Agrippa

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Agrippa (Agryppa)

Composizione:

principio attivo: oseltamivir;

1 capsula contiene oseltamivir 75 mg (sotto forma di oseltamivir fosfato);

sostanze ausiliarie:

contenuto della capsula: amido pregelatinizzato di mais, povidone, talco, croscarmellosa sodica, stearilfumarato sodico;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere granulare bianca o leggermente agglomerata all'interno di una capsula di dimensione 2; corpo bianco opaco, cappuccio giallo intenso.

Stampigliature: OS di colore nero (sul cappuccio), 75 di colore nero (sul corpo).

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori della neuraminidasi. Oseltamivir. Codice ATC J05A H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Osetamivir fosfato è un profarmaco del metabolita attivo (ostramivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo dell'enzima neuraminidasi dei virus influenzali, un glicoproteina presente sulla superficie del virione. L'attività del virus enzima neuraminidasi è importante per la penetrazione del virus nelle cellule non infette, per il rilascio delle nuove particelle virali dalle cellule infette e per la successiva diffusione del virus nell'organismo.

L'ostramivir carbossilato inibisce l'enzima neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B in vitro. L'ostramivir fosfato inibisce la replicazione virale e la patogenicità in vitro. L'ostramivir, somministrato per via orale, inibisce la replicazione dei virus influenzali di tipo A e B e la loro patogenicità nei modelli di infezione influenzale negli animali in vivo, con un'esposizione antivirale raggiunta nell'uomo con una dose di 75 mg due volte al giorno.

L'attività antivirale dell'ostramivir è stata confermata nei confronti dei virus influenzali di tipo A e B in studi sperimentali effettuati su volontari sani.

I valori di IC50 dell'ostramivir nei confronti dell'enzima neuraminidasi di isolati clinici di virus influenzale A variavano da 0,1 nmol a 1,3 nmol, mentre per i virus influenzali B erano pari a 2,6 nmol. Nei dati pubblicati degli studi sono stati riportati valori più elevati di IC50 per i virus influenzali B, con una mediana di 8,5 nmol.

Resistenza all'ostramivir

Studi clinici. Il rischio di sviluppo di virus influenzali con sensibilità ridotta o resistenza conclamata all'ostramivir è stato studiato durante ricerche cliniche. L'insorgenza di resistenza all'ostramivir durante il trattamento si è verificata più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti, con una frequenza variabile da meno dell'1% negli adulti fino al 18% nei lattanti di età inferiore a 1 anno. I bambini che eliminavano il virus resistente all'ostramivir tendevano generalmente a eliminare il virus per un periodo più lungo rispetto ai bambini infettati da virus non resistenti. Tuttavia, la resistenza indotta dal trattamento all'ostramivir non ha influenzato la risposta terapeutica né ha causato un prolungamento dei sintomi influenzali.

Complessivamente, una frequenza più elevata di resistenza all'ostramivir è stata osservata negli adulti e negli adolescenti immunocompromessi che avevano ricevuto una dose standard o doppia di ostramivir per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo con dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo con dose doppia], rispetto ai dati degli studi condotti su adulti e adolescenti senza altre patologie che avevano ricevuto trattamento con ostramivir. La maggior parte dei pazienti adulti nei quali si è sviluppata resistenza erano pazienti post-trapianto (8/10 pazienti nel gruppo con dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo con dose doppia). La maggior parte dei pazienti con virus resistente all'ostramivir erano infettati dal virus influenzale di tipo A ed eliminavano il virus per un periodo più lungo.

La frequenza di resistenza all'ostramivir nei bambini immunocompromessi (≤12 anni) che avevano ricevuto ostramivir in due studi era del 20,7% (6/29). Dei 6 bambini immunocompromessi nei quali si è sviluppata resistenza all'ostramivir durante il trattamento, 3 pazienti avevano ricevuto la dose standard e 3 pazienti una dose elevata (doppia o tripla). La maggior parte di questi pazienti aveva una leucemia linfoblastica acuta ed età ≤5 anni.

Frequenza dello sviluppo di resistenza all'ostramivir negli studi clinici

*Il genotipaggio completo non è stato effettuato in tutti gli studi.

