ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ACLASTA (ACLASTA®)

Composizione:

Principio attivo: zoledronic acid;

100 ml di soluzione contengono 5 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondenti a 5,33 mg di acido zoledronico monoidrato;

Eccipienti: mannite (E 421), sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione. L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bifosfonati azotati ed agisce principalmente sull'osso. Esso è un inibitore della riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

Effetti farmacodinamici

L'azione selettiva dei bifosfonati sull'osso è dovuta alla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato. Il principale bersaglio molecolare dell'acido zoledronico negli osteoclasti è l'enzima fosfato sintasi farnesil pirofosfato. La lunga durata d'azione dell'acido zoledronico è dovuta alla sua elevata affinità di legame con il sito attivo della fosfato sintasi farnesil pirofosfato e alla sua forte affinità per i minerali ossei.

Il trattamento con Aclasta riduce rapidamente l'intensità del metabolismo osseo: dai livelli elevati del periodo postmenopausale fino al minimo per i marcatori del riassorbimento al 7° giorno e per i marcatori della formazione alla 12ª settimana. Successivamente, i livelli dei marcatori del turnover osseo si stabilizzano entro un intervallo simile a quello osservato prima della menopausa. Non è stato osservato un ulteriore calo progressivo dei livelli dei marcatori del metabolismo osseo dopo somministrazioni annuali ripetute.

Efficacia clinica nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale

L'efficacia e la sicurezza di Aclasta alla dose di 5 mg una volta all'anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate in donne in età postmenopausale (7736 donne di età compresa tra 65 e 89 anni) con i seguenti criteri:
indice T della densità minerale ossea (BMD) a livello del collo del femore ≤ –1,5 e almeno una frattura vertebrale di grado moderato oppure due fratture lievi; oppure indice T della BMD al collo del femore ≤ –2,5 con o senza frattura vertebrale. L'85% delle pazienti non aveva mai assunto bifosfonati in precedenza. Le donne valutate per la frequenza delle fratture vertebrali non ricevevano terapie concomitanti per l'osteoporosi, mentre l'uso di tali terapie era consentito nelle donne incluse nella valutazione delle fratture del femore e di tutte le fratture clinicamente manifeste. Le terapie concomitanti per l'osteoporosi includevano: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva e tibolone; altri bifosfonati erano esclusi. Tutte le donne assumevano in aggiunta da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 400 a 1200 UI di vitamina D al giorno.

Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche

Il trattamento con Aclasta riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di una o più nuove fratture vertebrali nel corso di tre anni, con un effetto osservabile già dopo un anno (vedere tabella 1).

Tabella 1

Riassunto dei dati di efficacia riguardo alle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi

* p < 0,0001

Nei pazienti di età superiore a 75 anni trattati con Aclasta, il rischio di fratture vertebrali è risultato ridotto del 60 % rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p < 0,0001).

Effetto sulle fratture dell'anca

È stato dimostrato un effetto costante di Aclasta per 3 anni, che ha determinato una riduzione del rischio di fratture dell'anca del 41 % (IC 95 %, da 17 % a 58 %). La frequenza di fratture dell'anca è stata del 1,44 % nei pazienti trattati con Aclasta rispetto al 2,49 % nei pazienti trattati con placebo. La riduzione del rischio è stata del 51 % nei pazienti che non avevano mai assunto bifosfonati in precedenza e del 42 % nei pazienti ai quali era consentito l'uso concomitante di terapie per l'osteoporosi.

Effetto sulle fratture clinicamente manifeste

Tutte le fratture clinicamente manifeste sono state diagnosticate sulla base di esami radiografici e/o dati clinici. I risultati sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

Frequenza degli endpoint principali di fratture clinicamente manifeste durante 3 anni

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) Ad eccezione del pollice della mano, dell’alluce e delle fratture delle ossa del cranio facciale.

(2) Compresi i fratturi clinicamente manifesti del torace e delle vertebre lombari.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Durante il trattamento con Aclasta, si è osservato un aumento statisticamente significativo della BMD a livello delle vertebre lombari, del femore e della regione distale del radio rispetto al placebo in tutti i punti temporali considerati (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con Aclasta ha determinato un aumento del 6,7% della BMD a livello delle vertebre lombari, del 6,0% a livello del femore totale, del 5,1% a livello del collo del femore e del 3,2% a livello della regione distale del radio rispetto al placebo nel corso di 3 anni.

Epatologia ossea

Biopsie ossee sono state prelevate dal bordo iliaco dopo 1 anno dalla terza dose annuale in 152 pazienti in postmenopausa con osteoporosi trattata con Aclasta (N = 82) o placebo (N = 70). L’analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del rimodellamento osseo del 63%. In pazienti trattate con Aclasta non sono state osservate osteomalacia, fibrosi del midollo osseo né formazione di tessuto osseo immaturo. La marcatura con tetraciclina è stata rilevata in 81 delle 82 biopsie ottenute dal gruppo Aclasta. L’analisi con microtomografia computerizzata (micro-CT) ha mostrato un aumento del volume della componente trabecolare e il mantenimento dell’architettura trabecolare nel gruppo Aclasta rispetto al gruppo placebo.

