kości udowych.

Wszystkie przypadki śmiertelne wyniosły 10 % (101 pacjentów) w grupie leczonych Aclastą w porównaniu z 13 % (141 pacjentów) w grupie placebo. Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka śmierci z dowolnej przyczyny o 28 % (p = 0,01).

Częstość opóźnionego gojenia złamań kości udowej była porównywalna w grupach Aclastry (34 [3,2 %]) oraz placebo (29 [2,7 %]).

Wpływ na mineralną gęstość tkanki kostnej (BMD)

W badaniu HORIZON-RFT na tle leczenia Aclastą zaobserwowano statystycznie istotny wzrost BMD wszystkich kości stawu biodrowo-udowego oraz szyjki kości udowej w porównaniu z leczeniem placebo we wszystkich punktach czasowych. Leczenie Aclastą spowodowało wzrost BMD o 5,4 % dla wszystkich kości udowych oraz o 4,3 % dla szyjki kości udowej w ciągu 24 miesięcy w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna u mężczyzn

W badaniu HORIZON-RFT 508 mężczyzn zakwalifikowano do udziału w badaniu, a 185 pacjentów poddano ocenie BMD po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach zaobserwowano zbliżony co do wartości statystycznie istotny wzrost BMD o 3,6 % wszystkich kości udowych u pacjentów leczonych Aclastą w porównaniu z efektem obserwowanym u kobiet w okresie popomenopauzalnym w badaniu HORIZON-PFT. Badanie to nie było wystarczające, aby wykazać zmniejszenie liczby klinicznie wyrażonych złamań u mężczyzn; częstość klinicznie wyrażonych złamań wyniosła 7,5 % u mężczyzn leczonych Aclastą w porównaniu z 8,7 % u tych, którzy otrzymywali placebo.

W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja Aclastry zapewniała nie mniejszą skuteczność niż tygodniowe przyjmowanie alendronianu w odniesieniu do zmiany BMD kręgów lędźwiowych po 24 miesiącach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami

Skuteczność i bezpieczeństwo Aclastry w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, zrandomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniu z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 85 lat (średni wiek mężczyzn wyniósł 56,4 roku; kobiet – 53,5 roku), którzy otrzymywali leczenie prednizonem w dawce > 7,5 mg/dobę (lub równoważną). Pacjentów podzielono w zależności od długości stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją (≤ 3 miesiące vs > 3 miesiące). Czas trwania badania wyniósł jeden rok. Pacjentów losowano albo do otrzymania jednorazowej infuzji Aclastry w dawce 5 mg, albo do doustnego przyjmowania ryzydronianu w dawce 5 mg raz dziennie przez rok. Wszyscy uczestnicy dodatkowo otrzymywali 1000 mg wapnia elementarnego oraz od 400 do 1000 MI witaminy D na dobę. Skuteczność uznano za udowodnioną, jeśli wykazano brak przewagi ryzydronianu w odniesieniu do zmiany w procentach BMD kręgów lędźwiowych po 12 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi w podgrupach leczenia i zapobiegania. Większość pacjentów kontynuowała przyjmowanie glikokortykosteroidów przez rok trwania badania.

Wpływ na mineralną gęstość tkanki kostnej (BMD)

Wzrost BMD kręgów lędźwiowych i szyjki kości udowej był statystycznie istotnie wyższy w grupie leczonej Aclastą w porównaniu z ryzydronianem (dla wszystkich parametrów p < 0,03). W podgrupie pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy ponad 3 miesiące przed randomizacją Aclasta zwiększała BMD kręgów lędźwiowych o 4,06 % w porównaniu z 2,71 % dla ryzydronianu (średnia różnica 1,36 %; p < 0,001). W podgrupie pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub mniej przed randomizacją Aclasta zwiększała BMD kręgów lędźwiowych o 2,60 % w porównaniu z 0,64 % dla ryzydronianu (średnia różnica 1,96 %; p < 0,001). Badanie to nie było wystarczające, aby wykazać zmniejszenie liczby klinicznie wyrażonych złamań w porównaniu z leczeniem ryzydronianem. Liczba przypadków złamań wyniosła 8 u pacjentów leczonych Aclastą w porównaniu z 7 u pacjentów leczonych ryzydronianem (p = 0,8055).

Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta z zaangażowaniem kości

Skuteczność Aclastry badano u pacjentów płci męskiej i żeńskiej w wieku powyżej 30 lat z pierwotną łagodną lub umiarkowaną chorobą Pageta z zaangażowaniem kości (mediana stężenia fosfatazy alkalicznej surowicy 2,6–3,0 razy wyższa od górnej granicy zakresu normy ustalonego dla wieku w momencie włączenia do badania), potwierdzoną radiologicznie.

Skuteczność jednorazowej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z codziennym przyjmowaniem 30 mg ryzydronianu przez 2 miesiące została wykazana w dwóch 6-miesięcznych badaniach porównawczych. Po 6 miesiącach w grupie Aclastry odpowiedź i normalizacja stężenia fosfatazy alkalicznej surowicy (ALP) zaobserwowano u 96 % (169/176) oraz 89 % (156/176) pacjentów w porównaniu z 74 % (127/171) oraz 58 % (99/171) pacjentów przyjmujących ryzydronian (dla wszystkich parametrów p < 0,001).

Zgodnie z połączonymi wynikami zbliżone co do wartości zmniejszenie nasilenia bólu zaobserwowano w ciągu 6 miesięcy przy leczeniu Aclastą i ryzydronianem.

Pacjentów uznanych za responderów na koniec 6 miesięcy głównego badania uznano za odpowiednich do włączenia do dalszego okresu obserwacji. Ze 153 pacjentów leczonych Aclastą oraz 115 pacjentów przyjmujących ryzydronian, włączonych do dalszego badania obserwacyjnego, po obserwacji średnio przez 3,8 roku od momentu leczenia część pacjentów, którzy opuścili badanie z powodu potrzeby ponownego leczenia (ocena kliniczna), była wyższa w grupie leczonej ryzydronianem (48 pacjentów, czyli 41,7 %) w porównaniu z kwasem zoledronowym (11 pacjentów, czyli 7,2 %). Średni czas do zakończenia uczestnictwa w badaniach z powodu potrzeby ponownego leczenia z powodu choroby Pageta od momentu początkowego leczenia był dłuższy u pacjentów przyjmujących kwas zoledronowy (7,7 roku) niż u pacjentów przyjmujących ryzydronian (5,1 roku).

6 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź terapeutyczną po 6 miesiącach po leczeniu Aclastą i u których później rozwinęły się nawroty choroby w trakcie dalszego okresu obserwacji, otrzymało ponowne leczenie Aclastą średnio po 6,5 roku od pierwszego leczenia. 5 z 6 pacjentów miało stężenie fosfatazy alkalicznej w surowicy w granicach normy po 6 miesiącach.

Histologia tkanki kostnej była oceniana u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesiącach po leczeniu kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały normalną jakość tkanki kostnej bez oznak zaburzeń remodelowania kości i bez oznak defektów mineralizacji. Wyniki te są zgodne z biochemicznym markerem normalizacji remodelowania tkanki kostnej.

Europejska Agencja Leków wycofała wymóg przedstawienia wyników badań Aclastry we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w chorobie Pageta z zaangażowaniem kości, a także w osteoporozie u kobiet w okresie popomenopauzalnym z podwyższonym ryzykiem złamań, osteoporozie u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamań oraz w zapobieganiu klinicznie wyrażonym złomaniom po złamaniu kości udowej u mężczyzn i kobiet.

Farmakokinetyka.

W wyniku jednorazowych i wielokrotnych 5- i 15-minutowych infuzji w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów uzyskano poniższe dane farmakokinetyczne niezależne od dawki.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia aktywnej substancji w osoczu szybko wzrastały, osiągając szczyt na końcu infuzji, następnie szybko spadały do < 10 % szczytu po 4 godzinach i do < 1 % szczytu po 24 godzinach, po czym nastąpił długotrwały okres bardzo niskich stężeń, nie przekraczających 0,1 % poziomów szczytowych.