Prevenzione dell'influenza. Non sono stati osservati casi di resistenza al medicinale associati all'uso di oseltamivir negli studi clinici finora condotti sulla prevenzione dell'influenza dopo contatto (7 giorni), sulla prevenzione familiare dopo contatto (10 giorni) e sulla prevenzione stagionale dell'influenza (42 giorni) nei pazienti con sistema immunitario compromesso. Durante uno studio di prevenzione della durata di 12 settimane in pazienti con sistema immunitario compromesso, non è stata osservata insorgenza di resistenza.

Dati clinici e di osservazione. In virus influenzali di tipo A e B isolati da pazienti non esposti a oseltamivir, sono state identificate mutazioni naturali in vitro associate a ridotta sensibilità all'oseltamivir. Sono stati isolati ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir in pazienti con sistema immunitario normale e compromesso. Il rischio di sviluppare resistenza all'oseltamivir durante il trattamento virale è più elevato nei pazienti con sistema immunitario compromesso e nei bambini più piccoli.

È stato riscontrato che i virus resistenti all'oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e i ceppi resistenti di laboratorio di virus influenzali contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendevano ad essere specifiche per il sottotipo virale. Dal 2007, è stata riscontrata in modo sporadico una resistenza emergente in modo naturale associata alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1. È emerso che la sensibilità all'oseltamivir e la diffusione di tali virus varia in modo stagionale e geografico. Nel 2008, la mutazione H275Y è stata riscontrata in >99% degli isolati circolanti di influenza H1N1 in Europa. Nel 2009, il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») era quasi uniformemente sensibile all'oseltamivir, anche se sono stati segnalati sporadici casi di resistenza durante l'uso del farmaco a scopo terapeutico e profilattico.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'oseltamivir fosfato (profarmaco) viene facilmente assorbito nel tratto gastrointestinale e viene ampiamente convertito nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) dagli esterasi epatici. Almeno il 75% della dose orale assunta entra in circolo sistemico sotto forma di metabolita attivo, mentre meno del 5% sotto forma di farmaco originale. Le concentrazioni plasmatiche sia del profarmaco che del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e pertanto non dipendono dall'assunzione contemporanea di cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario del metabolita attivo è di circa 23 l, un valore equivalente al volume di liquido extracellulare corporeo. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, l'oseltamivir carbossilato raggiunge tutti i principali siti di localizzazione dell'infezione influenzale.

Il legame del metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane è basso (circa il 3%).

Metabolismo

L'oseltamivir viene ampiamente convertito in oseltamivir carbossilato dagli esterasi, localizzati principalmente nel fegato. Né l'oseltamivir fosfato né il metabolita attivo sono substrati o inibitori dei principali isoenzimi del sistema citocromo P450 negli studi in vitro. Non sono stati identificati in vivo coniugati di fase 2 per nessuna delle due sostanze.

Eliminazione

L'oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (>90%) attraverso la conversione in oseltamivir carbossilato, che non subisce ulteriori trasformazioni ed è escreto nelle urine. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione plasmatica massima del metabolita attivo diminuisce con un'emivita di eliminazione di 6-10 ore. Il metabolita attivo viene completamente eliminato dai reni. La clearance renale (18,8 l/ora) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ora), indicando che il farmaco viene ulteriormente eliminato attraverso la secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale radioattivamente marcata viene eliminato con le feci.

Farmacocinetica in gruppi particolari.

Bambini di età pari o superiore a 1 anno. La farmacocinetica dell'oseltamivir è stata studiata in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in uno studio farmacocinetico con dose singola. La farmacocinetica con somministrazione ripetuta è stata studiata in un numero limitato di bambini in uno studio clinico di efficacia. Nei bambini più piccoli, l'eliminazione del profarmaco e del metabolita attivo avviene più rapidamente rispetto agli adulti, determinando un'esposizione inferiore espressa in mg/kg di dose. Una dose di 2 mg/kg determina un'esposizione all'oseltamivir carbossilato equivalente a quella ottenuta negli adulti dopo una singola dose di 75 mg (equivalente a circa 1 mg/kg). La farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è simile a quella degli adulti.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (65-78 anni), l'esposizione allo stato stazionario del metabolita attivo è del 25-35% superiore rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni) con dosi analoghe di oseltamivir. L'emivita del farmaco nei soggetti anziani è simile a quella dei pazienti più giovani. Sulla base dell'esposizione al farmaco e della tollerabilità, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Pazienti con compromissione della funzione renale. La somministrazione di oseltamivir fosfato 100 mg due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con diversi gradi di compromissione renale ha dimostrato che l'esposizione all'oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al grado di riduzione della funzione renale. Per le modalità di dosaggio, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Pazienti con compromissione della funzione epatica. Sulla base di studi in vitro, non ci si aspetta un aumento significativo dell'esposizione all'oseltamivir né una riduzione significativa dell'esposizione al metabolita attivo in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Donne in gravidanza. Un'analisi farmacocinetica popolare aggregata indica che lo schema posologico di oseltamivir descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» determina un'esposizione inferiore (in media del 30% in tutti i trimestri) del metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide. Tuttavia, l'esposizione inferiore prevista rimane superiore alle concentrazioni inibitorie (valori IC95) e agli intervalli dei ceppi di virus influenzali a livello terapeutico. Inoltre, i dati degli studi osservazionali riflettono il beneficio dello schema posologico attuale per questa categoria di pazienti. Pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose per le donne in gravidanza nel trattamento o nella prevenzione dell'influenza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o nell'allattamento»).