Marker del rimodellamento osseo

La fosfatasi alcalina specifica per l’osso (BSAP), il pro-peptide N-terminale del collagene di tipo I sierico (P1NP) e i telopeptidi beta-C sierici (b-CTx) sono stati misurati in sottogruppi di 517-1246 pazienti a intervalli regolari durante l’intero studio. Durante il trattamento con Aclasta alla dose annuale di 5 mg, si è osservata una riduzione statisticamente significativa del 30% della fosfatasi alcalina specifica per l’osso rispetto ai valori basali a 12 mesi, mantenendosi a un livello del 28% inferiore ai valori basali a 36 mesi. Il livello del pro-peptide N-terminale è risultato statisticamente significativo (del 61%) inferiore ai valori basali a 12 mesi e si è mantenuto al 52% al di sotto dei valori basali a 36 mesi. Il livello del telopeptide beta-C è risultato statisticamente significativo (del 61%) inferiore ai valori basali a 12 mesi e si è mantenuto al 55% al di sotto dei valori basali a 36 mesi. Per tutta la durata del trattamento, i valori dei marker del rimodellamento osseo sono rimasti entro il range premenopausale alla fine di ogni anno. La somministrazione ripetuta del farmaco non ha determinato ulteriori riduzioni dei livelli dei marker del rimodellamento osseo.

Effetto sulla statura

In uno studio triennale sull’osteoporosi, la statura in posizione eretta è stata misurata annualmente mediante stadimetro. Nel gruppo Aclasta si è osservata una minore perdita di statura (circa 2,5 mm) rispetto al gruppo placebo (IC 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Giorni di inabilità

Il trattamento con Aclasta ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero medio di giorni con attività limitata e di giorni di letto dovuti a dolore alla schiena rispettivamente di 17,9 e 11,3 giorni rispetto al placebo; ha inoltre ridotto in modo statisticamente significativo il numero medio di giorni con attività limitata e di giorni di letto dovuti a fratture rispettivamente di 2,9 e 0,5 giorni rispetto al placebo (per tutti gli indicatori p < 0,01).

Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi in pazienti con alto rischio di fratture dopo una recente frattura del femore (RFT)

L’incidenza di fratture clinicamente manifeste, comprese quelle vertebrali, fratture in altre localizzazioni e fratture del femore, è stata valutata in 2127 uomini e donne di età compresa tra 50 e 95 anni (età media 74,5 anni) con frattura del femore di bassa energia verificatasi da meno di 90 giorni, seguiti per un periodo medio di 2 anni di trattamento con il farmaco in studio. Circa il 42% dei pazienti aveva un valore T della BMD del collo del femore inferiore a –2,5, mentre circa il 45% aveva un valore T della BMD superiore a –2,5. Aclasta è stato somministrato una volta all’anno finché non si sono verificate almeno 211 fratture clinicamente manifeste nella popolazione in studio. Il livello di vitamina D non è stato generalmente misurato, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 UI per via orale o intramuscolare) entro 2 settimane prima dell’infusione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in aggiunta da 1000 a 1500 mg di calcio elementare e da 800 a 1200 UI di vitamina D al giorno. Il 95% dei pazienti ha ricevuto l’infusione entro due o più settimane dalla consolidazione della frattura del femore, con un’infusione media effettuata circa 6 settimane dopo la consolidazione della frattura. Il criterio primario di efficacia è stata l’incidenza di fratture clinicamente manifeste durante l’intero periodo dello studio.

Effetto su tutte le fratture clinicamente manifeste

L’incidenza dei principali indicatori di fratture clinicamente manifeste è riportata nella Tabella 3.

Tabella 3

Incidenza dei principali indicatori di fratture clinicamente manifeste

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) Eccetto per il pollice della mano, l’alluce e le fratture delle ossa della faccia.

(2) Compresi fratture clinicamente significative del torace e delle vertebre lombari.

Lo studio non era stato progettato per determinare differenze statisticamente significative nel numero di fratture del femore, ma si è osservata una tendenza alla riduzione della frequenza di nuove fratture del femore.

I decessi totali sono stati pari al 10 % (101 pazienti) nel gruppo trattato con Aclasta rispetto al 13 % (141 pazienti) nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione del 28 % del rischio di morte per qualsiasi causa (p = 0,01).

L’incidenza di ritardo di consolidazione delle fratture del femore è stata comparabile nei gruppi Aclasta (34 [3,2 %]) e placebo (29 [2,7 %]).

Effetto sulla densità minerale ossea (DMO)

Nello studio HORIZON-RFT, durante il trattamento con Aclasta si è osservato un aumento statisticamente significativo della DMO dell’anca totale e del collo del femore rispetto al placebo in tutti i punti temporali. Il trattamento con Aclasta ha determinato un aumento della DMO del 5,4 % a livello dell’anca totale e del 4,3 % a livello del collo del femore entro 24 mesi rispetto al placebo.

