Agrippa

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Agrippa (Agryppa)

Skład:

substancja czynna: ozyeltamiwir;

1 kapsułka twarda zawiera ozyeltamiwiru 75 mg (w postaci fosforanu ozyeltamiwiru);

substancje pomocnicze:

zawartość kapsułki: skrobię praÅźelatynizowaną kukurydzianą, powidon, talk, sodową kroskarbokselozę, sodowy stearylofumaran;

otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza ÅĽĂłÅ‚ty (E 172), Åľelatynę.

Postać leku. Kapsułki twarde.

GÅ‚Ăłwne cechy fizykochemiczne: biały granulat lub nieco skompresowany proszek w kapsułce o rozmiarze 2; biały nieprzezroczysty korpus, intensywnie ÅĽĂłta pokrywka.

Napisy: OS czarnego koloru (na pokrywce), 75 czarnego koloru (na korpusie).

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe działające bezpośrednio. Inhibitory neuraminidazy. Ozyeltamiwir. Kod ATC J05A H02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ozdeltamiviru fosforan jest prolekamiem aktywnego metabolitu (ozdeltamiviru karboksylanu). Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, który stanowi glikoproteinę na powierzchni wirionu. Aktywność wirusowego enzymu neuraminidazy ma istotne znaczenie dla przenikania wirusa do niezainfekowanych komórek, uwalniania nowo utworzonych cząstek wirusowych z zainfekowanych komórek oraz dalszego rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie.

Ozdeltamiviru karboksylan hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Ozdeltamiviru fosforan hamuje replikację wirusa oraz jego patogenność in vitro. Ozdeltamivir po podaniu doustnym hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz ich patogenność w modelach infekcji grypowej u zwierząt in vivo przy ekspozycji antywirusowej osiąganej u człowieka po zastosowaniu dawki 75 mg 2 razy na dobę.

Aktywność antywirusowa ozdeltamiviru została potwierdzona w badaniach eksperymentalnych u zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 ozdeltamiviru dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahały się od 0,1 nmol do 1,3 nmol, a dla wirusów grypy typu B wynosiły 2,6 nmol. W opublikowanych danych badań odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B z medianą 8,5 nmol.

Odporność na ozdeltamivir

Badania kliniczne. Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o obniżonej wrażliwości lub wyraźnej oporności na ozdeltamivir badano w trakcie badań klinicznych. Rozwój oporności na ozdeltamivir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci wydzielające wirusa opornego na ozdeltamivir ogólnie wydalały wirusa przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednak wywołana leczeniem oporność na ozdeltamivir nie wpływała na odpowiedź na terapię i nie prowadziła do przedłużenia objawów grypy.

Ogólnie wyższa częstość oporności na ozdeltamivir obserwowana była u dorosłych i nastolatków z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali standardową lub podwójną dawkę ozdeltamiviru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie standardowej i 2,7% (2/74) w grupie podwójnej dawki], w porównaniu z danymi z badań obejmujących dorosłych i nastolatków bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie ozdeltamivirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie standardowej i 2/2 pacjentów w grupie podwójnej dawki). Większość pacjentów z wirusem opornym na ozdeltamivir była zakażona wirusem grypy typu A i wydalała wirusa przez dłuższy okres czasu.

Częstość oporności na ozdeltamivir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤12 lat), które otrzymywały ozdeltamivir w dwóch badaniach, wynosiła 20,7% (6/29). Spośród 6 dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których zaobserwowano rozwój oporności na ozdeltamivir podczas leczenia, 3 pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a 3 pacjentów – wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich miała ostrą białaczkę limfoblastyczną i była w wieku ≤5 lat.

Częstość rozwoju oporności na ozdeltamivir w badaniach klinicznych.

*Pełne genotypowanie nie było wykonywane we wszystkich badaniach.

Profilaktyka grypy. Nie stwierdzono oporności na lek związanego z zastosowaniem osetelamiviru w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych profilaktyki grypy po ekspozycji (7 dni), profilaktyki w rodzinach po ekspozycji (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W trakcie 12-tygodniowego badania profilaktyki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie obserwowano wystąpienia oporności.

Dane kliniczne i obserwacyjne. U wirusów grypy typu A i B wyizolowanych od pacjentów bez ekspozycji na osetelamivir stwierdzono naturalne mutacje in vitro związane ze zmniejszoną wrażliwością na osetelamivir. Szczepy oporne, wyizolowane podczas leczenia osetelamivirem, identyfikowano u pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u małych dzieci ryzyko rozwoju oporności na osetelamivir podczas leczenia wirusem było wyższe.