Pazienti con sistema immunitario compromesso. Gli analisi farmacocinetiche popolari hanno dimostrato che l'uso di oseltamivir negli adulti e nei bambini (<18 anni) con sistema immunitario compromesso (come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio») determina un aumento previsto dell'esposizione (circa 5-50%) del metabolita attivo rispetto ai pazienti con sistema immunitario normale e clearance della creatinina comparabile. Data l'ampio margine di sicurezza del metabolita attivo, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con sistema immunitario compromesso. Tuttavia, nei pazienti con sistema immunitario compromesso e compromissione della funzione renale, la dose deve essere aggiustata secondo le raccomandazioni indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio». L'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici di due studi condotti su pazienti con sistema immunitario compromesso ha dimostrato l'assenza di un beneficio aggiuntivo significativo dall'uso di dosi superiori alla dose standard.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'influenza

Il medicinale Agrippa è indicato negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età con sintomi di influenza, durante la circolazione del virus influenzale. L'efficacia è stata dimostrata quando il trattamento è stato iniziato entro 2 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Prevenzione dell'influenza

• Prevenzione dell'influenza negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età dopo contatto con una persona affetta da influenza clinicamente diagnosticata, durante la circolazione del virus influenzale.
• L'uso appropriato del medicinale Agrippa a scopo profilattico deve essere valutato caso per caso, tenendo conto delle circostanze e del gruppo di pazienti da proteggere. In situazioni eccezionali (ad esempio, in caso di discrepanza tra il virus influenzale circolante e il virus influenzale per il quale è stata effettuata la vaccinazione, o durante una pandemia), la profilassi stagionale può essere effettuata in persone a partire da 1 anno di età.

L'uso del medicinale Agrippa non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'uso di agenti antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve basarsi su raccomandazioni ufficiali. La decisione di utilizzare oseltamivir per il trattamento e la prevenzione deve essere presa considerando le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sulla sensibilità dei virus influenzali ai farmaci in ogni stagione, l'impatto della malattia in diverse regioni geografiche e il gruppo di pazienti interessato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'oseltamivir fosfato o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'oseltamivir, come il debole legame proteico e il metabolismo indipendente dai sistemi CYP450 e dalla glucuronidazione (vedere sezione «Farmacocinetica»), indicano che è improbabile un'interazione clinicamente significativa con altri medicinali attraverso questi meccanismi.

Probenecid

Non è necessaria alcuna correzione della dose di oseltamivir in caso di somministrazione concomitante con probenecid nei pazienti con normale funzionalità renale. L'uso concomitante di probenecid, un potente inibitore della secrezione tubulare renale anionica, determina un aumento dell'esposizione al metabolita attivo dell'oseltamivir di circa due volte.

Amoxicillina

L'oseltamivir non mostra interazioni cinetiche con l'amoxicillina, il cui processo di eliminazione avviene attraverso lo stesso meccanismo dell'oseltamivir, suggerendo una debole interazione a questo livello.

Eliminazione renale

Un'interazione clinicamente rilevante con altri medicinali che comporti competizione per la secrezione tubulare renale è improbabile, considerando i noti limiti di sicurezza della maggior parte di questi farmaci, le caratteristiche di eliminazione dei metaboliti attivi (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e il volume di escrezione attraverso questi percorsi. Tuttavia, si raccomanda cautela nella somministrazione di oseltamivir a pazienti che assumono farmaci con un analogo percorso di escrezione e un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio, clorpropamide, metotrexato, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir o il suo metabolita principale e paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina, antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, carbonato di calcio), rimantadina o warfarin (in pazienti con dosi stabili di warfarin e non affetti da influenza) quando somministrati contemporaneamente.