Efficacia clinica negli uomini

Nello studio HORIZON-RFT, 508 uomini sono stati randomizzati per partecipare allo studio, e 185 pazienti sono stati valutati per la DMO dopo 24 mesi. Dopo 24 mesi si è osservato un aumento statisticamente significativo della DMO dell’anca totale del 3,6 % nei pazienti trattati con Aclasta, simile a quello osservato nelle donne in postmenopausa nello studio HORIZON-PFT. Tuttavia, lo studio non era sufficientemente ampio da dimostrare una riduzione del numero di fratture clinicamente significative negli uomini; l’incidenza di fratture clinicamente significative è stata del 7,5 % negli uomini trattati con Aclasta rispetto all’8,7 % in quelli trattati con placebo.

In un altro studio su pazienti di sesso maschile (studio CZOL446M2308), l’infusione annuale di Aclasta ha mostrato un’efficacia non inferiore rispetto all’assunzione settimanale di alendronato riguardo al cambiamento della DMO dei dischi lombari dopo 24 mesi di trattamento rispetto ai valori basali.

Efficacia clinica nell’osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi

L’efficacia e la sicurezza di Aclasta nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato e controllato con trattamento attivo, che ha coinvolto 833 uomini e donne di età compresa tra 18 e 85 anni (età media degli uomini 56,4 anni; delle donne 53,5 anni), in trattamento con prednisone in dosi > 7,5 mg/giorno (o equivalente). I pazienti sono stati stratificati in base alla durata dell’uso di glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤ 3 mesi vs > 3 mesi). La durata dello studio è stata di un anno. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere un’infusione singola di Aclasta 5 mg oppure assunzione orale di risedronato 5 mg una volta al giorno per un anno. Tutti i partecipanti hanno ricevuto in aggiunta 1000 mg di calcio elementare e da 400 a 1000 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata considerata dimostrata se si è dimostrata l’assenza di superiorità del risedronato riguardo al cambiamento percentuale della DMO dei dischi lombari a 12 mesi rispetto ai valori basali nelle sottopopolazioni di trattamento e prevenzione, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti ha continuato l’assunzione di glucocorticoidi durante l’anno di studio.

Effetto sulla densità minerale ossea (DMO)

L’aumento della DMO dei dischi lombari e del collo del femore è stato statisticamente significativo nel gruppo trattato con Aclasta rispetto al risedronato (per tutti i parametri p < 0,03). Nella sottopopolazione di pazienti che assumevano glucocorticoidi da più di 3 mesi prima della randomizzazione, Aclasta ha aumentato la DMO dei dischi lombari del 4,06 % rispetto al 2,71 % con risedronato (differenza media 1,36 %; p < 0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che assumevano glucocorticoidi per 3 mesi o meno prima della randomizzazione, Aclasta ha aumentato la DMO dei dischi lombari del 2,60 % rispetto allo 0,64 % con risedronato (differenza media 1,96 %; p < 0,001). Questo studio non era sufficientemente ampio da dimostrare una riduzione del numero di fratture clinicamente significative rispetto al trattamento con risedronato. Il numero di fratture è stato di 8 nei pazienti trattati con Aclasta rispetto a 7 nei pazienti trattati con risedronato (p = 0,8055).

Efficacia clinica nel trattamento della malattia di Paget con interessamento osseo

L’efficacia di Aclasta è stata studiata in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con malattia di Paget primaria lieve o moderata con interessamento osseo (mediana dei livelli sierici di fosfatasi alcalina da 2,6 a 3,0 volte superiore al limite superiore del range normale per età al momento dell’inclusione nello studio), confermata radiologicamente.

L’efficacia di una singola infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto all’assunzione giornaliera di 30 mg di risedronato per 2 mesi è stata dimostrata in due studi comparativi della durata di 6 mesi. A 6 mesi, risposta e normalizzazione dei livelli sierici di fosfatasi alcalina (SAP) sono state osservate rispettivamente nel 96 % (169/176) e nell’89 % (156/176) dei pazienti nel gruppo Aclasta, rispetto al 74 % (127/171) e al 58 % (99/171) dei pazienti trattati con risedronato (per tutti i parametri p < 0,001).

Secondo i risultati combinati, una riduzione simile dell’intensità del dolore è stata osservata durante i 6 mesi di trattamento con Aclasta e risedronato.

I pazienti considerati risponditori alla fine dei 6 mesi dello studio principale sono stati considerati idonei per l’inclusione nel periodo prolungato di osservazione. Tra i 153 pazienti trattati con Aclasta e i 115 pazienti trattati con risedronato inclusi nel periodo di osservazione prolungato, dopo un periodo medio di osservazione di 3,8 anni dal trattamento, la percentuale di pazienti che hanno abbandonato lo studio per necessità di trattamento ripetuto (valutazione clinica) è stata più alta nel gruppo risedronato (48 pazienti, ovvero 41,7 %) rispetto al gruppo acido zoledronico (11 pazienti, ovvero 7,2 %). Il tempo medio fino all’uscita dallo studio per necessità di trattamento ripetuto per malattia di Paget dal momento del trattamento iniziale è stato più lungo nei pazienti trattati con acido zoledronico (7,7 anni) rispetto a quelli trattati con risedronato (5,1 anni).

