Агриппа

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Агріппа (Agryppa)

Состав:

действующее вещество: озельтамивир;

1 капсула твердая содержит озельтамивира 75 мг (в виде озельтамивира фосфата);

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: крахмал прежелатинизированный кукурузный, повидон, тальк, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат;

оболочка капсулы: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: белый гранулированный или несколько спрессованный порошок в капсуле размером 2; белый непрозрачный корпус, насыщенно-желтая крышка.

Надписи: OS черного цвета (на крышке), 75 черного цвета (на корпусе).

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Озельтамивир. Код АТХ J05A H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Осельтамивир фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит представляет собой селективный ингибитор фермента нейраминидазы вирусов гриппа, являющейся гликопротеином на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для проникновения вируса в неинфицированные клетки, высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивир карбоксилат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В in vitro. Осельтамивир фосфат подавляет репликацию вируса и его патогенность in vitro. При пероральном применении осельтамивир подавляет репликацию вирусов гриппа типов А и В и их патогенность в моделях гриппозной инфекции у животных in vivo при антивирусной экспозиции, достигаемой у человека при применении дозы 75 мг 2 раза в сутки.

Антивирусная активность осельтамивира была подтверждена в отношении вирусов гриппа типов А и В в экспериментальных исследованиях у здоровых добровольцев.

Значения ИК50 осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы клинических изолятов вирусов гриппа А колебались от 0,1 нмоль до 1,3 нмоль, а для вирусов гриппа В составляли 2,6 нмоль. В опубликованных данных исследований отмечались более высокие значения ИК50 для вирусов гриппа В с медианой 8,5 нмоль.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования. Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру у вируса в период лечения наблюдалось чаще у детей, чем у взрослых, и варьировало от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев в возрасте до 1 года. Дети — носители вируса, резистентного к осельтамивиру, в целом выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с детьми, инфицированными нерезистентным вирусом. Однако вызванная лечением резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ на терапию и не приводила к удлинению симптомов гриппа.

В целом, более высокая частота резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5% (10/69) в группе стандартной дозы и 2,7% (2/74) в группе двойной дозы], по сравнению с данными исследований с участием взрослых и подростков без сопутствующих заболеваний, получавших лечение осельтамивиром. Большинство взрослых пациентов, у которых развилась резистентность, были пациентами после трансплантации (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациентов в группе двойной дозы). Большинство пациентов с вирусом, резистентным к осельтамивиру, были инфицированы вирусом гриппа типа А и выделяли вирус в течение более длительного периода.

Частота резистентности к осельтамивиру у детей с ослабленным иммунитетом (≤12 лет), получавших осельтамивир в двух исследованиях, составила 20,7% (6/29). Из 6 детей с ослабленным иммунитетом, у которых наблюдалось развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения, 3 пациента получали стандартную дозу, а 3 пациента — высокую (двойную или тройную) дозу. Большинство из них имели острый лимфоидный лейкоз и были в возрасте ≤5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

*Полное генотипирование во всех исследованиях не проводилось.

Профилактика гриппа. В проведенных до настоящего времени клинических исследованиях профилактики гриппа после контакта (7 дней), профилактики гриппа у членов семьи после контакта (10 дней) и сезонной профилактики гриппа (42 дня) у пациентов со сниженным иммунитетом не было подтверждено возникновение резистентности к препарату, ассоциированной с применением осельтамивира. В 12-недельном исследовании профилактики у пациентов со сниженным иммунитетом развитие резистентности не наблюдалось.

Клинические данные и данные наблюдений. У вирусов гриппа типа A и B, выделенных у пациентов без экспозиции осельтамивиру, in vitro были обнаружены естественные мутации, ассоциированные со снижением чувствительности к осельтамивиру. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, выделялись у пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом. У пациентов со сниженным иммунитетом и у детей младшего возраста риск развития резистентности к осельтамивиру во время лечения вирусом был выше.

