Agrippa

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AGRIPPA (AGRYPPA)

Composición:

Principio activo: oseltamivir;

1 cápsula dura contiene oseltamivir 75 mg (en forma de fosfato de oseltamivir);

Sustancias auxiliares:

contenido de la cápsula: almidón de maíz pregelatinizado, povidona, talco, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico;

cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo granulado blanco o ligeramente compactado en una cápsula tamaño 2; cuerpo blanco opaco, tapa amarillo intenso.

Marcas: OS en color negro (en la tapa), 75 en color negro (en el cuerpo).

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores de la neuraminidasa. Oseltamivir. Código ATC J05A H02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El fosfato de oseltamivir es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato). El metabolito activo es un inhibidor selectivo de la enzima neuraminidasa de los virus de la gripe, que es una glucoproteína presente en la superficie del virión. La actividad de la enzima viral neuraminidasa es fundamental para la penetración del virus en células no infectadas, la liberación de nuevas partículas virales desde células infectadas y la posterior diseminación del virus en el organismo.

El oseltamivir carboxilato inhibe la neuraminidasa de los virus de la gripe tipos A y B in vitro. El fosfato de oseltamivir suprime la replicación y la patogenicidad del virus in vitro. El oseltamivir, administrado por vía oral, inhibe la replicación y la patogenicidad de los virus de la gripe tipos A y B en modelos animales de infección gripal in vivo, con exposición antiviral alcanzada en humanos mediante una dosis de 75 mg dos veces al día.

La actividad antiviral del oseltamivir ha sido confirmada frente a los virus de la gripe tipos A y B en estudios experimentales realizados en voluntarios sanos.

Los valores de CI50 del oseltamivir frente a la enzima neuraminidasa de aislamientos clínicos de virus de la gripe A oscilaron entre 0,1 nmol y 1,3 nmol, mientras que para los virus de la gripe B fueron de 2,6 nmol. En datos publicados de estudios se han descrito valores más elevados de CI50 para los virus de la gripe B, con una mediana de 8,5 nmol.

Resistencia al oseltamivir

Estudios clínicos. El riesgo de aparición de virus de la gripe con sensibilidad reducida o resistencia manifiesta al oseltamivir se ha estudiado durante ensayos clínicos. El desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento se observó con mayor frecuencia en niños que en adultos, variando desde menos del 1 % en adultos hasta el 18 % en lactantes menores de 1 año. Los niños portadores del virus resistente al oseltamivir, en general, excretaron el virus durante un período más prolongado en comparación con aquellos infectados con virus no resistente. Sin embargo, la resistencia inducida por el tratamiento al oseltamivir no influyó en la respuesta terapéutica ni provocó prolongación de los síntomas de la gripe.

En general, se observó una frecuencia más alta de resistencia al oseltamivir en adultos y adolescentes inmunodeprimidos que recibieron dosis estándar o doble de oseltamivir durante 10 días [14,5 % (10/69) en el grupo de dosis estándar y 2,7 % (2/74) en el grupo de dosis doble], en comparación con los datos de estudios que incluyeron adultos y adolescentes sin otras enfermedades subyacentes que recibieron tratamiento con oseltamivir. La mayoría de los pacientes adultos en los que se desarrolló resistencia eran trasplantados (8/10 pacientes en el grupo de dosis estándar y 2/2 pacientes en el grupo de dosis doble). La mayoría de los pacientes con virus resistente al oseltamivir estaban infectados con virus de la gripe tipo A y excretaron el virus durante un período más prolongado.

La frecuencia de resistencia al oseltamivir en niños inmunodeprimidos (≤12 años) que recibieron oseltamivir en dos estudios fue del 20,7 % (6/29). De los 6 niños inmunodeprimidos en los que se observó desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento, 3 pacientes recibieron dosis estándar y 3 pacientes dosis alta (doble o triple). La mayoría de ellos tenían leucemia linfoblástica aguda y tenían una edad ≤5 años.

Frecuencia de desarrollo de resistencia al oseltamivir en estudios clínicos.

Población de pacientes	Pacientes con mutaciones de resistencia (%)
	Fenotipificación*	Genotipificación y fenotipificación*
Adultos y adolescentes	0,88 % (21/2382)	1,13 % (27/2396)
Niños (1-12 años)	4,11 % (71/1726)	4,52 % (78/1727)
Lactantes (<1 año)	18,31 % (13/71)	18,31 % (13/71)

*No se realizó la genotipificación completa en todos los estudios.