Sei pazienti che avevano raggiunto risposta terapeutica a 6 mesi dopo il trattamento con Aclasta e nei quali successivamente si è sviluppato un recidiva durante il periodo di osservazione prolungato, hanno ricevuto un trattamento ripetuto con Aclasta dopo una media di 6,5 anni dal primo trattamento. Cinque dei sei pazienti avevano livelli di fosfatasi alcalina sierica entro il range normale a 6 mesi.

L’istologia dell’osso è stata valutata in 7 pazienti con malattia di Paget a 6 mesi dopo il trattamento con acido zoledronico 5 mg. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale del tessuto osseo, senza segni di alterazione del rimodellamento osseo né di difetti di mineralizzazione. Questi risultati sono coerenti con i marcatori biochimici di normalizzazione del rimodellamento osseo.

L’Agenzia europea per i medicinali ha revocato l’obbligo di presentare i risultati degli studi di Aclasta in tutte le sottopopolazioni pediatriche con malattia di Paget con interessamento osseo, nonché nell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa con alto rischio di fratture, nell’osteoporosi negli uomini con alto rischio di fratture e nella prevenzione delle fratture clinicamente significative dopo frattura del femore in uomini e donne.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazioni singole e ripetute per infusione di 5 e 15 minuti di acido zoledronico alle dosi di 2, 4, 8 e 16 mg in 64 pazienti, sono stati ottenuti i seguenti dati farmacocinetici indipendenti dalla dose.

Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva aumentano rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell’infusione, poi diminuiscono rapidamente a < 10 % del picco entro 4 ore e a < 1 % del picco entro 24 ore, seguite da un lungo periodo di concentrazioni molto basse che non superano lo 0,1 % dei livelli di picco.

L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivite di eliminazione t1/2 di 0,24 (fase alfa) e t1/2 di 1,87 (fase beta) ore, seguita da una fase prolungata di eliminazione con emivita terminale t1/2γ di 146 ore. Non si è osservato accumulo della sostanza attiva nel plasma dopo dosi ripetute somministrate ogni 28 giorni. Nelle prime fasi di distribuzione (alfa e beta) è possibile un rapido distribuzione nell’osso e l’eliminazione renale. L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è eliminato in forma invariata dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39 ± 16 % della dose somministrata è escreto nelle urine, mentre la restante quantità del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Questo assorbimento da parte dell’osso è tipico di tutti i bisfosfonati ed è ritenuto dovuto alla somiglianza strutturale con il pirofosfato. Come per altri bisfosfonati, il tempo di permanenza dell’acido zoledronico nell’osso è molto prolungato. Successivamente, avviene un lento rilascio dell’acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. Il clearance totale del farmaco è di 5,04 ± 2,5 l/ora. Non dipende dalla dose, sesso, età, razza e peso corporeo del paziente. È stato dimostrato che le variazioni intra-soggetto e inter-soggetto del clearance plasmatico dell’acido zoledronico sono rispettivamente del 36 % e del 34 %. L’aumento della durata dell’infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30 % della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell’infusione, ma non influenza l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra acido zoledronico e altri medicinali. Poiché l’acido zoledronico non è metabolizzato nell’organismo umano e la sostanza rilevata ha una attività minima o nulla come inibitore diretto e/o irreversibile degli enzimi del citocromo P450, è improbabile che l’acido zoledronico riduca il clearance metabolico di sostanze metabolizzate attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. L’acido zoledronico ha un basso grado di legame alle proteine plasmatiche (il legame è di circa il 43–55 %) e questo legame non dipende dalla concentrazione. Pertanto, la probabilità di interazioni dovute a spiazzamento da parte di farmaci altamente legati alle proteine è trascurabile.

Popolazioni specifiche.

Disfunzione renale.

Il clearance renale dell’acido zoledronico è correlato al clearance della creatinina, con un clearance renale pari al 75 ± 33 % del clearance della creatinina, che ha mostrato un valore medio di 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati. L’aumento modesto dell’AUC(0–24h), di circa il 30–40 %, in caso di insufficienza renale da lieve a moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco dopo somministrazioni ripetute indipendentemente dalla funzione renale, indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose di acido zoledronico in caso di insufficienza renale lieve (Clcr = 50–80 ml/min) e moderata (fino a Clcr 35 ml/min). Poiché i dati disponibili sull’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 35 ml/min) sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture, compresi i pazienti con recente frattura da bassa energia del femore.

Trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture.

Trattamento della malattia di Paget dell'osso negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente del medicinale oppure ipersensibilità ai bisfosfonati. Ipcalcemia. Grave compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina < 35 ml/min. Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra medicinali e l'acido zoledronico. L'acido zoledronico non viene sistematicamente metabolizzato e non influenza gli enzimi del citocromo P450 umano in vitro. L'acido zoledronico è legato in misura trascurabile alle proteine plasmatiche (il legame è circa del 43-55%), pertanto sono improbabili interazioni dovute a spiazzamento di farmaci altamente legati.