Было установлено, что резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших лечение осельтамивиром, а также резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа, содержат мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности имели тенденцию быть специфичными для вирусного подтипа. С 2007 года спорадически выявлялась естественная резистентность, ассоциированная с мутацией H275Y, в сезонных штаммах H1N1. Как оказалось, чувствительность к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняется сезонно и географически. В 2008 году мутация H275Y была выявлена более чем у 99% циркулирующих изолятов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году вирус гриппа H1N1 («свиной грипп») был почти однородно чувствителен к осельтамивиру, при этом поступали спорадические сообщения о резистентности при применении препарата в целях лечения и профилактики.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема осельтамивир фосфат (препродукт) легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) под действием печеночных эстераз. Не менее 75% принятой внутрь дозы поступает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как препродукта, так и активного метаболита, пропорциональны дозе, поэтому не зависят от одновременного приема с пищей.

Распределение

У человека средний объем распределения активного метаболита в равновесном состоянии составляет приблизительно 23 л, что соответствует объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы является внеклеточной, осельтамивир карбоксилат достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции.

Связывание активного метаболита с белками плазмы крови человека низкое (приблизительно 3%).

Метаболизм

Осельтамивир в значительной степени превращается в осельтамивир карбоксилат под действием эстераз, преимущественно локализованных в печени. Ни осельтамивир фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами основных изоферментов системы цитохрома Р450 в исследованиях in vitro. Конъюгатов фазы 2 для обеих соединений in vivo обнаружено не было.

Выведение

Осельтамивир, который всосался, выводится главным образом (>90%) путем превращения в осельтамивир карбоксилат, который не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови снижается с периодом полувыведения 6–10 часов. Полностью активный метаболит выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на дополнительное выведение препарата также путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого перорально радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах.

Дети в возрасте от 1 года. Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей в возрасте от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата. Фармакокинетику при многократном приеме препарата изучали у небольшого числа детей в клиническом исследовании эффективности. У детей младшего возраста выведение препродукта и активного метаболита происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низкой экспозиции, выраженной в мг/кг дозы. Прием препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же экспозицию осельтамивира карбоксилата, которая достигается у взрослых после однократного приема 75 мг препарата (что эквивалентно приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков в возрасте от 12 лет такая же, как и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35% выше, чем у более молодых пациентов (<65 лет) при применении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у лиц пожилого возраста подобен таковому у более молодых пациентов. На основании экспозиции препарата и переносимости, нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста, за исключением пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Прием осельтамивира фосфата в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней пациентами с различной степенью нарушения функции почек показал, что экспозиция осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна снижению функции почек. Для дозирования см. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени. По результатам in vitro исследований, не ожидается ни значительного увеличения экспозиции осельтамивира, ни значительного снижения экспозиции активного метаболита осельтамивира у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные женщины. Сводный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира, описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к меньшей экспозиции (в среднем на 30% во всех триместрах) активного метаболита у беременных женщин по сравнению с небеременными. Однако меньшая прогнозируемая экспозиция остается выше ингибирующих концентраций (значения IC95) и диапазонов штаммов вируса гриппа на терапевтическом уровне. Кроме того, данные обсервационных исследований отражают пользу от текущего режима дозирования для данной категории пациентов. Таким образом, коррекция дозы для беременных женщин при лечении или профилактике гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Пациенты со сниженным иммунитетом. Популяционные фармакокинетические анализы продемонстрировали, что применение осельтамивира взрослыми и детьми (<18 лет) со сниженным иммунитетом (как указано в разделе «Способ применения и дозы») приводит к увеличению прогнозируемой экспозиции (приблизительно на 5–50%) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом и сопоставимым клиренсом креатинина. В связи с широким диапазоном безопасности активного метаболита, коррекция дозы пациентам со сниженным иммунитетом не требуется. Однако для пациентов со сниженным иммунитетом и нарушениями функции почек дозу следует скорректировать в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе «Способ применения и дозы». Анализ фармакокинетических и фармакодинамических данных двух исследований с участием пациентов со сниженным иммунитетом продемонстрировал отсутствие значимой дополнительной пользы от применения доз, превышающих стандартную дозу.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гриппа

Лекарственное средство Агриппа показано для взрослых и детей в возрасте от 1 года, у которых имеются симптомы гриппа, во время циркуляции вируса гриппа. Эффективность была продемонстрирована, когда лечение было начато в течение 2 дней после первых признаков симптомов.