Prevención de la gripe. No se ha confirmado el desarrollo de resistencia al medicamento asociada al uso de oseltamivir en los estudios clínicos realizados hasta la fecha sobre prevención de la gripe tras el contacto (7 días), prevención en miembros de la familia tras el contacto (10 días) y prevención estacional de la gripe (42 días) en pacientes inmunocomprometidos. Durante un estudio de prevención de 12 semanas en pacientes inmunocomprometidos, no se observó desarrollo de resistencia.

Datos clínicos y de vigilancia. En virus de la gripe tipo A y B aislados de pacientes sin exposición a oseltamivir, se han detectado mutaciones naturales in vitro asociadas con una sensibilidad reducida al oseltamivir. Se han aislado cepas resistentes seleccionadas durante el tratamiento con oseltamivir en pacientes con sistema inmunitario normal y en pacientes inmunocomprometidos. El riesgo de desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento del virus es mayor en pacientes inmunocomprometidos y en niños pequeños.

Se ha observado que los virus resistentes al oseltamivir aislados de pacientes que recibieron tratamiento con oseltamivir, así como cepas de laboratorio resistentes al oseltamivir, contienen mutaciones en las neuraminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia tendían a ser específicas del subtipo viral. Desde 2007, se ha detectado esporádicamente resistencia natural asociada con la mutación H275Y en cepas estacionales de H1N1. La sensibilidad al oseltamivir y la prevalencia de estos virus varía según la temporada y la ubicación geográfica. En 2008, la mutación H275Y se detectó en >99% de los aislamientos circulantes de gripe H1N1 en Europa. En 2009, el virus de la gripe H1N1 (gripe porcina) fue casi uniformemente sensible al oseltamivir, aunque se recibieron informes esporádicos de resistencia durante el uso del medicamento para tratamiento y prevención.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral, el fosfato de oseltamivir (profármaco) se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se convierte en gran medida en su metabolito activo (oseltamivir carboxilato) por acción de las esterasas hepáticas. Al menos el 75% de la dosis administrada por vía oral alcanza la circulación sistémica como metabolito activo, y menos del 5% como el compuesto original. Las concentraciones plasmáticas, tanto del profármaco como del metabolito activo, son proporcionales a la dosis y, por tanto, no dependen de la ingestión simultánea con alimentos.

Distribución

En humanos, el volumen medio de distribución del metabolito activo en estado de equilibrio es aproximadamente de 23 L, un volumen equivalente al del líquido extracelular del cuerpo. Dado que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, el oseltamivir carboxilato alcanza todos los principales sitios de localización de la infección por gripe.

La unión del metabolito activo a las proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente 3%).

Metabolismo

El oseltamivir se convierte en gran medida en oseltamivir carboxilato por acción de esterasas localizadas principalmente en el hígado. Ni el fosfato de oseltamivir ni el metabolito activo son sustratos ni inhibidores de las principales isoformas del sistema del citocromo P450 en estudios in vitro. No se han detectado conjugados de fase 2 para ninguno de los dos compuestos in vivo.

Eliminación

El oseltamivir absorbido se elimina principalmente (>90%) mediante conversión en oseltamivir carboxilato, que no sufre transformaciones posteriores y se excreta por la orina. En la mayoría de los pacientes, la concentración plasmática máxima del metabolito activo disminuye con un periodo de semieliminación de 6-10 horas. El metabolito activo se elimina completamente por los riñones. El aclaramiento renal (18,8 L/h) supera la velocidad de filtración glomerular (7,5 L/h), lo que indica que el fármaco también se elimina adicionalmente mediante secreción tubular. Menos del 20% de la dosis oral radiomarcada se excreta en las heces.

Farmacocinética en grupos especiales.