L'acido zoledronico viene eliminato dall'organismo attraverso l'escrezione renale. È necessario prestare cautela nell'uso di Aclasta in associazione con medicinali che possono influire significativamente sulla funzionalità renale (ad esempio con aminoglicosidi o diuretici, che possono causare disidratazione).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale può aumentare l'esposizione sistemica di medicinali somministrati contemporaneamente e che vengono eliminati principalmente per via renale.

Caratteristiche di impiego.

L'uso di Aclasta in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa del rischio di insufficienza renale in questa categoria di pazienti.

Dopo la somministrazione di Aclasta sono stati osservati disturbi della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con già presente disfunzione renale o altri fattori di rischio, tra cui l'età avanzata, l'assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, la terapia concomitante con diuretici o la disidratazione insorta dopo la somministrazione di Aclasta. Alterazioni della funzionalità renale sono state osservate nei pazienti dopo un'unica somministrazione del farmaco. L'insufficienza renale, che ha richiesto l'uso della dialisi o ha portato a esito letale, è stata raramente osservata in pazienti con già presente compromissione della funzionalità renale o con uno dei fattori di rischio sopra descritti.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse renali, si devono considerare le seguenti precauzioni:

• Prima di ogni somministrazione di Aclasta, è necessario determinare il clearance della creatinina in base alla massa corporea, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Un aumento transitorio del livello di creatinina nel siero può essere maggiore nei pazienti con già presente compromissione della funzionalità renale.
• Nei pazienti a rischio deve essere effettuato un monitoraggio del livello di creatinina nel siero.
• Aclasta deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci che possono influire sulla funzionalità renale.
• I pazienti, in particolare quelli anziani e coloro che assumono diuretici, devono ricevere un'adeguata idratazione prima della somministrazione di Aclasta.
• La dose singola di Aclasta non deve superare i 5 mg e la durata dell'infusione non deve essere inferiore a 15 minuti.

L'ipocalcemia presente deve essere trattata adeguatamente con assunzione di calcio e vitamina D prima dell'inizio della terapia con Aclasta. Altre alterazioni del metabolismo minerale, ad esempio l'ipoparatiroidismo o il disturbo dell'assorbimento intestinale del calcio, richiedono anch'esse un trattamento efficace. Il medico deve monitorare attentamente questi pazienti.

Un rimodellamento osseo accentuato è caratteristico della malattia di Paget con interessamento osseo. A causa dell'azione rapida dell'acido zoledronico sul rimodellamento osseo, può insorgere un'ipocalcemia transitoria, talvolta con manifestazioni cliniche, che di solito raggiunge il massimo entro i primi 10 giorni dopo l'infusione di Aclasta.

Durante l'uso di Aclasta si raccomanda un adeguato apporto concomitante di calcio e vitamina D. Inoltre, nei pazienti con malattia di Paget, è necessario garantire un adeguato supplemento aggiuntivo di calcio, pari almeno a 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per 10 giorni dopo la somministrazione di Aclasta. I pazienti devono essere informati sui sintomi di ipocalcemia e deve essere garantito un adeguato monitoraggio durante il periodo di rischio. Nei pazienti con malattia di Paget si raccomanda di determinare il livello di calcio nel siero prima dell'infusione di Aclasta.

Sono stati segnalati raramente dolore osseo, articolare e/o muscolare intenso e talvolta invalidante in pazienti che assumevano bisfosfonati, inclusa Aclasta.

Necrosi osteonecrotica della mandibola

Negli studi post-marketing sono stati riportati casi di necrosi osteonecrotica della mandibola in pazienti che ricevevano Aclasta (acido zoledronico) per l'osteoporosi.

L'inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere rimandati in pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Prima di iniziare il trattamento con Aclasta, nei pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico preventivo con trattamento odontoiatrico profilattico e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nella valutazione del rischio di sviluppo di necrosi osteonecrotica della mandibola, si devono considerare i seguenti fattori:

• Potenza del farmaco inibitore del riassorbimento osseo (con l'uso di composti ad alta attività il rischio è maggiore), modalità di somministrazione (il rischio è maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa della terapia di inibizione del riassorbimento osseo.
• Neoplasia, malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
• Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della testa e del collo.
• Mancato rispetto dell'igiene orale, parodontite, protesi dentarie mal adattate, anamnesi di malattie dentali, procedure odontoiatriche invasive, come l'estrazione dentale.

A tutti i pazienti si raccomanda di mantenere un'adeguata igiene orale e dentale, di sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni non guarite o secrezioni durante il trattamento con acido zoledronico. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive devono essere eseguite con cautela, evitando la vicinanza diretta al sito di applicazione dell'acido zoledronico.