Профилактика гриппа

• Профилактика гриппа у взрослых и детей в возрасте от 1 года после контакта с лицом, у которого клинически диагностирован грипп, во время циркуляции вируса гриппа.
• Целесообразность применения препарата Агриппа в целях профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае, учитывая обстоятельства и оценивая группу пациентов, которым необходима защита. В исключительных ситуациях (например, при несоответствии циркулирующего вируса гриппа вирусу гриппа, против которого проводилась вакцинация, а также во время пандемии) сезонную профилактику можно проводить у лиц в возрасте от 1 года.

Применение препарата Агриппа не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа должно основываться на официальных рекомендациях. Решение о применении осельтамивира для лечения и профилактики следует принимать с учетом характеристик циркулирующих вирусов гриппа, доступной информации о чувствительности вирусов гриппа к лекарственным средствам в каждом сезоне, течения заболевания в различных географических регионах и группы пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к осельтамивиру фосфату или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как слабое связывание с белками и метаболизм, не зависящий от систем CYP450 и глюкуронидазы (см. раздел «Фармакокинетика»), свидетельствуют о том, что клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами по этим механизмам маловероятно.

Пробенецид

При одновременном приеме осельтамивира и пробенецида коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек. Одновременное применение пробенецида, являющегося мощным ингибитором анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира примерно в два раза.

Амоксициллин

Осельтамивир не проявляет кинетического взаимодействия с амоксициллином, элиминация которого происходит тем же путем, что и у осельтамивира, что свидетельствует о слабом взаимодействии осельтамивира по данному пути.

Выведение почками

Клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами, включающее конкуренцию за канальцевую секрецию почек, маловероятно в связи с известными границами безопасности большинства из этих средств, характеристиками элиминации активных метаболитов (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) и объемом экскреции посредством этих путей. Однако следует соблюдать осторожность при назначении осельтамивира пациентам, принимающим лекарственные средства с аналогичным путем экскреции и узким терапевтическим диапазоном (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Фармакокинетические взаимодействия между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном назначении с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидами (гидроксид магния и гидроксид алюминия, карбонат кальция), римантадином, варфарином (у пациентов, находящихся на стабильных дозах варфарина и не болеющих гриппом) не выявлены.

В клинических исследованиях III фазы применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа осельтамивир назначали вместе с широко применяемыми лекарственными средствами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорин, азитромицин, эритромицин, доксициклин), блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-блокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиоиды (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронходилататоры, анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, парацетамол). При применении осельтамивира вместе с перечисленными препаратами изменения профиля безопасности и частоты возникновения побочных реакций не зарегистрированы.

Механизм взаимодействия с пероральными контрацептивами отсутствует.

Особенности применения.

Озельтамивир эффективен только против заболеваний, вызванных вирусами гриппа. Отсутствуют данные об эффективности озельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа.

Применение озельтамивира не заменяет вакцинацию против гриппа. Применение озельтамивира не должно влиять на оценку необходимости ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа сохраняется только во время приёма озельтамивира. Озельтамивир следует применять для лечения и профилактики гриппа только при наличии надёжных эпидемиологических данных, свидетельствующих о циркуляции вируса. Установлено, что чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к озельтамивиру имеет высокую вариабельность, поэтому врач должен учитывать самую свежую информацию о чувствительности к озельтамивиру циркулирующих в данный момент вирусов перед принятием решения о применении озельтамивира.

Тяжёлые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

При пострегистрационном применении озельтамивира сообщалось о случаях анафилаксии и тяжёлых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона и многоформную эритему. Озельтамивир следует отменить и назначить соответствующее лечение, если наблюдаются такие реакции или есть подозрение на их возникновение.

Тяжёлые сопутствующие состояния

Отсутствует информация о безопасности и эффективности применения озельтамивира у пациентов с тяжёлыми или нестабильными заболеваниями с неизбежным риском госпитализации.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Безопасность и эффективность озельтамивира для лечения и профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом не установлены.