Negli studi clinici di fase III sul trattamento e la prevenzione dell'influenza, l'oseltamivir è stato somministrato in concomitanza con farmaci comunemente usati, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide), antibiotici (penicillina, cefalosporine, azitromicina, eritromicina, doxiciclina), antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propranololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori e analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene, paracetamolo). Non sono state osservate variazioni nel profilo di sicurezza né nell'incidenza delle reazioni avverse con l'uso concomitante di oseltamivir e questi farmaci.

Non esiste un meccanismo di interazione con i contraccettivi orali.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'oseltamivir è efficace soltanto nei confronti delle malattie causate dai virus dell'influenza. Non esistono dati sull'efficacia dell'oseltamivir nei confronti di malattie causate da altri agenti patogeni diversi dal virus dell'influenza.

L'uso dell'oseltamivir non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L'uso dell'oseltamivir non deve influire sulla valutazione della vaccinazione annuale antinfluenzale. La protezione contro l'influenza dura soltanto per tutta la durata dell'assunzione dell'oseltamivir. L'oseltamivir deve essere utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza soltanto in presenza di dati epidemiologici attendibili che indichino la circolazione del virus. È stato dimostrato che la sensibilità dei ceppi circolanti del virus dell'influenza all'oseltamivir presenta un'elevata variabilità; pertanto il medico deve considerare le informazioni più aggiornate sulla sensibilità all'oseltamivir dei ceppi circolanti al momento della decisione di utilizzare il farmaco.

Reazioni cutanee gravi e reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso post-commercializzazione dell'oseltamivir sono stati riportati casi di anafilassi e di reazioni cutanee gravi, inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme. L'oseltamivir deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato se si verificano tali reazioni o se si sospetta la loro comparsa.

Condizioni cliniche gravi

Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'oseltamivir nei pazienti con malattie gravi o instabili associati a un rischio inevitabile di ospedalizzazione.

Pazienti con immunosoppressione

La sicurezza e l'efficacia dell'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza nei pazienti con immunosoppressione non sono state stabilite.

Malattie cardiache/respiratorie

L'efficacia dell'oseltamivir nel trattamento di pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie non è stata stabilita. In tali pazienti non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza delle complicanze tra i gruppi trattati e quelli trattati con placebo.

Insufficienza renale grave

È raccomandata una correzione della dose di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave. I dati clinici sull'uso nei bambini di età superiore a 1 anno con insufficienza renale sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi neuropsichiatrici

In pazienti affetti da influenza (principalmente bambini e adolescenti) sono stati osservati casi di disturbi neuropsichiatrici durante il trattamento con oseltamivir. Tali disturbi sono stati riportati anche in pazienti affetti da influenza che non avevano assunto oseltamivir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali cambiamenti nel comportamento e i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento devono essere attentamente valutati per ciascun paziente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto.
È necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta differenziata, se disponibile.

Sostanze ausiliarie

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'influenza è associata a effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo del feto e a un rischio di gravi malformazioni congenite, comprese le malformazioni cardiache congenite. Un gran numero di dati sull'uso dell'oseltamivir durante la gravidanza, ottenuti nel periodo post-commercializzazione e durante studi osservazionali (oltre 1000 esiti di esposizione nel primo trimestre), indicano l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale dell'oseltamivir.

Tuttavia, in uno studio osservazionale, nonostante l'assenza di un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite, i risultati riguardanti gravi malformazioni cardiache congenite, diagnosticate entro 12 mesi dalla nascita, non sono stati conclusivi. In questo studio, la frequenza di gravi malformazioni cardiache congenite dopo esposizione all'oseltamivir nel primo trimestre è stata del 1,76% (7 neonati su 397 gravidanze), rispetto all'1,01% nelle gravidanze senza esposizione all'oseltamivir nella popolazione generale (rapporto di rischio 1,75, intervallo di confidenza al 95% da 0,51 a 5,98). Il significato clinico di questi dati non è chiaro, poiché lo studio aveva un campione di dimensioni limitate. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per valutare in modo affidabile singoli tipi di gravi malformazioni congenite; inoltre, non è stato possibile confrontare completamente le donne esposte e non esposte all'oseltamivir, e in particolare determinare se avessero contratto l'influenza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Se necessario, l'uso dell'oseltamivir durante la gravidanza può essere preso in considerazione sulla base delle informazioni disponibili sulla sicurezza e sull'efficacia, nonché sulla patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza.