Il piano terapeutico per i pazienti nei quali si sviluppa necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico e un odontoiatra o chirurgo maxillo-facciale esperto nel trattamento di pazienti con necrosi osteonecrotica della mandibola. Si deve considerare la possibilità di una sospensione temporanea dell'acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno

La necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno è stata osservata con l'uso di bisfosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I fattori di rischio per la necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno includono l'uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti che assumono bisfosfonati e che riferiscono sintomi a carico dell'udito, inclusi infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore durante il trattamento con bisfosfonati, prevalentemente in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique con una breve linea di frattura possono verificarsi in qualsiasi punto della lunghezza del femore, dalla regione al di sotto del piccolo trocantere fino a quella al di sopra del margine sopravertebrale. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o addirittura in assenza di trauma, e in alcuni pazienti il dolore nell'area del femore o dell'inguine, spesso con segni radiologici di frattura da stress, compare settimane o mesi prima della comparsa della frattura completa del femore. Spesso le fratture sono bilaterali; pertanto, nei pazienti in trattamento con bisfosfonati nei quali è stata confermata una frattura diafisaria del femore, è necessario esaminare anche l'altro femore. È stata osservata una guarigione ritardata di tali fratture. La questione della sospensione della terapia con bisfosfonati in pazienti con sospetta frattura atipica del femore deve essere valutata dopo un accurato esame del paziente, considerando una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Durante il trattamento con bisfosfonati, i pazienti devono segnalare qualsiasi dolore nell'area del femore, dell'anca o dell'inguine, e tutti i pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Altre caratteristiche

La frequenza dei sintomi che si manifestano nei primi tre giorni dopo la somministrazione del farmaco può essere ridotta assumendo paracetamolo o ibuprofene immediatamente dopo l'infusione di Aclasta.

Per le indicazioni oncologiche esistono altri medicinali contenenti acido zoledronico come principio attivo. Ai pazienti in trattamento con Aclasta non devono essere somministrati contemporaneamente tali medicinali né altri bisfosfonati, poiché l'effetto cumulativo di queste sostanze non è noto.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino (100 ml di Aclasta), ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Aclasta è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati sull'uso di acido zoledronico per il trattamento di donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del farmaco sulla funzione riproduttiva, inclusi difetti dello sviluppo. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno umano. Aclasta è controindicato durante l'allattamento.

Donne in età fertile

Aclasta non è raccomandato per l'uso in donne in età fertile.

Fertilità

L'eventuale effetto indesiderato dell'acido zoledronico sulla fertilità è stato studiato in ratti della generazione parentale e F1. I risultati hanno mostrato un eccesso di effetto farmacologico, considerato correlato all'inibizione da parte del farmaco della mobilizzazione del calcio scheletrico, che ha causato ipocalcemia perinatale, distocia e interruzione precoce dello studio. Tale effetto è tipico della classe dei bisfosfonati. Pertanto, i risultati non permettono di trarre conclusioni definitive sull'effetto di Aclasta sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Reazioni avverse come vertigini possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Dosi

L’infusione di Aclasta deve essere effettuata in presenza di adeguata idratazione del paziente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti anziani (≥ 65 anni) e per i pazienti in trattamento con diuretici.

Nel corso del trattamento con Aclasta si raccomanda un adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Osteoporosi

Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, dell’osteoporosi negli uomini e dell’osteoporosi associata a terapia sistemica cronica con glucocorticoidi: la dose raccomandata è di 1 infusione endovenosa di 5 mg di Aclasta all’anno.

La durata ottimale del trattamento con bifosfonati per l’osteoporosi non è stata stabilita.

La necessità di proseguire il trattamento deve essere rivalutata periodicamente, valutando i benefici e i rischi legati all’uso di Aclasta per ogni singolo paziente, specialmente dopo 5 o più anni di trattamento.

Ai pazienti con recente frattura femorale a bassa energia si raccomanda di somministrare Aclasta almeno due settimane dopo l’intervento chirurgico per la frattura. Ai pazienti con recente frattura femorale a bassa energia si raccomanda, prima della prima somministrazione di Aclasta, un’integrazione con vitamina D in dose di carico da 50000 a 125000 UI, per via orale o intramuscolare.

Malattia di Paget

Il medicinale deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della malattia di Paget con interessamento osseo. La dose raccomandata è di 1 infusione endovenosa di 5 mg di Aclasta. Inoltre, i pazienti con malattia di Paget devono assumere calcio supplementare, almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno, per almeno 10 giorni dopo l’infusione di Aclasta.

Trattamento ripetuto della malattia di Paget: dopo l’inizio del trattamento con Aclasta, nei pazienti che rispondono al trattamento si osserva un lungo periodo di remissione. Il trattamento ripetuto prevede un’ulteriore infusione endovenosa di 5 mg di Aclasta nei pazienti con recidiva, con un intervallo di almeno 1 anno o superiore dall’inizio del trattamento. I dati riguardo al trattamento ripetuto della malattia di Paget sono limitati.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione renale. L’uso di Aclasta non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale e clearance della creatinina < 35 ml/min.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina > 35 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione del farmaco nei pazienti anziani sono risultate simili a quelle nei pazienti più giovani.