Niños de 1 año de edad. La farmacocinética del oseltamivir se ha estudiado en niños de 1 a 16 años en un estudio farmacocinético con dosis única. La farmacocinética tras dosis múltiples se estudió en un número reducido de niños en un ensayo clínico de eficacia. En niños más pequeños, la eliminación del profármaco y del metabolito activo fue más rápida que en adultos, lo que resultó en una exposición más baja expresada en mg/kg de dosis. Una dosis de 2 mg/kg produce una exposición al oseltamivir carboxilato similar a la alcanzada en adultos tras una dosis única de 75 mg (equivalente a aproximadamente 1 mg/kg). La farmacocinética del oseltamivir en niños y adolescentes de 12 años o más es similar a la de los adultos.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (65-78 años), la exposición al metabolito activo en estado de equilibrio es un 25-35% mayor que en pacientes más jóvenes (<65 años) con dosis similares de oseltamivir. El periodo de semieliminación del fármaco en personas mayores es similar al de pacientes más jóvenes. Basándose en la exposición al fármaco y la tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, excepto en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes con alteración de la función renal. La administración de fosfato de oseltamivir a 100 mg dos veces al día durante 5 días a pacientes con diversos grados de alteración de la función renal demostró que la exposición al oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional a la disminución de la función renal. Para la dosificación, ver la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Pacientes con alteración de la función hepática. Según los resultados de estudios in vitro, no se espera un aumento significativo en la exposición al oseltamivir ni una reducción significativa en la exposición al metabolito activo del oseltamivir en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Mujeres embarazadas. Un análisis farmacocinético poblacional combinado indica que el régimen de dosificación de oseltamivir descrito en la sección «Instrucciones de uso y dosis» produce una exposición menor (en promedio 30% durante todos los trimestres) al metabolito activo en mujeres embarazadas en comparación con mujeres no embarazadas. Sin embargo, la exposición prevista más baja sigue siendo superior a las concentraciones inhibitorias (valores IC95) y a los rangos de cepas del virus de la gripe a nivel terapéutico. Además, los datos de estudios observacionales reflejan el beneficio del régimen de dosificación actual para esta categoría de pacientes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en mujeres embarazadas para el tratamiento o prevención de la gripe (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes inmunocomprometidos. Los análisis farmacocinéticos poblacionales demostraron que la administración de oseltamivir a adultos y niños (<18 años) inmunocomprometidos (según indicado en la sección «Instrucciones de uso y dosis») conduce a un aumento previsto en la exposición (aproximadamente 5-50%) del metabolito activo en comparación con pacientes con sistema inmunitario normal y aclaramiento de creatinina comparable. Debido al amplio margen de seguridad del metabolito activo, no se requiere ajuste de dosis en pacientes inmunocomprometidos. Sin embargo, en pacientes inmunocomprometidos con alteración de la función renal, la dosis debe ajustarse según las recomendaciones indicadas en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Un análisis de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de dos estudios con pacientes inmunocomprometidos mostró ausencia de beneficio adicional significativo con el uso de dosis superiores a la dosis estándar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la gripe

El medicamento AGRIPPA está indicado en adultos y niños a partir de 1 año de edad que presenten síntomas de gripe durante la circulación del virus de la gripe. La eficacia se ha demostrado cuando el tratamiento se inició dentro de los 2 días posteriores a la aparición de los primeros síntomas.

Prevención de la gripe

• Prevención de la gripe en adultos y niños a partir de 1 año de edad tras el contacto con una persona con diagnóstico clínico de gripe durante la circulación del virus de la gripe.
• El uso adecuado del medicamento AGRIPPA con fines profilácticos debe determinarse caso por caso, considerando las circunstancias y evaluando el grupo de pacientes que requiere protección. En situaciones excepcionales (por ejemplo, cuando hay una discrepancia entre el virus de la gripe circulante y el virus de la gripe contra el cual se realizó la vacunación, o durante una pandemia), la profilaxis estacional puede realizarse en personas a partir de 1 año de edad.

El uso del medicamento AGRIPPA no sustituye a la vacunación contra la gripe.

El uso de medicamentos antivirales para el tratamiento y la prevención de la gripe debe basarse en recomendaciones oficiales. La decisión sobre el uso de oseltamivir para el tratamiento y la prevención debe tomarse considerando las características de los virus de la gripe circulantes, la información disponible sobre la sensibilidad de los virus de la gripe a los medicamentos en cada temporada, el impacto de la enfermedad en diferentes regiones geográficas y el grupo de pacientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fosfato de oseltamivir o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Las propiedades farmacocinéticas del oseltamivir, como su débil unión a proteínas y su metabolismo independiente de los sistemas CYP450 y de la glucuronidación (ver sección «Farmacocinética»), indican que es poco probable una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos a través de estos mecanismos.

