Агнесті

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АГНЕСТИ® (AGNESTI)

Состав:

действующее вещество: агомелатин;

1 таблетка содержит со-кристалл агомелатина и лимонной кислоты – 44,739 мг (в пересчете на агомелатин – 25 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная, маннит (Е 421), повидон 30, кремния диоксид коллоидный безводный, кроссповидон (тип А), натрия стеарилфумарат, магния стеарат, кислота стеариновая 50, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2910/5, полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, титана диоксид (Е 171), тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики. Другие антидепрессанты.

Код АТХ N06A X22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Агомелатин — мелатонинергический агонист рецепторов MT₁ и MT₂ и антагонист рецепторов 5-HT_2C. Исследования связывания агомелатина с рецепторами показали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не обладает сродством к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.

В экспериментальных исследованиях на животных с нарушениями циркадных ритмов было показано, что агомелатин способствует ресинхронизации циркадных ритмов.

Агомелатин увеличивает высвобождение дофамина и норадреналина, особенно в лобных отделах коры головного мозга, и не влияет на экстрацеллюлярный уровень серотонина.

Фармакодинамические эффекты

В экспериментальных исследованиях на животных агомелатин демонстрировал антидепрессивный эффект в валидированных моделях депрессии (тест безнадежности, хронического легкого стресса), а также в моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и моделях, связанных со стрессом и тревожностью.

У человека агомелатин способствует ресинхронизации циркадных ритмов, восстанавливает фазность сна, вызывает снижение температуры тела и стимулирует секрецию мелатонина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность агомелатина при лечении эпизодов большой депрессии изучались в клинической программе с участием 7900 пациентов.

В шести краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности агомелатина при лечении эпизодов большой депрессии у взрослых пациентов агомелатин в дозах 25–50 мг в конце терапии (в течение 6–8 недель) продемонстрировал статистически значимую эффективность по сравнению с плацебо. По результатам оценки по шкале HAMD-17 (шкала Гамильтона для оценки депрессии) отмечались изменения показателя первичной конечной точки по сравнению с исходным уровнем.

Эффективность агомелатина также была продемонстрирована у пациентов с более тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале HAMD ≥ 25) по результатам всех позитивных плацебо-контролируемых исследований.

Показатели ответа на лечение при применении агомелатина были статистически значимо выше по сравнению с плацебо.

В шести из семи исследований по изучению эффективности агомелатина в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией была продемонстрирована более высокая (в 2 исследованиях) или не хуже (в 4 исследованиях) эффективность агомелатина по сравнению с терапией селективными ингибиторами обратного захвата серотонина / ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/ИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале HAMD-17 как первичная или вторичная конечная точка.

Длительную антидепрессивную эффективность агомелатина продемонстрировали в исследовании по профилактике рецидивов. По результатам влияния на первичную конечную точку — профилактику возникновения рецидивов депрессии, измеряемую временем до рецидива, — агомелатин в дозе 25–50 мг в сутки показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р = 0,0001). Частота возникновения рецидивов в течение 6 месяцев двойного слепого наблюдения составила 22 % и 47 % в группах агомелатина и плацебо соответственно.

Препарат не влияет на дневную бдительность и память у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией лечение агомелатином в дозе 25 мг удлиняло фазу медленноволнового сна без влияния на фазу или латентный период быстрого сна. Агомелатин в дозе 25 мг также сокращал интервал времени до засыпания (облегчал засыпание) и достижения состояния с минимальной частотой сердечных сокращений. По оценке пациентов, начиная с первой недели лечения, значительно улучшились засыпание и качество сна без нарушения дневной активности.

Объединённый анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) показал, что применение агомелатина не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев агомелатин сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.

В клинических исследованиях агомелатин не влиял на частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

В исследовании по оценке симптомов отмены с использованием анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) у пациентов с депрессией в стадии ремиссии агомелатин не вызывал синдром отмены после внезапного прекращения терапии.

Агомелатин не вызывает зависимости, что было установлено в исследованиях с участием здоровых добровольцев по результатам тестов со специальной визуально-аналоговой шкалой или анкетой ARCI (Addiction Research Center Inventory) из 49 вопросов.