Wprowadzony dożylnie kwas zoledronowy wydalany jest przez nerki w trzech etapach: szybkie dwufazowe wydalanie leku z krążenia ogólnego z okresami półwylu (t1/2) 0,24 (faza alfa) i t1/2 1,87 (faza beta) godziny, następnie długotrwała faza eliminacji z końcowym okresem półwylu t1/2γ 146 godzin. Nie zaobserwowano akumulacji aktywnej substancji w osoczu po wielokrotnych dawkach podawanych co 28 dni. W wczesnych fazach dystrybucji (alfa i beta) możliwe jest szybkie rozprowadzenie do kości i wydalanie przez nerki. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydzielany jest w niezmienionej formie przez nerki. W ciągu pierwszych 24 godzin 39 ± 16 % podanej dawki wydala się z moczem, podczas gdy pozostała część leku głównie wiąże się z tkanką kostną. Takie wchłanianie przez tkankę kostną jest charakterystyczne dla wszystkich bisfosfonianów i uważa się, że zachodzi wskutek podobieństwa strukturalnego do pirofosforanu. Jak w przypadku innych bisfosfonianów, czas utrzymywania kwasu zoledronowego w tkance kostnej jest bardzo długi. Następnie powoli następuje odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Ogólny klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/h. Nie zależy on od dawki, płci, wieku, pochodzenia rasowego i masy ciała pacjenta. Wykazano, że wewnątrzpodmiotowe i międzypodmiotowe wariacje klirensu osocza kwasu zoledronowego wynoszą odpowiednio 36 % i 34 %. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do 30 % zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego na końcu infuzji, ale nie wpływa na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu.

Nie przeprowadzono badań interakcji kwasu zoledronowego z innymi lekami. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany w organizmie człowieka, a wykrywana substancja ma jedynie nieznaczną aktywność lub w ogóle nie ma aktywności jako bezpośredni lub nieodwracalny inhibitor enzymów cytochromu P450, kwas zoledronowy raczej nie będzie zmniejszał metabolicznego klirensu substancji metabolizowanej przez układ enzymów cytochromu P450. Kwas zoledronowy nie wykazuje wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza (wiązanie wynosi około 43–55 %), a to wiązanie nie zależy od stężenia. W związku z tym prawdopodobieństwo interakcji w wyniku wypierania leków silnie wiążących się z białkami jest niewielkie.

Osobne populacje.

Zaburzenia funkcji nerek.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirensiem kreatyniny, klirens nerkowy wynosił 75 ± 33 % klirensu kreatyniny, który wykazał średnią wartość 84 ± 29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min) u 64 badanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie AUC(0–24h), o około 30–40 %, przy niewydolności nerek od łagodnego do umiarkowanego stopnia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek oraz brak akumulacji leku przy wielokrotnych podawaniach dawek niezależnie od funkcji nerek wskazują na to, że dostosowanie dawki kwasu zoledronowego przy niewydolności nerek łagodnego (Clcr = 50–80 ml/min) i umiarkowanego (do Clcr 35 ml/min) stopnia nie jest wymagane. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/min), żadne zalecenia dotyczące dawkowania dla tej populacji nie są możliwe.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie popomenopauzalnym i u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania, w tym u osób z niedawnym złamaniem szyjki kości udowej spowodowanym niewielkim urazem.

Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą, systemową terapią glikokortykosteroidami u kobiet w okresie popomenopauzalnym i u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania.

Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku, albo podwyższona wrażliwość na doustne bifsfoniany. Hipokalcemia. Ciężkie zaburzenia funkcji nerek z klirem kreatyniny < 35 ml/min. Okres ciąży lub karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Specjalistycznych badań interakcji leków z kwasem zoledronowym nie przeprowadzono. Kwas zoledronowy nie jest systematycznie metabolizowany i nie wpływa na enzymy cytochromu P450 człowieka in vitro. Kwas zoledronowy wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (wiązanie wynosi około 43–55%), dlatego interakcje wynikające z wypierania leków o wysokim stopniu wiązania są mało prawdopodobne.