Stwierdzono, że wirusy oporne na osetelamivir, wyizolowane od pacjentów leczonych osetelamivirem, oraz oporne na osetelamivir laboratoryjne szczepy wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje odpowiadające za oporność miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie stwierdzano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazało się, że wrażliwość na osetelamivir oraz rozpowszechnienie takich wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutacja H275Y występowała w >99% cyrkulujących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na osetelamivir, przy czym napływały sporadyczne doniesienia o oporności po zastosowaniu leku w celu leczenia i profilaktyki.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu osetelamivir fosforan (lekarstwo proleku) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznym stopniu przekształcany w metabolit aktywny (ościelamivir karboksylan) przez esterazy wątrobowe. Co najmniej 75% przyjętej doustnie dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci metabolitu aktywnego, mniej niż 5% – w postaci lekarstwa pierwotnego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i metabolitu aktywnego są proporcjonalne do dawki, dlatego nie zależą od jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym wynosi około 23 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy jest pozakomórkowa, osetelamivir karboksylan dociera do wszystkich głównych miejsc lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie metabolitu aktywnego z białkami osocza człowieka jest niskie (około 3%).

Metabolizm

Osetelamivir w znacznym stopniu przekształca się w osetelamivir karboksylian pod wpływem esteraz znajdujących się głównie w wątrobie. Ani osetelamivir fosforan, ani metabolit aktywny nie są substratami ani inhibitorami głównych izoenzymów układu cytochromu P450 w badaniach in vitro. Żadne koniugaty fazy 2 dla obu związków nie zostały wykryte in vivo.

Wydalanie

Osetelamivir, który został wchłonięty, wydala się głównie (>90%) poprzez przekształcenie w osetelamivir karboksylan, który nie ulega dalszej transformacji i wydala się z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie metabolitu aktywnego w osoczu krwi obniża się z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Metabolit całkowicie aktywny wydala się z nerek. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku poprzez sekrecję kanalikową. Z kałem wydala się mniej niż 20% doustnie podanego radioaktywnie znakowanego leku.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach.

Dzieci w wieku od 1 roku. Farmakokinetykę osetelamiviru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką. Farmakokinetykę przy wielokrotnej dawce badano u niewielkiej liczby dzieci w badaniu klinicznym oceny skuteczności. U młodszych dzieci wydalanie proleku i metabolitu aktywnego przebiegało szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji wyrażonej w mg/kg dawki. Podanie leku w dawce 2 mg/kg daje taką samą ekspozycję osetelamiviru karboksylanu, jaką osiąga się u dorosłych po jednorazowym podaniu 75 mg leku (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka osetelamiviru u dzieci i młodzieży w wieku od 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku starszym (65–78 lat) ekspozycja metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym była o 25–35% wyższa niż u młodszych pacjentów (<65 lat) przy stosowaniu porównywalnych dawek osetelamiviru. Okres półtrwania leku u osób starszych jest podobny jak u młodszych pacjentów. Na podstawie ekspozycji na lek i jego tolerancji nie ma potrzeby dostosowywania dawki pacjentom starszym, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Podanie osetelamiviru fosforanu w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 5 dni pacjentom z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek wykazało, że ekspozycja na osetelamivir karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia obniżenia funkcji nerek. Wskazówki dotyczące dawkowania znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Na podstawie wyników badań in vitro nie spodziewa się istotnego zwiększenia ekspozycji na osetelamivir ani istotnego zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit osetelamiviru u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży. Skondensowana populacyjna analiza farmakokinetyczna wskazuje, że schemat dawkowania osetelamiviru opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki” prowadzi do niższej ekspozycji (średnio o 30% we wszystkich trymestrach) metabolitu aktywnego u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Niemniej niższa przewidywana ekspozycja pozostaje wyższa niż stężenia hamujące (wartości IC95) oraz zakresy szczepów wirusa grypy na poziomie terapeutycznym. Ponadto dane z badań obserwacyjnych potwierdzają korzyści z obecnego schematu dawkowania dla tej kategorii pacjentów. W związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki kobietom w ciąży w trakcie leczenia lub profilaktyki grypy (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym. Analizy populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie osetelamiviru dorosłym i dzieciom (<18 lat) z osłabionym układem odpornościowym (zgodnie z opisem w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około 5–50%) metabolitu aktywnego w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym i porównywalnym klirens kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa metabolitu aktywnego nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniami funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami podanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnej dodatkowej korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie grypy

Lek Agrippa wskazany jest u dorosłych i dzieci od 1 roku życia z objawami grypy w okresie cyrkulacji wirusa grypy. Skuteczność została wykazana, gdy leczenie zostało rozpoczęte w ciągu 2 dni od pierwszego pojawienia się objawów.