Probenecid

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con función renal normal cuando se administra oseltamivir junto con probenecid. La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de la secreción tubular aniónica renal, provoca un aumento de aproximadamente dos veces en la exposición al metabolito activo del oseltamivir.

Amoxicilina

El oseltamivir no muestra interacción cinética con la amoxicilina, cuya eliminación ocurre por la misma vía que el oseltamivir, lo que sugiere una débil interacción entre ambos medicamentos por esta vía.

Eliminación renal

Es poco probable una interacción clínicamente importante con otros medicamentos que compiten por la secreción tubular renal, debido a los márgenes de seguridad conocidos de la mayoría de estos fármacos, las características de eliminación de los metabolitos activos (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y el volumen de excreción mediante estas vías. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar oseltamivir a pacientes que toman medicamentos con vías de excreción similares y un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).

Información adicional

No se han detectado interacciones farmacocinéticas entre el oseltamivir o su metabolito principal cuando se administra simultáneamente con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, carbonato de calcio), rimantadina o warfarina (en pacientes con dosis estables de warfarina y sin gripe).

En estudios clínicos de fase III sobre el uso de oseltamivir para el tratamiento y la prevención de la gripe, se administró oseltamivir junto con medicamentos comúnmente utilizados como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, azitromicina, eritromicina, doxiciclina), bloqueadores de los receptores H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opioides (codeína), corticosteroides, broncodilatadores inhalados y analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol). No se han registrado cambios en el perfil de seguridad ni en la frecuencia de aparición de reacciones adversas al usar oseltamivir junto con estos medicamentos.

No existe mecanismo de interacción con anticonceptivos orales.

Características de uso.

El oseltamivir es eficaz únicamente contra enfermedades causadas por virus de la gripe. No existen datos sobre la eficacia del oseltamivir en enfermedades provocadas por otros agentes patógenos distintos del virus de la gripe.

El uso de oseltamivir no sustituye la vacunación contra la gripe. El uso de oseltamivir no debe influir en la evaluación de las personas respecto a la vacunación anual contra la gripe. La protección frente a la gripe dura únicamente durante el tratamiento con oseltamivir. El oseltamivir debe utilizarse para el tratamiento y la prevención de la gripe solo cuando existan datos epidemiológicos fiables que indiquen la circulación del virus. Se ha demostrado que la sensibilidad de las cepas circulantes del virus de la gripe al oseltamivir presenta una alta variabilidad; por lo tanto, el médico debe considerar la información más reciente sobre la sensibilidad al oseltamivir de los virus circulantes antes de tomar la decisión de utilizarlo.

Reacciones cutáneas graves y reacciones de hipersensibilidad

Durante la utilización poscomercialización del oseltamivir se han notificado casos de anafilaxia y reacciones cutáneas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. Debe suspenderse el oseltamivir y administrarse el tratamiento adecuado si se observan tales reacciones o se sospecha su aparición.

Enfermedades concomitantes graves

No hay información disponible sobre la seguridad y eficacia del oseltamivir en pacientes con enfermedades graves o inestables con riesgo inevitable de hospitalización.

Pacientes inmunodeprimidos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del oseltamivir para el tratamiento y prevención de la gripe en pacientes inmunodeprimidos.

Enfermedades del corazón/sistema respiratorio

No se ha establecido la eficacia del oseltamivir para el tratamiento de personas con enfermedades crónicas del corazón y/o del sistema respiratorio. En tales pacientes no se observó diferencia en la frecuencia de complicaciones entre los grupos tratados y el grupo placebo.