Kwas zoledronowy wydzielany jest z organizmu drogą nerkową. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Aclasty w połączeniu z lekami, które mogą znacząco wpływać na funkcję nerek (np. z aminoglikozydami lub diuretykami, które mogą powodować odwodnienie).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wzrastać ekspozycja ogólnoustrojowa na leki podawane równocześnie i wydalane głównie przez nerki.

Szczególne środki ostrożności.

Stosowanie Aclasty u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/min) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko niewydolności nerek u tej grupy pacjentów.

Po podaniu Aclasty obserwowano zaburzenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącą już dysfunkcją nerek lub innymi czynnikami ryzyka, w tym wiekiem starszym, jednoczesnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, jednoczesną terapią diuretykami lub odwodnieniem po podaniu Aclasty. Zaburzenia funkcji nerek obserwowano u pacjentów po jednorazowym zastosowaniu leku. Niewydolność nerek wymagająca dializy lub prowadząca do skutku śmiertelnego rzadko występowała u pacjentów z istniejącym już zaburzeniem funkcji nerek lub z jednym z opisanych powyżej czynników ryzyka.

Aby zminimalizować ryzyko niepożądanych reakcji ze strony nerek, należy wziąć pod uwagę następujące środki ostrożności:

• Przed każdym podaniem Aclasty należy określić klirens kreatyniny z uwzględnieniem masy ciała, stosując wzór Cockcroft–Gaulta.
• Przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy może być większe u pacjentów z istniejącym już zaburzeniem funkcji nerek.
• U pacjentów z grupy ryzyka należy monitorować stężenie kreatyniny w surowicy.
• Aclastę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które mogą wpływać na funkcję nerek.
• Pacjenci, szczególnie pacjenci w starszym wieku i ci, którzy przyjmują diuretyki, powinni być odpowiednio nawodnieni przed podaniem Aclasty.
• Jednorazowa dawka Aclasty nie powinna przekraczać 5 mg, a czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut.

Istniejącą hipokalcemię należy odpowiednio leczyć przyjmowaniem wapnia i witaminy D przed rozpoczęciem terapii Aclastą. Inne zaburzenia gospodarki mineralnej, takie jak hipoparatyreozę, zaburzenia wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym, również wymagają skutecznego leczenia. Lekarz powinien dokładnie monitorować tych pacjentów.

Wzmocnione remodelowanie tkanki kostnej jest charakterystyczne dla choroby Pageta z zaangażowaniem kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na remodelowanie tkanki kostnej może wystąpić przejściowa hipokalcemia, czasem z objawami klinicznymi, która zazwyczaj osiąga maksimum w ciągu pierwszych 10 dni po infuzji Aclasty.

Podczas stosowania Aclasty zaleca się jednoczesne odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D. Ponadto, u pacjentów z chorobą Pageta należy zapewnić odpowiednie dodatkowe przyjmowanie wapnia, odpowiadające co najmniej 500 mg wapnia elementarnego dwa razy dziennie przez 10 dni po podaniu Aclasty. Pacjentom należy poinformować o objawach hipokalcemii i zapewnić odpowiedni monitoring w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczenie stężenia wapnia w surowicy przed infuzją Aclasty.

Rzadko pojawiały się doniesienia o silnym i czasem inwalidyzującym bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym Aclastę.

Nekroza żuchwy

W badaniach pozarejestrowych zgłaszano nekrozę żuchwy u pacjentów przyjmujących Aclastę (kwas zoledronowy) w związku z osteoporozą.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odłożyć u pacjentów z niegojącymi się otwartymi zmianami miękkich tkanek w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia Aclastą u pacjentów z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wcześniejsze przeprowadzenie badania stomatologicznego z odpowiednim zapobiegawczym leczeniem stomatologicznym oraz indywidualną oceną stosunku korzyści do ryzyka.

Przy ocenie ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy u pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• Aktywność leku hamującego resorpcję kości (przy stosowaniu związków o wysokiej aktywności ryzyko jest większe), sposób podania (przy podawaniu parenteralnym ryzyko jest większe) oraz dawkę kumulatywną terapii resorpcji kości.
• Nowotwór, choroby współistniejące (takie jak: anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu.
• Terapie współistniejące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.
• Niedbałość o higienę jamy ustnej, periodontozę, źle dopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne procedury stomatologiczne, takie jak wyciąganie zębów.