Modalità di somministrazione del medicinale. Aclasta deve essere somministrato lentamente attraverso un’apposita linea di infusione con filtro per l’aria e a velocità costante. La durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti. Eventuali residui o scarti devono essere smaltiti secondo le normative locali. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, priva di particelle visibili e di alterazioni del colore.

Se la soluzione è stata refrigerata, deve essere portata a temperatura ambiente prima dell’uso. Durante la preparazione della soluzione per infusione endovenosa devono essere rispettate le norme di asepsi.

Il medicinale è destinato all’uso monouso.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, il responsabile dell’uso deve stabilire le condizioni di conservazione; si raccomanda comunque di non conservare la soluzione per più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2–8 °C.

Bambini. L’uso di Aclasta non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica riguardo al sovradosaggio acuto è limitata. I pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. In caso di sovradosaggio che determini ipocalcemia clinicamente significativa, lo stato può essere corretto mediante supplementazione di calcio per via orale e/o infusione endovenosa di gluconato di calcio.

Effetti indesiderati.

La percentuale complessiva di pazienti in cui sono stati osservati effetti indesiderati è stata del 44,7 %, 16,7 % e 10,2 % dopo la prima, seconda e terza somministrazione del medicinale, rispettivamente. La frequenza di singoli effetti indesiderati dopo la prima somministrazione del medicinale Aclasta è stata: febbre – 17,1 %, mialgia – 7,8 %, sintomi simil-influenzali – 6,7 %, artralgia – 4,8 % e cefalea – 5,1 %. La frequenza di questi effetti si riduceva sensibilmente con l’ulteriore utilizzo della dose annuale del medicinale Aclasta. La maggior parte di questi effetti si è verificata entro i primi tre giorni dopo l’infusione di Aclasta, era di intensità lieve o moderata e si risolveva entro tre giorni. In uno studio di dimensioni ridotte in cui è stata effettuata una profilassi contro gli effetti indesiderati, come descritto di seguito, la percentuale di pazienti in cui si sono verificati effetti indesiderati è risultata inferiore (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % dopo la prima, seconda e terza somministrazione del medicinale, rispettivamente).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati classificati secondo le categorie di organi/sistemi del MedDRA e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

non comune – influenza, rinite faringea.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

non comune – anemia.

Disturbi del sistema immunitario:

frequenza non nota** – reazioni di ipersensibilità, compresi casi rari di broncospasmo, orticaria e angioedema, e casi molto rari di reazioni anafilattiche/shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

comune – ipocalcemia*;

non comune – riduzione dell’appetito;

raro – ipofosfatemia.

Disturbi psichiatrici:

non comune – insonnia.

Patologie del sistema nervoso centrale:

comune – cefalea, capogiri;

non comune – letargia, parestesia, sonnolenza, tremore, sincope, alterazione del gusto.

Patologie dell’occhio:

comune – iperemia oculare;

non comune – congiuntivite, dolore oculare;

rado – uveite, episcerite, irite;

frequenza non nota** – sclerite e infiammazione oculare.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

non comune – vertigini.

Patologie cardiache:

comune – fibrillazione atriale;

non comune – palpitazioni.

Patologie vascolari:

non comune – ipertensione arteriosa, vampate di calore;

frequenza non nota** – ipotensione (in alcuni pazienti con fattori di rischio).

Patologie dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico:

non comune – tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali:

comune – nausea, vomito, diarrea;

non comune – dispepsia, dolore epigastrico, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, esofagite, dolore dentale, gastrite#.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune – eruzioni cutanee, iperidrosi, prurito, eritema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore alla schiena, dolore agli arti;

non comune – dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolare, artrite, debolezza muscolare;

rado – fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore† (effetto indesiderato della classe dei bifosfonati);

molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (effetti avversi tipici dei bifosfonati);

frequenza non nota** – osteonecrosi della mandibola.

Patologie renali e urinarie:

non comune – aumento dei livelli ematici di creatinina, poliuria, proteinuria;

frequenza non nota** – alterazione della funzionalità renale, nefrite tubulointerstiziale. Sono stati osservati casi rari di insufficienza renale che richiedevano emodialisi e casi rari di esiti letali in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio, come età avanzata, terapia concomitante con farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante o disidratazione nel periodo post-infusione.

Esami di laboratorio:

comune – aumento dei livelli di proteina C reattiva;

non comune – riduzione dei livelli ematici di calcio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

molto comune – febbre;

comune – sintomi simil-influenzali, brividi, affaticamento, astenia, dolore, malessere, reazione nel sito di somministrazione;

non comune – edema periferico, sete, reazione da fase acuta, dolore toracico di origine non cardiaca;

frequenza non nota** – disidratazione secondaria associata a sintomi come febbre, vomito e diarrea che si sviluppano dopo la somministrazione del medicinale.

Osservato in pazienti che assumevano contemporaneamente glucocorticosteroidi.