Profilaktyka grypy

• Profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci od 1 roku życia po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą w okresie cyrkulacji wirusa grypy.
• Stosowanie leku Agrippa w celu profilaktyki grypy należy określać w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę okoliczności oraz grupę pacjentów wymagających ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między cyrkulującym wirusem grypy a wirusem grypy, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można prowadzić u osób od 1 roku życia.

Stosowanie leku Agrippa nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy powinno opierać się na oficjalnych zaleceniach. Decyzję o stosowaniu oziel­tamiwiru w leczeniu i profilaktyce należy podejmować z uwzględnieniem cech cyrkulujących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości wirusów grypy na leki w każdym sezonie, wpływu choroby w różnych regionach geograficznych oraz grupy pacjentów.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na ozieltamivir fosforan lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Właściwości farmakokinetyczne ozieltamiviru, takie jak słabe wiązanie z białkami i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), wskazują, że klinicznie istotna interakcja z innymi lekami poprzez te mechanizmy jest mało prawdopodobna.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego stosowania ozieltamiviru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku sekrecji kanalikowej nerek, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit ozieltamiviru.

Amoksycylina

Ozieltamivir nie wykazuje interakcji kinetycznej z amoksycyliną, której eliminacja zachodzi tym samym szlakiem co ozieltamiviru, co sugeruje słabe oddziaływanie ozieltamiviru tym szlakiem.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami obejmująca konkurencję o sekrecję kanalikową nerek jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości z tych leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowa sekrecja kanalikowa) oraz objętość wydalania drogami. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu ozieltamiviru pacjentom przyjmującym leki o tym samym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylbutazon).

Informacje dodatkowe

Nie wykazano farmakokinetycznych interakcji między ozieltamivirem lub jego głównym metabolitem a paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cyymetydyną, lekami przeciwwstrętnymi (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rimantadyną, warfaryną (u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny i nie chorujących na grypę) przy jednoczesnym stosowaniu.

W badaniach klinicznych fazy III stosowanie ozieltamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy ozieltamivir podawano razem z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (enalapryl, kaptopryl), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazid), antybiotyki (penicylina, cefalosporyna, azytromycyna, erytromycyna, doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cyymetydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozkurczające oskrzela do inhalacji, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, paracetamol). Przy stosowaniu ozieltamiviru razem z wymienionymi lekami nie odnotowano zmian profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych.

Brak mechanizmu interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Szczególne środki ostrożności.

Osetelamivir jest skuteczny wyłącznie w chorobach wywołanych wirusami grypy. Brak danych dotyczących skuteczności osetelamiviru w przypadku chorób wywołanych innymi patogenami niż wirusy grypy.

Stosowanie osetelamiviru nie zastępuje szczepień przeciwko grypie. Stosowanie osetelamiviru nie powinno wpływać na ocenę konieczności corocznego szczepienia przeciwko grypie. Ochrona przed grypą trwa wyłącznie przez okres przyjmowania osetelamiviru. Osetelamivir powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu grypie wyłącznie w obecności wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na obecność wirusa. Wykazano, że wrażliwość obecnie cyrkulujących szczepów wirusa grypy na osetelamivir wykazuje dużą zmienność, dlatego lekarz powinien uwzględnić najnowsze informacje dotyczące wrażliwości na osetelamivir obecnie cyrkulujących wirusów przed podjęciem decyzji o jego zastosowaniu.

Ciężkie reakcje skórne oraz reakcje nadwrażliwościowe

W okresie pozarejestracyjnym stosowania osetelamiviru zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym martwicę toksyczną nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona i zakaźną rumień wielopostaciowy. Należy odstawić osetelamivir i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią takie reakcje lub istnieje podejrzenie ich wystąpienia.

Ciężkie choroby współistniejące

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania osetelamiviru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, z nieuniknionym ryzykiem hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność osetelamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zostały ustalone.