Wszystkim pacjentom zaleca się utrzymywanie odpowiedniej higieny jamy ustnej i zębów, regularne kontrole stomatologiczne oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojenie się owrzodzeń lub wydzielanie podczas leczenia kwasem zoledronowym. Podczas leczenia inwazyjne procedury stomatologiczne należy przeprowadzać ostrożnie, unikając bezpośredniego sąsiedztwa miejsca podania kwasu zoledronowego.

Plan leczenia pacjentów, u których wystąpiła nekroza żuchwy, powinien być opracowywany we współpracy lekarza z lekarzem stomatologiem lub stomatologiem-chirurgiem mającym doświadczenie w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu wyrównania stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego występowała przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapię i/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany i skarżących się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Atypowe złamania kości udowej

Zgłaszano atypowe podtrochanteryczne i dystalne złamania kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub ukośne złamania z krótką linią pęknięcia mogą wystąpić w dowolnym miejscu całej długości kości udowej, od obszaru poniżej małego trzonu do obszaru powyżej grzbietu nadwątrodkowego. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub w ogóle bez niego, a u niektórych pacjentów ból w okolicy uda lub pachwinie, często z objawami rentgenologicznymi złamania stresowego, pojawia się kilka tygodni lub miesięcy przed rozpoznaniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często dwustronne; dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono dystalne złamanie kości udowej, należy również zbadać drugie udo. Obserwowano opóźnione gojenie takich złamań. Decyzję o przerwaniu terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej należy rozważyć po dokładnym zbadaniu pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni zgłaszać wszelki ból w okolicy uda, stawu biodrowo-udowego lub pachwinie, a wszystkich pacjentów z takimi objawami należy zbadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Inne szczególne środki ostrożności

Częstość objawów pojawiających się w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu leku można zmniejszyć poprzez przyjmowanie paracetamolu lub ibuprofenu bezpośrednio po podaniu leku Aclasta.

Dla wskazań onkologicznych dostępne są inne leki zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną. Pacjentom leczonym Aclastą nie należy jednoczesnego stosować tych leków ani żadnych innych bisfosfonianów, ponieważ łączny wpływ tych substancji jest nieznany.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę (100 ml roztworu Aclasty), co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Aclasta jest przeciwwskazana w czasie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w leczeniu kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na funkcję rozrodczą, w tym wady rozwojowe. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy wydzielany jest w mleku matki. Aclasta jest przeciwwskazana w czasie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Aclasta nie jest zalecana do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Plodność

Potencjalny niepożądany wpływ kwasu zoledronowego na płodność badano u szczurów pokoleń rodzicielskich i F1. W wyniku zaobserwowano nadmierny efekt farmakologiczny, który uznaje się za związany z hamowaniem mobilizacji wapnia z kości przez lek, co spowodowało rozwój hipokalcemii okołoporodowej, efekt klasy bisfosfonianów, dystocję oraz przedwczesne zakończenie badania. W związku z tym wyniki nie pozwalają na ostateczne wnioski dotyczące wpływu Aclasty na płodność u człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Niepożądane reakcje, takie jak zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Wprowadzenie Aclasty należy przeprowadzać przy odpowiednim nawodnieniu pacjenta. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) oraz dla pacjentów stosujących leki moczopędne.

W związku ze stosowaniem leku Aclasta zaleca się odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D.

Osteoporoza

Leczenie osteoporozy popomenopauzalnej, osteoporozy u mężczyzn, leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą ogólnoustrojową terapią glikokortykosteroidami: zalecana dawka to 1 dożylne wlewanie 5 mg Aclasty rocznie.

Optymalna długość leczenia osteoporozy bisfosfonanami nie została ustalona.

Potrzebę kontynuacji leczenia należy okresowo przeglądać, oceniając korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leku Aclasta indywidualnie dla każdego pacjenta, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania leku.