Плацебо-контролируемое исследование агомелатина в дозе 25–50 мг в сутки продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет, N = 222, из которых 151 получали агомелатин) продемонстрировало статистически значимую разницу в 2,67 балла по общей шкале HAMD (первичная конечная точка). Показатель «ответ на лечение» был положительным для агомелатина. В группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет (N = 69, из которых 48 получали агомелатин) достоверных результатов по улучшению состояния получено не было. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста и у взрослых пациентов моложе была схожей.

Было проведено специальное контролируемое исследование продолжительностью 3 недели с участием пациентов с большими депрессивными расстройствами, у которых не было значительного улучшения при применении пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (ИОЗСН). При переводе этих пациентов на лечение агомелатином, независимо от того, происходило ли прекращение предыдущей терапии резко или постепенно, возникали симптомы отмены. Эти симптомы могут ошибочно интерпретироваться как недостаточность раннего эффекта агомелатина.

Процент пациентов с наличием хотя бы одного симптома отмены в течение 1 недели после прекращения применения антидепрессантов группы СИОЗС/ИОЗСН был ниже в группе пациентов с длительным снижением дозы (постепенное прекращение предыдущей терапии в течение 2 недель), чем в группе пациентов с коротким снижением дозы (постепенное прекращение предыдущей терапии в течение 1 недели) и группе пациентов с резкой сменой лечения (резкое прекращение приема): 56,1 %, 62,6 % и 79,8 % соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Агомелатин быстро и хорошо (≥ 80 %) всасывается после перорального применения. Абсолютная биодоступность низкая (< 5 % при пероральном применении в терапевтической дозе), индивидуальная вариабельность значительна. Биодоступность у женщин выше по сравнению с мужчинами. Биодоступность повышается при применении пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов.

При применении в терапевтических дозах концентрация агомелатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. При применении в более высоких дозах возникает эффект насыщения при первом прохождении.

Прием пищи (обычной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или степень всасывания.

Вариабельность увеличивается при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 35 л, связывание с белками плазмы крови — 95 % независимо от концентрации и не изменяется с возрастом и у пациентов с нарушением функции почек, однако концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.

Биотрансформация

После применения агомелатин быстро метаболизируется, в основном печеночными ферментами CYP1A2; изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 также участвуют в метаболизме, но их вклад незначителен. Основные метаболиты — гидроксилированный и деметилированный агомелатин — неактивны и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.

Выведение

Выведение из организма происходит быстро, период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1–2 часа. Клиренс высокий (около 1,1 мл/мин) и преимущественно метаболический. Выводится преимущественно с мочой (80 %) в виде метаболитов, тогда как количество выведенного с мочой действующего вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не изменяется после многократного применения.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина не наблюдалось (n = 8, однократная доза 25 мг), однако пациентам с тяжелой или умеренной степенью нарушения функции почек лекарственное средство Агнесті**®** следует назначать с осторожностью из-за ограниченного количества клинических данных по применению агомелатина в этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Специальное исследование с участием пациентов с циррозом печени, хроническим нарушением функции печени легкой или умеренной степени (типа А и В по классификации Child–Pugh) продемонстрировало увеличение (в 70 и 140 раз соответственно) концентрации агомелатина, применяемого в дозе 25 мг, по сравнению с таковой у добровольцев с соответствующими параметрами (возраст, масса тела и наличие/отсутствие привычки курить) без нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование с участием пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) показало, что при применении препарата в дозе 25 мг средние значения показателей AUC и C_max были приблизительно в 4 и 13 раз выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте < 75 лет. Оценить фармакокинетику агомелатина при применении в дозе 50 мг в данной популяции невозможно из-за недостаточного количества данных. Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.

Этнические группы

Данные о особенностях фармакокинетики агомелатина в зависимости от расовой принадлежности отсутствуют.

Клинические характеристики

Показания

Лечение тяжелых депрессивных эпизодов у взрослых.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Нарушение функции печени (цирроз печени или активная фаза заболевания печени) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
• Применение в комбинации с сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Возможные виды взаимодействия агомелатина

Агомелатин метаболизируется преимущественно изоферментами цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) и CYP2C9/19 (10 %). Лекарственные средства, взаимодействующие с этими изоферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, сильный ингибитор CYP1A2 и умеренный ингибитор CYP2C9, значительно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к увеличению концентрации агомелатина в 60 раз (в диапазоне 12–412). Таким образом, одновременное применение препарата Агнесті**®** с сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.