Allattamento

Nei ratti in allattamento, l'oseltamivir e il suo metabolita attivo passano nel latte materno. Esistono informazioni molto limitate sui bambini le cui madri hanno assunto oseltamivir durante l'allattamento e sull'escrezione dell'oseltamivir nel latte materno umano. Dati limitati dimostrano che oseltamivir e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte materno, ma i livelli erano bassi, il che potrebbe portare a una dose subterapeutica nei neonati. Alla luce di questi dati, nonché della patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza e dello stato della donna che allatta, può essere presa in considerazione la somministrazione di oseltamivir qualora vi sia un chiaro beneficio potenziale per la donna che allatta.

Fertilità

Sulla base dei dati preclinici, non vi sono evidenze di effetti dell'oseltamivir sulla fertilità negli uomini o nelle donne.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Per uso orale. I pazienti che non possono deglutire la capsula possono assumere le dosi corrispondenti sotto forma di sospensione orale di oseltamivir.

Dosaggio

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Trattamento. Il regime raccomandato del medicinale Agrippa è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg.

Per i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg), il regime raccomandato del medicinale Agrippa è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedi sezione «Dosaggio in situazioni particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile, entro i primi due giorni dall'insorgenza dei sintomi dell'influenza.

Profilassi post-contatto. La dose raccomandata di Agrippa per la profilassi dell'influenza dopo un contatto stretto con una persona infetta è di 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg, compresi i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg). Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro due giorni dal contatto con una persona infetta.

Profilassi durante l'epidemia stagionale di influenza. La dose raccomandata per la profilassi durante un'epidemia stagionale di influenza è di 75 mg una volta al giorno per 6 settimane (oppure fino a 12 settimane per i pazienti con immunodeficienza, vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini di età compresa tra 1 e 12 anni

Trattamento. Il regime raccomandato del medicinale Agrippa è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Per i bambini con immunodeficienza di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula, il regime raccomandato del medicinale Agrippa è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedi sezione «Dosaggio in situazioni particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile, entro i primi due giorni dall'insorgenza dei sintomi dell'influenza.

Profilassi post-contatto. Il regime raccomandato del medicinale Agrippa è di 1 capsula da 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg (inclusi i bambini con immunodeficienza), in grado di deglutire la capsula, per la profilassi dopo contatto con un soggetto affetto da influenza.

Profilassi durante l'epidemia stagionale di influenza. La profilassi durante l'epidemia stagionale di influenza nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata studiata.

Dosaggio in situazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per il trattamento o la profilassi nei pazienti con compromissione della funzione epatica. La sicurezza e la farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini con compromissione della funzione epatica non sono state studiate.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Trattamento dell'influenza. Agrippa, capsule da 75 mg, non deve essere somministrato agli adulti e agli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina ≤60 ml/min), poiché è necessaria una riduzione della dose (in tali casi si devono utilizzare medicinali contenenti oseltamivir in altre forme farmaceutiche, ad esempio capsule da 30 mg o polvere per sospensione orale). Con un clearance della creatinina >60 ml/min, la dose raccomandata per il trattamento dell'influenza è di 75 mg due volte al giorno.

Profilassi dell'influenza. Agrippa, capsule da 75 mg, non deve essere somministrato agli adulti e agli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina ≤60 ml/min), poiché è necessaria una riduzione della dose (in tali casi si devono utilizzare medicinali contenenti oseltamivir in altre forme farmaceutiche, ad esempio capsule da 30 mg o polvere per sospensione orale). Con un clearance della creatinina >60 ml/min, la dose raccomandata per la profilassi dell'influenza è di 75 mg una volta al giorno.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio nei bambini di età inferiore a 12 anni con compromissione della funzione renale.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose, salvo in caso di compromissione renale di grado moderato o grave.

Pazienti con immunodeficienza

Trattamento. La durata raccomandata del trattamento dell'influenza nei pazienti con immunodeficienza è di 10 giorni (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro i primi due giorni dall'insorgenza dei sintomi dell'influenza.