Pacjentom z niedawnym niskoenergetycznym złamaniem kości udowej zaleca się podanie leku Aclasta dwa lub więcej tygodni po operacji złamania kości udowej. Pacjentom z niedawnym niskoenergetycznym złamaniem kości udowej przed pierwszym podaniem leku Aclasta zaleca się podanie witaminy D w dawce uderzeniowej od 50000 do 125000 MI doustnie lub domięśniowo.

Choroba Pageta

Lek należy przepisywać wyłącznie lekarzom z doświadczeniem w leczeniu choroby Pageta z zaangażowaniem kości. Zalecana dawka to jedno dożylne wlewanie 5 mg Aclasty. Ponadto pacjenci z chorobą Pageta wymagają dodatkowego stosowania wapnia, co najmniej 500 mg pierwiastkowego wapnia dwa razy dziennie przez co najmniej 10 dni po podaniu Aclasty.

Powtórne leczenie choroby Pageta: po rozpoczęciu leczenia choroby Pageta lekiem Aclasta u pacjentów odpowiadających na leczenie obserwuje się długotrwały okres remisji. Powtórne leczenie obejmuje dodatkowe dożylne wlewanie 5 mg Aclasty u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby, z odstępem co najmniej 1 roku od rozpoczęcia leczenia. Dane dotyczące powtórnego leczenia choroby Pageta są ograniczone.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek. Podawanie Aclasty pacjentom z niewydolnością nerek z klirem kreatyniny < 35 ml/min nie jest zalecane.

Dostosowanie dawki u pacjentów z klirem kreatyniny > 35 ml/min nie jest wymagane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Dostosowanie dawki nie jest wymagane, ponieważ dostępność biologiczna, rozkład i wydalanie leku u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów były podobne.

Sposób podania leku. Aclastę podaje się powoli za pomocą oddzielnego zestawu do infuzji z odpowietrzeniem i przy zachowaniu stałej prędkości wlewu. Czas podania leku powinien trwać nie krócej niż 15 minut. Nieużywane resztki lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Można stosować wyłącznie klarowny roztwór bez widocznych cząstek i bez zmiany barwy.

Jeśli roztwór był chłodzony, należy pozwolić mu osiągnąć temperaturę pokojową przed zastosowaniem. Podczas przygotowywania roztworu do dożylnej infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie odpowiedzialny użytkownik powinien przechowywać roztwór nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Dzieci. Leku Aclasta nie zaleca się stosować dzieciom i osobom w wieku do 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania jest ograniczone. Stan pacjentów, którzy otrzymali dawki przekraczające zalecaną, wymaga starannego monitorowania. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, stan ten można skorygować przez dodatkowe podanie wapnia doustnie i/lub dożylne wlewanie glukonianu wapnia.

Efekty uboczne.

Ogólna liczba pacjentów, u których zaobserwowano niepożądane reakcje, wynosiła 44,7 %, 16,7 % i 10,2 % po pierwszym, drugim i trzecim podaniu leku Aclasta odpowiednio. Częstość poszczególnych niepożądanych reakcji po pierwszym podaniu leku Aclasta była następująca: gorączka – 17,1 %, mięśniowe bóle – 7,8 %, objawy grypopodobne – 6,7 %, bóle stawów – 4,8 % i ból głowy – 5,1 %. Częstość tych reakcji znacznie zmniejszała się przy dalszym stosowaniu rocznej dawki leku Aclasta. Większość tych reakcji występuje w ciągu pierwszych trzech dni po podaniu leku Aclasta, są one łagodne lub umiarkowane i ustępują w ciągu trzech dni. W małym badaniu, w którym zapobiegano niepożądanych reakcjom w sposób opisany poniżej, odsetek pacjentów, u których zaobserwowano niepożądane reakcje, był niższy (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % po pierwszym, drugim i trzecim podaniu leku odpowiednio).

Poniżej wymienione efekty uboczne zostały uporządkowane według klas narządów według MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Zakażenia i inwazje:

rzadko – grypa, zapalenie nosa i gardła.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego:

rzadko – anemia.