Insuficiencia renal grave

Se recomienda ajustar la dosis de oseltamivir en adultos y adolescentes (13-17 años) con insuficiencia renal grave para el tratamiento y la profilaxis. No existen suficientes datos clínicos sobre el uso en niños a partir de 1 año de edad con insuficiencia renal para hacer recomendaciones de dosificación (ver secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Trastornos neuropsiquiátricos

En pacientes con gripe (principalmente en niños y adolescentes), durante el uso de oseltamivir, se han notificado casos de trastornos neuropsiquiátricos. Dichos trastornos también se han registrado en pacientes con gripe que no utilizaron oseltamivir. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes para detectar cambios en el comportamiento, y la relación beneficio-riesgo del mantenimiento del tratamiento debe evaluarse con precaución en cada paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento con fecha de caducidad vencida.
La entrada del medicamento en el medio ambiente debe reducirse al mínimo. El medicamento no debe eliminarse por aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Componentes auxiliares

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La gripe se asocia con efectos perjudiciales sobre el curso del embarazo, el desarrollo fetal y con riesgo de malformaciones congénitas significativas, incluyendo malformaciones cardíacas congénitas. Una gran cantidad de datos sobre el uso de oseltamivir durante el embarazo, obtenidos en el período poscomercialización y en estudios observacionales (más de 1000 resultados de exposición durante el primer trimestre), indican que el oseltamivir no tiene efectos malformativos ni toxicidad fetal/neonatal.

Sin embargo, en un estudio observacional, a pesar de no haberse observado un aumento del riesgo global de malformaciones congénitas, los resultados sobre malformaciones cardíacas congénitas significativas diagnosticadas dentro de los 12 meses posteriores al nacimiento no fueron concluyentes. En este estudio, la frecuencia de malformaciones cardíacas congénitas significativas tras exposición al oseltamivir durante el primer trimestre fue del 1,76% (7 recién nacidos de 397 embarazos), en comparación con el 1,01% en embarazos sin exposición al oseltamivir en la población general (razón de riesgos 1,75, intervalo de confianza del 95% de 0,51 a 5,98). El significado clínico de estos datos es incierto, ya que el tamaño de la muestra de este estudio fue limitado. Además, el estudio no fue lo suficientemente amplio como para evaluar de forma fiable tipos individuales de malformaciones congénitas significativas; asimismo, no fue posible comparar completamente a mujeres con y sin exposición al oseltamivir, y en particular determinar si habían padecido gripe.

Los estudios en animales no indican toxicidad reproductiva.

La necesidad de utilizar oseltamivir durante el embarazo puede considerarse teniendo en cuenta la información disponible sobre seguridad y beneficio, así como la patogenicidad de la cepa circulante del virus de la gripe.

Lactancia

En ratas lactantes, el oseltamivir y su metabolito activo atraviesan la leche materna. Existe información muy limitada sobre niños cuyas madres utilizaron oseltamivir durante la lactancia, y sobre la excreción de oseltamivir en la leche materna humana. Los datos limitados muestran que el oseltamivir y su metabolito activo se han detectado en la leche materna, aunque sus niveles fueron bajos, lo que podría resultar en una dosis subterapéutica para el lactante. Teniendo en cuenta estos datos, así como la patogenicidad de la cepa circulante del virus de la gripe y el estado de la mujer lactante, puede considerarse la administración de oseltamivir si existe un beneficio potencial claramente identificado para la mujer que amamanta.

Fertilidad

Basándose en datos preclínicos, no existen evidencias de que el oseltamivir influya en la fertilidad de hombres o mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

El medicamento no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Uso oral. Los pacientes que no puedan tragar la cápsula pueden recibir las dosis correspondientes en forma de suspensión de oseltamivir.

Dosificación

Adultos y adolescentes a partir de 13 años

Tratamiento. La pauta posológica recomendada del medicamento Agrippa es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 5 días para adultos y adolescentes (13-17 años) con un peso corporal superior a 40 kg.

Para pacientes con el sistema inmunitario debilitado (adultos y adolescentes de 13 a 17 años con un peso corporal superior a 40 kg), la pauta posológica recomendada del medicamento Agrippa es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 10 días (véase la sección «Dosificación en situaciones especiales. Pacientes con el sistema inmunitario debilitado»).

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los primeros dos días desde la aparición de los síntomas de gripe.

Profilaxis tras contacto. La dosis recomendada del medicamento Agrippa para la profilaxis de la gripe tras contacto cercano con una persona infectada es de 75 mg 1 vez al día por vía oral durante 10 días para adultos y adolescentes (13-17 años) con un peso corporal superior a 40 kg, incluyendo pacientes con el sistema inmunitario debilitado (adultos y adolescentes de 13 a 17 años con un peso corporal superior a 40 kg). El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los dos días siguientes al contacto con una persona infectada.