Заболевания сердца/дыхательной системы

Эффективность озельтамивира для лечения лиц с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы не установлена. У таких пациентов разницы в частоте осложнений между группами лечения и плацебо не наблюдалось.

Тяжёлая почечная недостаточность

Коррекция дозы озельтамивира при применении для лечения и профилактики рекомендуется взрослым и подросткам (13–17 лет) с тяжёлой почечной недостаточностью. Недостаточно клинических данных по применению детям в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью для рекомендаций по дозировке (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нейропсихические расстройства

У больных гриппом (преимущественно у детей и подростков) при применении озельтамивира были зафиксированы случаи нейропсихических расстройств. Такие расстройства также регистрировались у больных гриппом, которые не применяли озельтамивир. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления изменений в поведении, а пользу и риск продолжения лечения следует оценивать с осторожностью для каждого пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности. Попадание лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую систему сбора отходов, при её наличии.

Вспомогательные вещества

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной капсуле, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Грипп ассоциируется с вредным воздействием на течение беременности, развитие плода и с риском значительных врождённых пороков развития, включая врождённые пороки сердца. Большое количество данных о применении озельтамивира во время беременности, полученных в пострегистрационный период и в ходе обсервационных исследований (более 1000 исходов экспозиции в первом триместре), свидетельствуют об отсутствии мальформативного или фетального/неонатального токсического действия озельтамивира.

Однако в одном обсервационном исследовании при отсутствии повышения совокупного риска врождённых пороков развития результаты по значительным врождённым порокам сердца, диагностированным в течение 12 месяцев после рождения, не были убедительными. В этом исследовании частота возникновения значительных врождённых пороков сердца после воздействия озельтамивира в первом триместре составила 1,76% (7 новорождённых из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% для беременностей без воздействия озельтамивира в общей популяции (отношение рисков 1,75, 95% доверительный интервал от 0,51 до 5,98). Клиническое значение этих данных непонятно, поскольку данное исследование имело ограниченный размер выборки. Кроме того, исследование было недостаточно масштабным для достоверной оценки отдельных типов значительных врождённых пороков; кроме того, было невозможно полностью сопоставить женщин с экспозицией озельтамивира и без неё, в частности, определить, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

При необходимости применения озельтамивира во время беременности его можно рассмотреть с учётом имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Кормление грудью

У кормящих крыс озельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко. Существует очень ограниченная информация о детях, матери которых применяли озельтамивир в период лактации, и об экскреции озельтамивира в грудное молоко человека. Ограниченные данные показывают, что озельтамивир и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке, однако их уровни были низкими, что может привести к получению новорождёнными субтерапевтической дозы. С учётом этих данных, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа и состояния кормящей женщины, может быть рассмотрен вопрос о назначении озельтамивира при очевидной потенциальной пользе для кормящей женщины.

Фертильность

На основании доклинических данных отсутствуют доказательства влияния озельтамивира на фертильность мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Для перорального применения. Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут получать соответствующие дозы в виде суспензии осельтамивира.

Дозирование

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет

Лечение. Рекомендуемый режим дозирования препарата Агриппа — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней взрослым и подросткам (13–17 лет) с массой тела более 40 кг.

Для пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг) рекомендуемый режим дозирования препарата Агриппа — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом»).

Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендуемая доза препарата Агриппа для профилактики гриппа после тесного контакта с инфицированным лицом — 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней взрослым и подросткам (13–17 лет) с массой тела более 40 кг, включая пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг). Лечение следует начинать как можно быстрее в течение двух дней после контакта с инфицированным лицом.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Рекомендуемая доза для профилактики во время вспышки сезонной эпидемии гриппа — 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель (или до 12 недель для пациентов со сниженным иммунитетом, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети в возрасте от 1 до 12 лет

Лечение. Рекомендуемый режим дозирования препарата Агриппа — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу.

Для детей со сниженным иммунитетом в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу, рекомендуемый режим дозирования препарата Агриппа — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом»).