Zaburzenia układu odpornościowego:

częstość nieznana** – reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego oraz bardzo rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych/chocku.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania:

często – hipokalcemia*;

rzadko – zmniejszenie apetytu;

bardzo rzadko – hipofosfatemia.

Zaburzenia psychiczne:

rzadko – bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego:

często – ból głowy, zawroty głowy;

rzadko – odrętwienie, parestezje, senność, drżenie, omdlenie (syncope), zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku:

często – zaczerwienienie oczu;

rzadko – zapalenie spojówek, ból oczu;

bardzo rzadko – zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie tęczówki;

częstość nieznana** – zapalenie twardówki i zapalenie oka.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przedsionkowych:

rzadko – zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego:

często – migotanie przedsionków;

rzadko – przyspieszone bicie serca.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego:

rzadko – nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy;

częstość nieznana** – hipotensja (u niektórych pacjentów z czynnikami ryzyka).

Zaburzenia ze strony dróg oddechowych, klatki piersiowej i jamy opłucnowej:

rzadko – kaszel, duszność.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:

często – nudności, wymioty, biegunka;

rzadko – dyspepsja, ból nadbrzusza, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, zaparcia, suchość w ustach, zapalenie przełyku, ból zęba, zapalenie żołądka#.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej:

rzadko – wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, zaczerwienienie.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – mięśniowe bóle, bóle stawów, ból kości, ból pleców, ból kończyn;

rzadko – ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni;

bardzo rzadko – nietypowe złamania podudka i trzonu kości udowej† (niepożądane reakcje charakterystyczne dla klasy bisfosfonianów);

bardzo rzadko – martwica zewnętrznej części kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonianów);

częstość nieznana** – martwica żuchwy.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego:

rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, polakiuria, białkomocz;

częstość nieznana** – zaburzenia funkcji nerek, nefryt naczyniowo-wiązkowy. Rzadkie przypadki niewydolności nerek wymagającej hemodializy oraz rzadkie przypadki śmiertelne obserwowano u pacjentów z istniejącą dysfunkcją nerek lub innymi czynnikami ryzyka, takimi jak starszy wiek, jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesna terapia moczopędna lub odwodnienie w okresie po infuzji.

Badania laboratoryjne:

często – podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego;

rzadko – obniżenie stężenia wapnia we krwi.

Zaburzenia ogólne i związane z metodą podania:

bardzo często – gorączka;

często – objawy grypopodobne, dreszcze, zmęczenie, osłabienie, ból, niedobór samopoczucia, reakcja w miejscu podania;

rzadko – obrzęk obwodowy, pragnienie, reakcja w ostrym okresie choroby, ból klatki piersiowej niepochodzenia sercowego;

częstość nieznana** – wtórne odwodnienie organizmu związane z takimi objawami, jak gorączka, wymioty i biegunka, które pojawiają się po podaniu leku.

Obserwowane u pacjentów jednoczesnie przyjmujących glikokortykosteroidy.

* Często tylko w chorobie Pageta.

** Na podstawie doniesień z okresu po wprowadzeniu na rynek. Częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych.

† Zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Migotanie przedsionków

W trakcie badania HORIZON – podstawowego badania klinicznego złamań (Pivotal Fracture Trial [PFT]) ogólna częstość migotania przedsionków wyniosła 2,5 % (96 z 3862 pacjentów) w grupie Aclasta w porównaniu do 1,9 % (75 z 3852 pacjentów) w grupie placebo. Częstość migotania przedsionków jako poważnej niepożądanej reakcji wzrosła i wyniosła 1,3 % (51 z 3862) u pacjentów otrzymujących Aclasta w porównaniu do 0,6 % (22 z 3852) u pacjentów otrzymujących placebo. Mechanizm prowadzący do zwiększenia częstości migotania przedsionków jest nieznany. W badaniach osteoporozy (PFT, HORIZON – badanie kliniczne ponownego złamania [RFT]) ogólna częstość migotania przedsionków była porównywalna w grupie Aclasta (2,6%) i grupie placebo (2,1 %). Częstość migotania przedsionków jako poważnej niepożądanej reakcji wyniosła 1,3 % u pacjentów otrzymujących Aclasta w porównaniu do 0,8 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Efekty klasy leków.