Profilaxis durante epidemias estacionales de gripe. La dosis recomendada para la profilaxis durante brotes epidémicos estacionales de gripe es de 75 mg 1 vez al día durante 6 semanas (o hasta 12 semanas para pacientes con el sistema inmunitario debilitado; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños de 1 a 12 años

Tratamiento. La pauta posológica recomendada del medicamento Agrippa es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 5 días para niños a partir de 1 año con un peso corporal superior a 40 kg que sean capaces de tragar la cápsula.

Para niños con el sistema inmunitario debilitado, a partir de 1 año con un peso corporal superior a 40 kg que sean capaces de tragar la cápsula, la pauta posológica recomendada del medicamento Agrippa es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 10 días (véase la sección «Dosificación en situaciones especiales. Pacientes con el sistema inmunitario debilitado»).

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los primeros dos días desde la aparición de los síntomas de gripe.

Profilaxis tras contacto. La pauta posológica recomendada del medicamento Agrippa es de 1 cápsula de 75 mg 1 vez al día por vía oral durante 10 días para niños a partir de 1 año con un peso corporal superior a 40 kg (incluyendo niños con el sistema inmunitario debilitado) que sean capaces de tragar la cápsula, con fines de profilaxis tras contacto con una persona infectada por gripe.

Profilaxis durante epidemias estacionales de gripe. La profilaxis durante epidemias estacionales de gripe en niños menores de 12 años no ha sido estudiada.

Dosificación en situaciones especiales

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis para el tratamiento o la profilaxis en pacientes con alteraciones de la función hepática. No se ha estudiado la seguridad ni la farmacocinética de oseltamivir en niños con alteraciones de la función hepática.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Tratamiento de la gripe. No se debe administrar el medicamento Agrippa, cápsulas de 75 mg, a adultos y adolescentes (13-17 años) con insuficiencia renal grave o moderada (aclaramiento de creatinina ≤60 ml/min), ya que se requiere una reducción de la dosis (en tales casos se deben utilizar formas farmacéuticas alternativas de oseltamivir, por ejemplo cápsulas de 30 mg o polvo para suspensión oral). Cuando el aclaramiento de creatinina es >60 ml/min, la dosis recomendada para el tratamiento de la gripe es de 75 mg 2 veces al día.

Profilaxis de la gripe. No se debe administrar el medicamento Agrippa, cápsulas de 75 mg, a adultos y adolescentes (13-17 años) con insuficiencia renal grave o moderada (aclaramiento de creatinina ≤60 ml/min), ya que se requiere una reducción de la dosis (en tales casos se deben utilizar formas farmacéuticas alternativas de oseltamivir, por ejemplo cápsulas de 30 mg o polvo para suspensión oral). Cuando el aclaramiento de creatinina es >60 ml/min, la dosis recomendada para la profilaxis de la gripe es de 75 mg 1 vez al día.

No existen datos clínicos suficientes para recomendar una dosificación específica en niños menores de 12 años con alteraciones de la función renal.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis, excepto en caso de alteraciones de la función renal de grado moderado o grave.

Pacientes con el sistema inmunitario debilitado

Tratamiento. La duración recomendada del tratamiento de la gripe en pacientes con el sistema inmunitario debilitado es de 10 días (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). No se requiere ajuste de dosis. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los primeros dos días desde la aparición de los síntomas de gripe.

Profilaxis estacional. Se ha estudiado una duración más prolongada (hasta 12 semanas) de la profilaxis estacional en pacientes con el sistema inmunitario debilitado (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

La información disponible sobre la seguridad del uso de oseltamivir para el tratamiento de la gripe en niños a partir de 1 año, obtenida en estudios prospectivos y retrospectivos, observaciones, bases de datos epidemiológicas y uso poscomercialización, indica que el perfil de seguridad en niños a partir de 1 año es comparable al perfil de seguridad establecido en adultos.

Se administra a niños a partir de 1 año con un peso corporal superior a 40 kg que sean capaces de tragar la cápsula.

Sobredosis.

Se han recibido informes de sobredosis de oseltamivir durante estudios clínicos y tras el uso poscomercialización del medicamento. En la mayoría de los casos, no se notificaron reacciones adversas tras la sobredosis.

Las reacciones adversas notificadas tras sobredosis fueron similares en naturaleza y distribución a las observadas con las dosis terapéuticas de oseltamivir (véase la sección «Reacciones adversas»).