* Comune solo nella malattia di Paget.

** Basato su segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

† Rilevato nel periodo post-marketing.

Fibrillazione atriale

Nello studio HORIZON – studio clinico fondamentale sulle fratture (Pivotal Fracture Trial [PFT]), la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è stata del 2,5 % (96 su 3862 pazienti) nel gruppo Aclasta rispetto all’1,9 % (75 su 3852 pazienti) nel gruppo placebo. La frequenza di fibrillazione atriale come effetto indesiderato grave è aumentata e ha raggiunto l’1,3 % (51 su 3862) nei pazienti trattati con Aclasta, rispetto allo 0,6 % (22 su 3852) nei pazienti trattati con placebo. Il meccanismo alla base dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è noto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – studio clinico sulla ricaduta delle fratture [RFT]), la frequenza complessiva di fibrillazione atriale è risultata comparabile tra il gruppo Aclasta (2,6 %) e il gruppo placebo (2,1 %). La frequenza di fibrillazione atriale come effetto indesiderato grave è stata dell’1,3 % nei pazienti trattati con Aclasta rispetto allo 0,8 % nei pazienti trattati con placebo.

Effetti della classe farmacologica.

Alterazioni della funzionalità renale.

Con la somministrazione di acido zoledronico sono stati osservati effetti indesiderati che si manifestano con un peggioramento della funzionalità renale (in particolare aumento dei livelli sierici di creatinina) e raramente come insufficienza renale acuta. Alterazioni della funzionalità renale sono state osservate con l’uso di acido zoledronico, specialmente in pazienti con patologie renali pregresse o con ulteriori fattori di rischio (come età avanzata, chemioterapia concomitante, assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante, grave disidratazione); la maggior parte di questi pazienti riceveva il farmaco alla dose di 4 mg ogni 3–4 settimane, ma in alcuni casi alterazioni della funzionalità renale sono state osservate dopo una singola somministrazione.

Dati degli studi clinici sull’osteoporosi indicano che le variazioni della clearance della creatinina (misurata annualmente prima della somministrazione della dose), la frequenza di insufficienza renale e le alterazioni della funzionalità renale sono state comparabili per tre anni tra il gruppo trattato con Aclasta e il gruppo placebo. È stato osservato un aumento temporaneo dei livelli ematici di creatinina entro 10 giorni nel 1,8 % dei pazienti trattati con Aclasta, rispetto allo 0,8 % dei pazienti trattati con placebo.

Ipocalcemia.

Dai dati degli studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2 % dei pazienti ha mostrato un abbassamento significativo dei livelli ematici di calcio (inferiori a 1,87 mmol/l) dopo la somministrazione di Aclasta. Non sono stati osservati casi di ipocalcemia sintomatica.

Negli studi sulla malattia di Paget, casi di ipocalcemia sintomatica sono stati osservati in circa l’1 % dei pazienti; in tutti i pazienti tali episodi si sono risolti.

Casi di riduzione temporanea asintomatica dei livelli di calcio al di sotto del range normale (inferiori a 2,10 mmol/l) sono stati osservati nel 2,3 % dei pazienti trattati con Aclasta in un ampio studio clinico, rispetto al 21 % dei pazienti trattati con Aclasta negli studi sulla malattia di Paget. La frequenza di episodi di ipocalcemia è risultata significativamente più bassa dopo le somministrazioni successive del farmaco.

Negli studi sull’osteoporosi post-menopausale per la prevenzione di fratture cliniche, dopo lo studio sulle fratture del femore e negli studi sulla malattia di Paget, tutti i pazienti hanno ricevuto supplementi adeguati di vitamina D e calcio. Nello studio sulla prevenzione di fratture cliniche dopo una recente frattura del femore, i livelli di vitamina D non sono stati generalmente misurati, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di Aclasta.

Reazioni locali. Durante un ampio studio clinico sono state riportate reazioni locali al sito di infusione (0,7 %): arrossamento, gonfiore e/o dolore dopo somministrazione di acido zoledronico.

Osteonecrosi della mandibola. Casi di sviluppo di necrosi della mandibola sono stati osservati principalmente in pazienti oncologici che assumevano farmaci inibitori del riassorbimento osseo, inclusi l’acido zoledronico.

In un ampio studio clinico su 7.736 pazienti, è stato osservato un solo caso di osteonecrosi della mandibola in un paziente trattato con Aclasta e un caso in un paziente trattato con placebo. Sono state segnalate ulteriori segnalazioni di osteonecrosi della mandibola nel periodo post-marketing di Aclasta.

Incompatibilità.

La soluzione per infusione di Aclasta non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio. Aclasta non deve essere miscelato né somministrato per via endovenosa insieme ad altri medicinali.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il flacone non aperto non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare per un massimo di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C dopo l’apertura del flacone.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 100 ml di soluzione in un flacone. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG.
2. Lek Pharmaceuticals d.d.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Schaffhausenstrasse, 4332 Stein, Svizzera.
2. Verovškova 57, Lubiana 1526, Slovenia.