Комбинация агомелатина с эстрогенами (умеренные ингибиторы CYP1A2) приводит к многократному повышению концентрации агомелатина. Несмотря на то, что при одновременном применении агомелатина с эстрогенами у 800 пациентов не было выявлено каких-либо опасных симптомов, назначать агомелатин вместе с другими умеренными ингибиторами CYP1A2 (пропранолол, эноксацин) следует с осторожностью до получения большего опыта применения данной комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин, индуктор всех трех цитохромов, участвующих в метаболизме агомелатина, может снижать биодоступность агомелатина.

Курение стимулирует индукцию CYP1A2 и снижает биодоступность агомелатина, особенно у заядлых курильщиков (≥ 15 сигарет/сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способность агомелатина влиять на другие лекарственные средства

In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы CYP450. Агомелатин не ингибирует ни CYP1A2 in vivo, ни другие ферменты CYP450 in vitro. Следовательно, он не влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP450.

Другие лекарственные средства

В клинических исследованиях I фазы в целевой группе пациентов не было получено данных о фармакокинетическом и фармакодинамическом взаимодействии с лекарственными средствами, которые могут применяться одновременно с агомелатином: бензодиазепины, литий, пароксетин, флуконазол и теофиллин.

Алкоголь

Не рекомендуется употреблять алкоголь во время лечения препаратом Агнесті**®**.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ отсутствует. Исследования на животных не выявили свойств агомелатина повышать судорожную готовность. Таким образом, маловероятно, что ЭСТ в комбинации с препаратом Агнесті**®** может привести к какому-либо клинически значимому осложнению.

Особенности применения

Мониторинг функции печени

В пострегистрационный период при применении агомелатина сообщалось о возникновении у пациентов нарушений функции печени, включая печеночную недостаточность (сообщались единичные случаи со смертельным исходом или случаи, при которых требовалась трансплантация печени у пациентов с факторами риска нарушения функции печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев нарушения возникали в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени носит преимущественно гепатоцеллюлярный характер, а уровень сывороточных трансаминаз возвращается к норме после прекращения применения агомелатина.

Агнесті® следует назначать с осторожностью и тщательно наблюдать за всеми пациентами в течение всего периода лечения, особенно при наличии факторов риска нарушения функции печени или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать нарушения функции печени.

До начала лечения

Пациентам с такими факторами риска нарушения функции печени, как ожирение / избыточная масса тела / неалкогольный жировой гепатоз печени, сахарный диабет, состояния, связанные с употреблением алкоголя, и/или злоупотребление алкоголем, а также пациентам, принимающим сопутствующие лекарственные средства, способные вызвать нарушения функции печени, лечение препаратом Агнесті**®** следует назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска от применения.

Перед началом лечения у всех пациентов необходимо провести печеночные пробы. Начинать терапию не следует у пациентов с исходным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»). Препарат Агнесті**®** следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз до начала лечения (при условии, что уровень трансаминаз повышен не более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Частота проведения печеночных проб

• До начала лечения;
• после начала лечения:
  • примерно через 3 недели;
  • примерно через 6 недель (в конце острой фазы);
  • примерно через 12 недель и 24 недели (в конце фазы поддерживающей терапии);
  • и далее при наличии клинических показаний.
• При увеличении дозы следует повторно провести печеночные пробы с той же частотой, что и в начале лечения.

Любой пациент, у которого развилось и было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, должен пройти повторный тест на определение функции печени в течение 48 часов.

Во время лечения

Применение лекарственного средства Агнесті**®** следует немедленно прекратить, если:

• у пациента развились симптомы возможного нарушения функции печени (такие как темная моча, светлый цвет стула, пожелтение кожи / глаз, боль в правой верхней части живота, новые случаи возникновения длительной усталости неясной этиологии);
• уровень сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в 3 раза.

После прекращения приема лекарственного средства Агнесті**®** необходимо повторять печеночные пробы до тех пор, пока показатели сывороточных трансаминаз не нормализуются.

Лица в возрасте от 75 лет

Эффективность агомелатина у пациентов в возрасте ≥ 75 лет не была доказана, поэтому пациентам этой возрастной группы агомелатин применять не следует (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Агнесті**®** не следует применять для лечения больших депрессивных эпизодов у пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку безопасность и эффективность агомелатина у этой группы пациентов не установлены.