Profilassi stagionale. Nei pazienti con immunodeficienza è stata studiata una durata più lunga (fino a 12 settimane) della profilassi stagionale (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini

Le informazioni disponibili sulla sicurezza dell'oseltamivir per il trattamento dell'influenza nei bambini di età pari o superiore a 1 anno, ottenute da studi prospettici e retrospettici, osservazioni e dati epidemiologici nonché dall'uso post-commercializzazione, indicano che il profilo di sicurezza nei bambini di età pari o superiore a 1 anno è paragonabile al profilo di sicurezza stabilito negli adulti.

Viene somministrato ai bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di oseltamivir durante studi clinici e nell'uso post-commercializzazione del medicinale. Nella maggior parte dei casi non sono stati riportati effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio erano simili per natura e distribuzione a quelli osservati con le dosi terapeutiche di oseltamivir (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non esiste un antidoto specifico.

Bambini. Il sovradosaggio è stato riportato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti. Si raccomanda cautela nell'uso di oseltamivir nei bambini.

Effetti indesiderati

In generale, il profilo di sicurezza dell'oseltamivir si basa sui dati di trattamento dell'influenza in 6049 adulti/adolescenti e 1473 bambini che hanno ricevuto oseltamivir o placebo, e sui dati di prevenzione dell'influenza in 3990 adulti/adolescenti e 253 bambini che hanno ricevuto oseltamivir o placebo negli studi clinici. Inoltre, 245 pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi 7 adolescenti e 39 bambini) hanno ricevuto oseltamivir per il trattamento dell'influenza e 475 pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi 18 bambini, 10 nel gruppo oseltamivir e 8 nel gruppo placebo) hanno ricevuto oseltamivir o placebo per la prevenzione dell'influenza.

Negli adulti/adolescenti che assumevano oseltamivir negli studi di trattamento dell'influenza, gli effetti indesiderati più comuni erano nausea e vomito; negli studi di prevenzione dell'influenza, la nausea. La maggior parte di questi effetti indesiderati è stata riportata in singoli casi, avevano carattere transitorio e si manifestavano generalmente nel primo o secondo giorno di trattamento, scomparendo spontaneamente entro 1-2 giorni. Nei bambini, l'evento avverso più comune era il vomito. Nella maggior parte dei casi, questi effetti indesiderati non hanno portato all'interruzione dell'oseltamivir.

Durante l'uso post-commercializzazione dell'oseltamivir, sono stati segnalati raramente i seguenti effetti indesiderati gravi: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, disturbi epatici (epatite fulminante, alterazione della funzionalità epatica e ittero), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, emorragia gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (per i disturbi neuropsichiatrici, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza nel seguente modo: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati sono stati attribuiti a una specifica categoria in base all'analisi dei dati combinati degli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell'influenza negli adulti e negli adolescenti

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi di trattamento e prevenzione dell'influenza con oseltamivir negli adulti e negli adolescenti e nel periodo post-commercializzazione con la dose raccomandata (75 mg due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento e 75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la prevenzione) sono riportati di seguito.

Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che hanno ricevuto oseltamivir alle dosi raccomandate per la prevenzione (75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane) è stato simile a quello osservato negli studi di trattamento, nonostante la maggiore durata degli studi di prevenzione.

Infezioni e infestazioni: comune – bronchite, herpes simplex, infezioni delle alte vie respiratorie, rinite faringea, sinusite.

Sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: non comune – reazione di ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche e anafilattoidi.

Disturbi psichici: raro – agitazione, comportamento patologico, ansia, confusione mentale, delirio, allucinazioni, incubi notturni, autolesionismo.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – insonnia; non comune – alterazione della coscienza, convulsioni.

Organi della vista: raro – disturbi della vista.

Cuore: non comune – aritmie cardiache.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse, rinorrea, dolore alla gola.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – vomito, dolore addominale (incluso nella parte superiore dell'addome), dispepsia; raro – emorragia gastrointestinale, colite emorragica.

Sistema epatobiliare: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro – epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite, eruzioni cutanee, eczema, orticaria; raro – angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; frequenza non nota – allergia, gonfiore del viso.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – capogiri (incluso vertigine), debolezza, dolore, ipertermia, dolore agli arti.