No existe antídoto específico.

Niños. Con mayor frecuencia se han notificado casos de sobredosis en niños que en adultos y adolescentes. Se debe tener especial precaución al administrar oseltamivir a niños.

Reacciones adversas.

En general, el perfil de seguridad del oseltamivir se basa en datos de tratamiento de la gripe en 6049 adultos/adolescentes y 1473 niños que recibieron oseltamivir o placebo, así como en datos de prevención de la gripe en 3990 adultos/adolescentes y 253 niños que recibieron oseltamivir o placebo en estudios clínicos. Además, 245 pacientes con el sistema inmunitario debilitado (incluyendo 7 adolescentes y 39 niños) recibieron oseltamivir para el tratamiento de la gripe, y 475 pacientes con el sistema inmunitario debilitado (incluyendo 18 niños, 10 en el grupo de oseltamivir y 8 en el grupo de placebo) recibieron oseltamivir o placebo para la prevención de la gripe.

En adultos/adolescentes, durante el tratamiento con oseltamivir en estudios clínicos para el tratamiento de la gripe, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y vómitos; en estudios para la prevención de la gripe, la náusea. La mayoría de estas reacciones adversas se notificaron de forma aislada, fueron de carácter transitorio y generalmente ocurrieron durante el primer o segundo día del tratamiento, desapareciendo espontáneamente tras 1-2 días. En niños, el evento adverso más frecuente fue el vómito. En la mayoría de los casos, estas reacciones adversas no condujeron a la interrupción del tratamiento con oseltamivir.

Durante el uso poscomercialización del oseltamivir, se han notificado raramente reacciones adversas graves tales como reacciones anafilácticas y anafilactoides, trastornos hepáticos (hepatitis fulminante, alteración de la función hepática e ictericia), angioedema, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, hemorragia gastrointestinal y trastornos neuropsiquiátricos (para más información sobre los trastornos neuropsiquiátricos, véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se han asignado a una categoría específica según el análisis combinado de datos de estudios clínicos.

Tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes

Las reacciones adversas más frecuentes registradas en estudios clínicos de oseltamivir para el tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes, así como durante el período poscomercialización con la dosis recomendada (75 mg dos veces al día durante 5 días para el tratamiento y 75 mg una vez al día durante hasta 6 semanas para la prevención), se indican a continuación.

El perfil de seguridad observado en pacientes que recibieron oseltamivir en las dosis recomendadas para prevención (75 mg una vez al día durante hasta 6 semanas) fue similar al observado en los estudios de tratamiento, a pesar de la mayor duración de los estudios de prevención.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – bronquitis, herpes simple, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis faringea, sinusitis.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: raras – trombocitopenia.

Sistema inmunitario: poco frecuentes – reacción de hipersensibilidad; raras – reacciones anafilácticas y anafilactoides.

Trastornos psiquiátricos: raras – agitación, comportamiento patológico, ansiedad, confusión mental, delirio, alucinaciones, pesadillas, autolesiones.

Sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – insomnio; poco frecuentes – alteración del estado de conciencia, convulsiones.

Órganos de la vista: raras – alteraciones visuales.

Corazón: poco frecuentes – arritmias cardíacas.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – tos, rinorrea, dolor de garganta.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas; frecuentes – vómitos, dolor abdominal (incluyendo en la región superior), dispepsia; raras – hemorragia gastrointestinal, colitis hemorrágica.

Sistema hepatobiliar: poco frecuentes – aumento de enzimas hepáticas; raras – hepatitis fulminante, insuficiencia hepática, hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes – dermatitis, erupción cutánea, eccema, urticaria; raras – angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica; frecuencia desconocida – alergia, edema facial.

Trastornos generales y en el lugar de administración: frecuentes – mareo (incluyendo vértigo), debilidad, dolor, hipertermia, dolor en las extremidades.

Tratamiento y prevención de la gripe en niños

En total, 1473 niños (incluyendo niños sanos de 1 a 12 años y niños con asma de 6 a 12 años) participaron en estudios clínicos de oseltamivir para el tratamiento de la gripe. De ellos, 851 niños recibieron tratamiento con la suspensión de oseltamivir. En total, 158 niños recibieron la dosis recomendada de oseltamivir una vez al día en estudios de prevención tras exposición en el hogar (n=99), en estudios de prevención estacional de 6 semanas (n=49) y en estudios de prevención estacional de 12 semanas en niños con el sistema inmunitario debilitado (n=10).