Zaburzenia funkcji nerek.

Po podaniu kwasu zoledronowego zaobserwowano niepożądane reakcje objawiające się pogorszeniem funkcji nerek (w szczególności podwyższeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi) i rzadko – jako ostra niewydolność nerek. Zaburzenia funkcji nerek obserwowano po stosowaniu kwasu zoledronowego, szczególnie u pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (takimi jak starszy wiek, jednoczesna chemioterapia, jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, jednoczesna terapia moczopędna, ciężkie odwodnienie); większość takich pacjentów otrzymywała lek w dawce 4 mg co 3–4 tygodnie, ale w niektórych przypadkach zaburzenia funkcji nerek obserwowano po jednorazowym podaniu leku.

Na podstawie badań klinicznych osteoporozy zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego corocznie przed podaniem dawki leku), częstość niewydolności nerek i zaburzenia funkcji nerek były porównywalne przez trzy lata w grupie stosowania leku Aclasta i grupie placebo. Obserwowano tymczasowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi w ciągu 10 dni u 1,8 % pacjentów otrzymujących lek Aclasta w porównaniu do 0,8 % pacjentów otrzymujących placebo.

Hipokalcemia.

Na podstawie badań klinicznych osteoporozy u około 0,2 % pacjentów po zastosowaniu leku Aclasta zaobserwowano znaczne obniżenie stężenia wapnia w surowicy krwi (poniżej 1,87 mmol/l). Nie zaobserwowano przypadków hipokalcemii objawowej.

W trakcie badań choroby Pageta przypadki hipokalcemii objawowej zaobserwowano u około 1 % pacjentów; u wszystkich pacjentów objawy ustąpiły.

Przypadki tymczasowego bezobjawowego obniżenia stężenia wapnia poniżej zakresu normy (poniżej 2,10 mmol/l) zaobserwowano u 2,3 % pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Aclasta w dużym badaniu klinicznym, w porównaniu do 21 % pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Aclasta w badaniach choroby Pageta. Częstość przypadków hipokalcemii była znacznie niższa po kolejnych podaniach leku.

W trakcie badań osteoporozy w okresie menopauzy w celu zapobiegania złomaniom klinicznym po uczestnictwie w badaniu złamań kości udowej i badaniach choroby Pageta wszyscy pacjenci otrzymywali odpowiednie suplementy witaminy D i wapnia. W badaniu zapobiegania złomaniom klinicznym po niedawnym złamaniu kości udowej stężenia witaminy D zazwyczaj nie mierzono, ale większość pacjentów otrzymała dawkę witaminy D przed zastosowaniem leku Aclasta.

Reakcje miejscowe. W dużym badaniu klinicznym zgłaszano reakcje miejscowe w miejscu infuzji (0,7 %): zaczerwienienie, obrzęk i/lub ból po podaniu kwasu zoledronowego.

Martwica żuchwy. Przypadki rozwoju martwicy żuchwy obserwowano głównie u pacjentów z nowotworami, którzy przyjmowali leki hamujące resorpcję kości, w tym kwas zoledronowy.

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów zaobserwowano tylko jeden przypadek martwicy żuchwy u pacjenta, któremu podawano Aclasta, i jeden przypadek u pacjenta przyjmującego placebo. Doniesienia o przypadkach martwicy żuchwy pojawiały się w okresie po wprowadzeniu na rynek leku Aclasta.

Niezgodność.

Roztworu do wlewu Aclasta nie wolno mieszać z roztworami zawierającymi wapń. Aclasty nie wolno mieszać ani podawać dożylnie z innymi lekami.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nieotwarty fiolka nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać przez 24 godziny w temperaturze 2–8 ºC po otwarciu fiolki.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 100 ml roztworu w fiolce. 1 fiolka w kartonowej paczce.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma Stein AG.
2. Lek Pharmaceuticals d.d.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Schaffhausenstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria.
2. Verovškova 57, Ljubljana 1526, Słowenia.