Trattamento e prevenzione dell'influenza nei bambini

Complessivamente, 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1 e 12 anni e bambini con asma di età compresa tra 6 e 12 anni) hanno partecipato agli studi clinici di oseltamivir per il trattamento dell'influenza. Di questi, 851 bambini hanno ricevuto il trattamento con sospensione di oseltamivir. Complessivamente, 158 bambini hanno ricevuto la dose raccomandata di oseltamivir una volta al giorno negli studi di prevenzione dopo esposizione familiare (n=99), negli studi di prevenzione stagionale di 6 settimane (n=49) e negli studi di prevenzione stagionale di 12 settimane nei bambini con sistema immunitario indebolito (n=10).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi di trattamento e prevenzione dell'influenza con oseltamivir nei bambini (con dosaggio basato sull'età – da 30 mg a 75 mg una volta al giorno) sono riportati di seguito.

Infezioni e infestazioni: comune – otite media; frequenza non nota – bronchite, polmonite, sinusite.

Sistema nervoso: comune – cefalea.

Sistema emolinfopoietico: frequenza non nota – linfadenopatia.

Organi della vista: comune – congiuntivite (inclusa arrossamento degli occhi, secrezione oculare e dolore).

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: comune – dolore all'orecchio; non comune – alterazioni della membrana timpanica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – tosse, congestione nasale; comune – rinorrea; frequenza non nota – asma (inclusi peggioramenti), epistassi.

Apparato gastrointestinale: molto comune – vomito; comune – nausea, dolore addominale (incluso nella parte superiore dell'addome), dispepsia; frequenza non nota – diarrea.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite (inclusa dermatite allergica e atopica).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Disturbi psichici e neurologici

L'influenza può essere associata a vari sintomi neurologici e comportamentali, che possono includere allucinazioni, delirio e comportamento inadeguato, in alcuni casi con esito fatale. Tali manifestazioni possono verificarsi come espressione di encefalite o encefalopatia, ma possono anche insorgere senza una malattia grave apparente.

Nei pazienti affetti da influenza trattati con oseltamivir nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati anche casi di convulsioni e delirio (inclusi sintomi come alterazione del livello di coscienza, confusione mentale, comportamento inadeguato, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi notturni), che in singoli casi hanno portato a lesioni accidentali o esito fatale. Tali eventi sono stati osservati principalmente in bambini e adolescenti e spesso hanno avuto un esordio improvviso e una rapida risoluzione. Non è noto se i disturbi neuropsichiatrici siano correlati all'uso di oseltamivir, poiché disturbi neuropsichiatrici sono stati riportati anche in pazienti con influenza che non hanno assunto questo farmaco.

Disturbi epatobiliari

Nei pazienti con malattia simil-influenzale sono stati osservati disturbi del sistema epatobiliare, inclusi casi di epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Tali casi hanno incluso epatite fulminante/insufficienza epatica fatale.

Informazioni aggiuntive su gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore e/o dell'apparato respiratorio

La popolazione studiata per il trattamento dell'influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti con fattori di rischio (pazienti con maggiore rischio di complicanze legate all'influenza, ad esempio pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore o dell'apparato respiratorio). In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti con fattori di rischio era qualitativamente simile a quello osservato negli adulti/adolescenti sani.

Pazienti con sistema immunitario indebolito

Il trattamento dell'influenza nei pazienti con sistema immunitario indebolito è stato valutato in due studi con l'uso di dosi standard o elevate (doppie o triple) di oseltamivir. Il profilo di sicurezza dell'oseltamivir osservato in questi studi corrispondeva a quello osservato negli studi clinici precedenti in cui oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento dell'influenza in pazienti senza immunodeficienza di tutte le fasce d'età (pazienti senza altre malattie o pazienti con fattori di rischio [malattie concomitanti del cuore e/o dell'apparato respiratorio]). L'effetto indesiderato più comune nei bambini con sistema immunitario indebolito è stato il vomito (28%).

In uno studio di prevenzione di 12 settimane su 475 persone con sistema immunitario indebolito, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti che hanno ricevuto oseltamivir era paragonabile a quello osservato negli studi clinici di prevenzione con oseltamivir.

Bambini con asma bronchiale

In generale, il profilo di effetti indesiderati nei bambini con asma bronchiale era qualitativamente simile a quello osservato nei bambini sani rispetto ad altre malattie.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati. Tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 6 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule rigide in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Balkanpharma-Dupnitsa AD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Samokovsko Shose 3, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.