Las reacciones adversas más frecuentes registradas en estudios de oseltamivir para el tratamiento y prevención de la gripe en niños (con dosis ajustada por edad – desde 30 mg hasta 75 mg una vez al día) se indican a continuación.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – otitis media; frecuencia desconocida – bronquitis, neumonía, sinusitis.

Sistema nervioso: frecuentes – cefalea.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: frecuencia desconocida – linfadenopatía.

Órganos de la vista: frecuentes – conjuntivitis (incluyendo enrojecimiento ocular, secreción ocular y dolor).

Aparato auditivo y vestibular: frecuentes – dolor de oído; poco frecuentes – alteraciones del tímpano.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – tos, congestión nasal; frecuentes – rinorrea; frecuencia desconocida – asma (incluyendo empeoramiento), epistaxis.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – vómitos; frecuentes – náuseas, dolor abdominal (incluyendo en la región superior), dispepsia; frecuencia desconocida – diarrea.

Piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes – dermatitis (incluyendo dermatitis alérgica y atópica).

Descripción de reacciones adversas individuales

Trastornos psiquiátricos y neurológicos

La gripe puede asociarse con diversos síntomas neurológicos y del comportamiento, que pueden incluir alucinaciones, delirio y conducta inadecuada, en algunos casos con desenlace fatal. Estos fenómenos pueden observarse como manifestación de encefalitis o encefalopatía, pero pueden ocurrir sin enfermedad grave aparente.

En pacientes con gripe tratados con oseltamivir durante el período poscomercialización, también se han notificado casos de convulsiones y delirio (incluyendo síntomas como alteración del nivel de conciencia, confusión mental, conducta inadecuada, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas), que en casos aislados han conducido a autolesiones accidentales o desenlace fatal. Estos fenómenos se han notificado principalmente en niños y adolescentes y a menudo han tenido un inicio súbito y una resolución rápida. No se sabe si los trastornos psiconeurológicos están relacionados con el uso de oseltamivir, ya que también se han notificado trastornos psiconeurológicos en pacientes con gripe que no han recibido este medicamento.

Trastornos hepatobiliares

En pacientes con enfermedad tipo gripe se han observado trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo casos de hepatitis y aumento de enzimas hepáticas. Estos casos incluyeron hepatitis fulminante/insuficiencia hepática con desenlace fatal.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedades crónicas del corazón y/o del sistema respiratorio

La población estudiada para el tratamiento de la gripe incluyó adultos/adolescentes sanos y pacientes con factores de riesgo (pacientes con mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la gripe, por ejemplo, pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedades crónicas del corazón o del sistema respiratorio). En general, el perfil de seguridad en pacientes con factores de riesgo fue cualitativamente similar al observado en adultos/adolescentes sanos.

Pacientes con el sistema inmunitario debilitado

El tratamiento de la gripe en pacientes con el sistema inmunitario debilitado se evaluó en dos estudios con dosis estándar o alta (doble o triple) de oseltamivir. El perfil de seguridad del oseltamivir observado en estos estudios fue comparable al observado en estudios clínicos previos en los que se utilizó oseltamivir para el tratamiento de la gripe en pacientes sin inmunodeficiencia de todas las edades (pacientes sin otras enfermedades o con factores de riesgo [enfermedades concomitantes del corazón y/o del sistema respiratorio]). La reacción adversa más frecuente en niños con el sistema inmunitario debilitado fue el vómito (28%).

En un estudio de prevención de 12 semanas realizado en 475 personas con el sistema inmunitario debilitado, incluyendo 18 niños de 1 a 12 años, el perfil de seguridad en 238 pacientes que recibieron oseltamivir fue comparable al observado en estudios clínicos de prevención con oseltamivir.

Niños con asma bronquial

En general, el perfil de reacciones adversas en niños con asma bronquial fue cualitativamente similar al observado en niños sanos respecto a otras enfermedades.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo de validez. 6 años.

Condiciones de almacenamiento. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Debe guardarse en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas duras por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante. Balkanpharma-Dupnitsa AD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Samokovsko Shose 3, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.