Choroby serca/płuc

Skuteczność osetelamiviru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została ustalona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości powikłań między grupami leczonymi a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Zalecana jest korekta dawki osetelamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i nastolatków (13–17 lat) z ciężką niewydolnością nerek. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 1 roku z niewydolnością nerek, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia neurologiczne

U pacjentów z grypą (głównie u dzieci i nastolatków) leczonych osetelamivirem obserwowano przypadki zaburzeń neurologicznych. Takie zaburzenia odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali osetelamiviru. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia należy oceniać ostrożnie dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Unieszkodliwienie nieużywanego leku oraz leku z przeterminowanym okresem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. system zbioru odpadów, jeśli taki istnieje.

Składniki pomocnicze

Natrium. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej kapsułce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Grypa wiąże się z negatywnym wpływem na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz z ryzykiem poważnych wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża ilość danych dotyczących stosowania osetelamiviru w czasie ciąży, zebranych w okresie pozarejestracyjnym i w badaniach obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków ekspozycji w pierwszym trymestrze), wskazuje na brak działania teratogennego lub toksycznego dla płodu/noworodka osetelamiviru.

Jednakże w jednym z badań obserwacyjnych, pomimo braku zwiększonego ogólnego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące poważnych wad wrodzonych serca, zdiagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były przekonujące. W tym badaniu częstość występowania poważnych wad wrodzonych serca po ekspozycji na osetelamivir w pierwszym trymestrze wyniosła 1,76% (7 noworodków z 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w ciążach bez ekspozycji na osetelamivir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne, ponieważ badanie to miało ograniczoną liczbę przypadków. Badanie to również nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy poważnych wad wrodzonych; ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet z ekspozycją na osetelamivir i bez niej, a w szczególności ustalenie, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

W razie potrzeby stosowania osetelamiviru w czasie ciąży można rozważyć jego zastosowanie, biorąc pod uwagę dostępną informację o bezpieczeństwie i korzyściach, a także patogenność obecnie cyrkulującego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U karmiących szczurów osetelamivir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Istnieje bardzo ograniczona ilość informacji dotyczących dzieci matek, które stosowały osetelamivir w okresie laktacji, oraz dotyczących wydzielania osetelamiviru do ludzkiego mleka matki. Ograniczone dane wskazują, że osetelamivir i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku matki, jednak ich poziomy były niskie, co może prowadzić do otrzymywania przez niemowlę podterapeutycznej dawki. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność obecnie cyrkulującego szczepu wirusa grypy oraz stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć zastosowanie osetelamiviru, jeśli istnieje oczywista potencjalna korzyść dla kobiety karmiącej piersią.

Płodność

Na podstawie danych przedklinicznych nie ma dowodów na wpływ osetelamiviru na płodność mężczyzn ani kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów silnikowych lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą otrzymać odpowiednie dawki w postaci zawiesiny osetelamiviru.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Agrippa – 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg.

Dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież w wieku 13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg) zalecany schemat dawkowania leku Agrippa to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz podrozdział „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji. Zalecana dawka leku Agrippa w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z zakażoną osobą to 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg, w tym dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież w wieku 13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg). Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu dwóch dni po kontakcie z zakażoną osobą.

Profilaktyka w okresie sezonowej epidemii grypy. Zalecana dawka w celu profilaktyki w czasie wybuchu sezonowej epidemii grypy to 75 mg 1 raz na dobę przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, patrz rozdziały „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”).

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Agrippa to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni dla dzieci w wieku od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Dla dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę, zalecany schemat dawkowania leku Agrippa to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz podrozdział „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji. Zalecany schemat dawkowania leku Agrippa to 1 kapsułka 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni dla dzieci w wieku od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg (w tym dzieci z osłabionym układem odpornościowym), które są w stanie połknąć kapsułkę, w celu zapobiegania grypie po kontakcie z chorym.

Profilaktyka w okresie sezonowej epidemii grypy. Badania profilaktyki w okresie sezonowej epidemii grypy u dzieci w wieku do 12 lat nie były prowadzone.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w leczeniu ani profilaktyce u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka osetelamiviru u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Leczenie grypy. Leku Agrippa, kapsułki 75 mg, nie należy stosować dorosłym i młodzieży (13–17 lat) z ciężką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤60 ml/min), ponieważ konieczne jest zmniejszenie dawki (w takich przypadkach stosuje się leki osetelamiviru w innych postaciach farmaceutycznych, np. kapsułki 30 mg lub proszek do sporządzenia doustnej zawiesiny). Przy klirensie kreatyniny >60 ml/min zalecana dawka w leczeniu grypy to 75 mg 2 razy na dobę.