Лечение следует начинать как можно быстрее, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендуемый режим дозирования препарата Агриппа — по 1 капсуле 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг (включая детей со сниженным иммунитетом), которые способны проглотить капсулу, для профилактики после контакта с больным гриппом.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не изучалась.

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы при лечении или профилактике пациентам с нарушениями функции печени не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у детей с нарушениями функции печени не изучались.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение гриппа. Взрослым и подросткам (13–17 лет) с тяжелой или умеренной (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) почечной недостаточностью препарат Агриппа, капсулы 75 мг, не применять, поскольку требуется снижение дозы (в таких случаях применяют препараты осельтамивира в других лекарственных формах, например капсулы 30 мг или порошок для оральной суспензии). При клиренсе креатинина >60 мл/мин рекомендуемая доза для лечения гриппа составляет 75 мг 2 раза в сутки.

Профилактика гриппа. Взрослым и подросткам (13–17 лет) с тяжелой или умеренной (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) почечной недостаточностью препарат Агриппа, капсулы 75 мг, не применять, поскольку требуется снижение дозы (в таких случаях применяют препараты осельтамивира в других лекарственных формах, например капсулы 30 мг или порошок для оральной суспензии). При клиренсе креатинина >60 мл/мин рекомендуемая доза для профилактики гриппа составляет 75 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно клинических данных для предоставления рекомендаций по дозированию детям в возрасте до 12 лет с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется, за исключением случаев наличия умеренных или тяжелых нарушений функции почек.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение. Рекомендуемая продолжительность лечения гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом составляет 10 дней (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Коррекция дозы не требуется. Лечение следует начинать как можно быстрее в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Сезонная профилактика. У пациентов со сниженным иммунитетом изучалась более длительная продолжительность (до 12 недель) сезонной профилактики (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Имеющаяся информация о безопасности применения осельтамивира для лечения гриппа у детей в возрасте от 1 года, полученная в ходе проспективных и ретроспективных исследований и наблюдений, а также данные эпидемиологической базы данных и пострегистрационного применения, свидетельствуют о том, что профиль безопасности у детей в возрасте от 1 года сопоставим с установленным профилем безопасности у взрослых.

Применяют детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу.

Передозировка.

Сообщения о передозировке осельтамивиром поступали во время клинических исследований и пострегистрационного применения препарата. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, по характеру и распределению были схожи с теми, что наблюдались при применении терапевтических доз осельтамивира (см. раздел «Побочные реакции»).

Специфический антидот неизвестен.

Дети. О передозировке чаще сообщалось у детей, чем у взрослых и подростков. Следует соблюдать осторожность при применении осельтамивира детям.

Побочные реакции.

В целом профиль безопасности осельтамивира основан на данных лечения гриппа у 6049 взрослых/подростков и 1473 детей, получавших осельтамивир или плацебо, а также на данных профилактики гриппа у 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших осельтамивир или плацебо в клинических исследованиях. Кроме того, 245 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 7 подростков и 39 детей) получали осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 18 детей, 10 — в группе осельтамивира, 8 — в группе плацебо) получали осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых/подростков при приеме осельтамивира в исследованиях применения для лечения гриппа наиболее частыми побочными реакциями были тошнота и рвота, в исследованиях применения для профилактики гриппа — тошнота. О большинстве таких побочных реакций сообщалось однократно, они носили транзиторный характер и обычно возникали в первый-второй день лечения, самостоятельно исчезая через 1–2 дня. У детей наиболее частым нежелательным явлением была рвота. В большинстве случаев эти побочные реакции не приводили к отмене осельтамивира.

Во время пострегистрационного применения осельтамивира редко сообщалось о таких серьезных побочных реакциях: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушения функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихические расстройства (по поводу нейропсихических расстройств см. раздел «Особенности применения»).

По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Побочные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с анализом объединенных данных клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков, а также в пострегистрационный период при применении рекомендованной дозы (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель для профилактики), приведены ниже.