Profilaktyka grypy. Leku Agrippa, kapsułki 75 mg, nie należy stosować dorosłym i młodzieży (13–17 lat) z ciężką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤60 ml/min), ponieważ konieczne jest zmniejszenie dawki (w takich przypadkach stosuje się leki osetelamiviru w innych postaciach farmaceutycznych, np. kapsułki 30 mg lub proszek do sporządzenia doustnej zawiesiny). Przy klirensie kreatyniny >60 ml/min zalecana dawka w profilaktyce grypy to 75 mg 1 raz na dobę.

Brak wystarczających danych klinicznych, aby podać rekomendacje dotyczące dawkowania dzieciom w wieku do 12 lat z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym to 10 dni (patrz rozdziały „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”). Korekty dawki nie wymaga. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano dłuższy okres (do 12 tygodni) profilaktyki sezonowej (patrz rozdziały „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Dostępne informacje o bezpieczeństwie stosowania osetelamiviru w leczeniu grypy u dzieci w wieku od 1 roku, uzyskane w trakcie badań prospektywnych i retrospektywnych oraz obserwacji, a także dane z epidemiologicznej bazy danych i stosowania po rejestracji, wskazują, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 1 roku jest porównywalny z ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Stosuje się u dzieci w wieku od 1 roku o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Przedawkowanie.

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania osetelamiviru pochodziły z badań klinicznych i okresu stosowania po rejestracji leku. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania były pod względem charakteru i częstości podobne do tych, które wystąpiły przy stosowaniu dawek terapeutycznych osetelamiviru (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Nie znano specyficznego antydota.

Dzieci. Przedawkowania zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu osetelamiviru u dzieci.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa oseltamiviru opiera się na danych dotyczących leczenia grypy u 6049 dorosłych/podopiecznych i 1473 dzieci, które otrzymywały oseltamivir lub placebo, oraz na danych dotyczących zapobiegania grypie u 3990 dorosłych/podopiecznych i 253 dzieci, które otrzymywały oseltamivir lub placebo w badaniach klinicznych. Ponadto, 245 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 7 podopiecznych i 39 dzieci) otrzymywało oseltamivir w celu leczenia grypy, a 475 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 18 dzieci, 10 – w grupie oseltamiviru, 8 – w grupie placebo) otrzymywało oseltamivir lub placebo w celu zapobiegania grypie.

U dorosłych/podopiecznych przyjmujących oseltamivir w badaniach dotyczących leczenia grypy najczęściej występującymi efektami ubocznymi były nudności i wymioty, w badaniach dotyczących zapobiegania grypie – nudności. Większość tych efektów ubocznych zgłaszano pojedynczo, miały one charakter przejściowy i zazwyczaj pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia, znikając samoistnie po 1–2 dniach. U dzieci najczęstszym niepożądanym zjawiskiem były wymioty. W większości przypadków te efekty uboczne nie prowadziły do odstawienia oseltamiviru.

W okresie pozarejestracyjnym stosowania oseltamiviru rzadko zgłaszano następujące poważne efekty uboczne: reakcje anafilaktyczne i anafilaktycznopodobne, zaburzenia wątrobowe (hepatyt fulminantny, zaburzenia funkcji wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, krwawienie przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neuropoznawcze (dotyczące zaburzeń neuropoznawczych patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja efektów ubocznych oparta jest na analizie połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i podopiecznych

Najczęstsze efekty uboczne, które zaobserwowano w badaniach stosowania oseltamiviru w celu leczenia i zapobiegania grypie u dorosłych i podopiecznych oraz w okresie pozarejestracyjnym przy stosowaniu dawki zalecanej (75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni w leczeniu oraz 75 mg 1 raz dziennie przez do 6 tygodni w zapobieganiu), wymieniono poniżej.

Profil bezpieczeństwa u pacjentów, którzy otrzymywali oseltamivir w zalecanych dawkach w celu zapobiegania (75 mg 1 raz dziennie przez do 6 tygodni), był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, mimo dłuższego czasu trwania badań zapobiegających.

Infekcje i inwazje: często – zapalenie oskrzeli, opryszcz zwykły, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok.