Профиль безопасности, зафиксированный у пациентов, получавших осельтамивир в рекомендованных дозах для профилактики (75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель), был схожим с тем, что наблюдался в исследованиях лечения, несмотря на более длительную продолжительность исследований с целью профилактики.

Инфекции и инвазии: часто — бронхит, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности; редко — анафилактические и анафилактоидные реакции.

Со стороны психики: редко — возбуждение, патологическое поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, самоповреждение.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; нечасто — нарушения сознания, судороги.

Со стороны органов зрения: редко — нарушения зрения.

Со стороны сердца: нечасто — сердечные аритмии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, ринорея, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; редко — желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — дерматит, сыпь, экзема, крапивница; редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — аллергия, отек лица.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — головокружение (включая вертиго), слабость, боль, гипертермия, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В целом 1473 ребенка (включая здоровых детей в возрасте 1–12 лет и детей с астмой в возрасте 6–12 лет) участвовали в клинических исследованиях осельтамивира для лечения гриппа. Среди них 851 ребенок получал лечение суспензией осельтамивира. В целом 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях профилактики после применения препарата в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и в 12-недельных исследованиях сезонной профилактики среди детей со сниженным иммунитетом (n=10).

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у детей (при применении дозирования на основе возраста — от 30 мг до 75 мг 1 раз в сутки), приводятся ниже.

Инфекции и инвазии: часто — средний отит; частота неизвестна — бронхит, пневмония, синусит.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — лимфаденопатия.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаз и боль).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — боль в ухе; нечасто — нарушения со стороны барабанной перепонки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, заложенность носа; часто — ринорея; частота неизвестна — астма (включая обострение), носовые кровотечения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота; часто — тошнота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; частота неизвестна — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных побочных реакций

Психические и неврологические расстройства

Грипп может быть связан с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать галлюцинации, делирий и неадекватное поведение, в некоторых случаях с летальным исходом. Указанные явления могут наблюдаться как проявление энцефалита или энцефалопатии, но могут возникать и без очевидного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом при применении осельтамивира в пострегистрационный период также были зарегистрированы случаи судорог и делирия (включая такие симптомы, как изменение уровня сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары), которые в отдельных случаях приводили к случайному самоповреждению или летальному исходу. Указанные явления были зарегистрированы в основном у детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое завершение. Неизвестно, связаны ли психоневрологические нарушения с применением осельтамивира, поскольку психоневрологические расстройства также регистрировались у пациентов с гриппом, не применявшими этот препарат.

Гепатобилиарные нарушения

У пациентов с гриппоподобным заболеванием наблюдались нарушения гепатобилиарной системы, включая случаи гепатита и повышения уровня печеночных ферментов. Указанные случаи включали летальный фульминантный гепатит/печеночную недостаточность.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы

Исследуемая популяция для лечения гриппа включала здоровых взрослых/подростков и пациентов с факторами риска (пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательной системы). В целом профиль безопасности у пациентов с факторами риска был качественно схожим с тем, что наблюдался у здоровых взрослых/подростков.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом оценивалось в двух исследованиях с применением стандартной или высокой (двойной или тройной) дозы осельтамивира. Профиль безопасности осельтамивира, наблюдавшийся в этих исследованиях, соответствовал таковому, что наблюдался в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применяли для лечения гриппа у пациентов без иммунодефицита всех возрастных групп (пациентов без других заболеваний или пациентов с факторами риска [сопутствующие заболевания сердца и/или дыхательной системы]). Наиболее частой побочной реакцией у детей со сниженным иммунитетом была рвота (28%).

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 лиц со сниженным иммунитетом, включая 18 детей в возрасте 1–12 лет, профиль безопасности у 238 пациентов, получавших осельтамивир, был сопоставим с тем, что наблюдался в клинических исследованиях применения осельтамивира для профилактики.

Дети с бронхиальной астмой

В целом профиль побочных реакций у детей с бронхиальной астмой был качественно схожим с тем, что наблюдался у здоровых относительно других заболеваний детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 6 лет.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул твердых в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Балканфарма-Дупница АТ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Самоковское шоссе, 3, Дупница, 2600, Болгария.