Ze strony układu krwi i limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcja nadwrażliwości; bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne i anafilaktycznopodobne.

Ze strony psychiki: rzadko – pobudzenie, nieprawidłowe zachowanie, lęk, dezorientacja, majaczenie, delirium, halucynacje, koszmary senne, samookaleczenia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – bezsenność; rzadko – zaburzenia świadomości, drgawki.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zaburzenia wzroku.

Ze strony serca: rzadko – zaburzenia rytmu serca.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: często – kaszel, rzężenie, ból gardła.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; rzadko – krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy krwotoczne.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; bardzo rzadko – hepatyt fulminantny, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz; częstość nieznana – alergia, obrzęk twarzy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – zawroty głowy (w tym zawroty głowy typu wirującego), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Ogółem 1473 dzieci (w tym zdrowe dzieci w wieku 1–12 lat oraz dzieci z astmą w wieku 6–12 lat) wzięło udział w badaniach klinicznych oseltamiviru w celu leczenia grypy. Wśród nich 851 dzieci otrzymywało leczenie zawiesiną oseltamiviru. Ogółem 158 dzieci otrzymywało zalecaną dawkę oseltamiviru 1 raz dziennie w badaniach zapobiegania po zastosowaniu leku w warunkach domowych (n=99), w 6-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania (n=49) oraz w 12-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (n=10).

Najczęstsze efekty uboczne, które zaobserwowano w badaniach stosowania oseltamiviru w celu leczenia i zapobiegania grypie u dzieci (przy dawkowaniu zależnym od wieku – od 30 mg do 75 mg 1 raz dziennie), wymieniono poniżej.

Infekcje i inwazje: często – zapalenie ucha środkowego; częstość nieznana – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy.

Ze strony układu krwi i limfatycznego: częstość nieznana – limfadenopatia.

Ze strony narządów wzroku: często – zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból).

Ze strony narządów słuchu i aparatu wchłodowego: często – ból w uszach; rzadko – zaburzenia błony bębenkowej.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: bardzo często – kaszel, zatkany nos; często – rzężenie; częstość nieznana – astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – wymioty; często – nudności, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergiczne i atopowe).

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z różnorodnymi objawami neurologicznymi i zachowawczymi, które mogą obejmować halucynacje, delirium i nieadekwatne zachowanie, czasem zakończone śmiercią. Te zjawiska mogą występować jako objawy encefalitu lub encefalopatii, ale mogą również pojawiać się bez widocznej ciężkiej choroby.

U pacjentów z grypą stosujących oseltamivir w okresie pozarejestracyjnym odnotowano również przypadki drgawek i delirium (w tym objawy takie jak zmiana poziomu świadomości, dezorientacja, nieadekwatne zachowanie, majaczenie, halucynacje, pobudzenie, lęk, koszmary senne), które w pojedynczych przypadkach prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub skutku śmiertelnego. Zjawiska te odnotowano głównie u dzieci i podopiecznych i często miały nagły początek i szybkie zakończenie. Nie wiadomo, czy zaburzenia neuropoznawcze są związane ze stosowaniem oseltamiviru, ponieważ zaburzenia te odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

U pacjentów z chorobą przypominającą grypę obserwowano zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków należał również śmiertelny hepatyt fulminantny/niewydolność wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego

Badana populacja w celu leczenia grypy obejmowała zdrowych dorosłych/podopiecznych i pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów z czynnikami ryzyka był jakościowo podobny do profilu obserwowanego u zdrowych dorosłych/podopiecznych.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki oseltamiviru. Profil bezpieczeństwa oseltamiviru obserwowany w tych badaniach odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których oseltamivir stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności we wszystkich grupach wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka [choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego]). Najczęstszym efektem ubocznym u dzieci z osłabionym układem odpornościowym były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu zapobiegania u 475 osób z osłabionym układem odpornościowym, w tym u 18 dzieci w wieku 1–12 lat, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy otrzymywali oseltamivir, był porównywalny z profilem obserwowanym w badaniach klinicznych stosowania oseltamiviru w celu zapobiegania.

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólny profil efektów ubocznych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo podobny do profilu obserwowanego u zdrowych dzieci bez innych chorób.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych. O wszelkich przypadkach podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 6 lat.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek twardych w blisterze, po 1 blisterze w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Balkanpharma-Dupnitsa AD.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Samokovsko shose 3, Dupnitsa, 2600, Bułgaria.