Биполярное расстройство / мания / гипомания

Агнесті**®** следует применять с осторожностью для лечения пациентов с анамнезом биполярного расстройства, мании или гипомании. Препарат следует отменить при возникновении у пациента маниакальных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид / суицидальные мысли

Депрессия сопровождается повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальные проявления). Этот риск сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Поскольку состояние пациента может не улучшаться в первые несколько или более недель лечения, необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентом до улучшения состояния. Общие клинические данные свидетельствуют о том, что риск суицида может повышаться на ранних стадиях улучшения состояния.

Пациенты с анамнезом суицидальных проявлений, а также пациенты с высоким уровнем суицидального мышления перед началом лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо в группе пациентов в возрасте до 25 лет.

Во время лечения, особенно на ранних этапах и после изменения дозировки, необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, кто относится к группе высокого риска. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует предупредить о необходимости отслеживать любые признаки клинического ухудшения, появление суицидального поведения или мыслей и необычные изменения в поведении, а также немедленно обращаться к врачу при наличии этих симптомов.

Применение в комбинации с ингибиторами CYP1А2 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Агнесті**®** следует с осторожностью назначать в комбинации со слабыми и умеренными ингибиторами CYP1А2 (пропранолол, эноксацин), что может привести к повышению концентрации агомелатина.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Желательно избегать применения лекарственного средства Агнесті**®** в период беременности. Данные по применению агомелатина у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов агомелатина на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли агомелатин / метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся фармакодинамические / токсикологические данные, полученные при проведении исследований на животных, продемонстрировали, что агомелатин / метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденных / младенцев исключать нельзя. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении / удержании от терапии препаратом Агнесті**®** следует принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от лечения для матери.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции на животных показали отсутствие влияния агомелатина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Агомелатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако, учитывая, что головокружение и сонливость являются частыми побочными реакциями препарата, пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Для перорального применения.

Агнести**®**, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять независимо от приема пищи.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки на ночь.

Если через 2 недели после начала терапии улучшение клинического состояния является недостаточным, дозу можно повысить до 50 мг 1 раз в сутки, то есть 2 таблетки по 25 мг, которые необходимо принимать одновременно на ночь.

При принятии решения о повышении дозы следует учитывать увеличение риска повышения уровня трансаминаз. Увеличение дозы до 50 мг необходимо проводить индивидуально для каждого пациента после оценки соотношения пользы/риска с обязательным проведением печеночных проб.

У всех пациентов необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения. Лечение не следует начинать, если уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в 3 раза (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Во время лечения необходимо периодически контролировать уровень трансаминаз: примерно через 3 недели, 6 недель (завершение острой фазы), через 12 недель и 24 недели (завершение фазы поддерживающей терапии) и далее при наличии клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»). Лечение следует прекратить, если уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в 3 раза (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

При увеличении дозы следует вновь провести печеночные пробы с той же частотой, что и в начале лечения.

Продолжительность лечения

Пациентам с депрессией следует проходить лечение не менее 6 месяцев для обеспечения исчезновения симптомов.

Переход от терапии антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина / ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗС/ИОЗСН) к агомелатину

У пациентов могут наблюдаться симптомы отмены после прекращения приема антидепрессантов группы СИОЗС/ИОЗСН. С целью предотвращения этих симптомов необходимо учитывать рекомендации по прекращению терапии, содержащиеся в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, которое применяет пациент. Терапию агомелатином можно начать сразу параллельно со снижением дозы антидепрессанта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение лечения

Если принято решение о прекращении лечения, необходимости в постепенном снижении дозы нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность агомелатина (25–50 мг/сут) были подтверждены у пациентов пожилого возраста с депрессией (< 75 лет). В группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет достоверных данных получено не было. Поэтому пациентам этой возрастной группы не следует применять агомелатин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста нет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина не наблюдалось. Однако количество клинических данных по применению агомелатина пациентам с депрессией и тяжелой или умеренной почечной недостаточностью ограничено. Таким образом, лекарственное средство Агнести**®** следует назначать таким пациентам с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение лекарственного средства Агнести**®** противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Не рекомендуется назначать препарат Агнести**®** для лечения депрессии у детей, поскольку безопасность и эффективность агомелатина не были установлены в этой группе пациентов. Данные отсутствуют. В клинических исследованиях у детей при применении других антидепрессантов возникновение суицидального поведения (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебного отношения (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдалось чаще по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Передозировка

Симптомы

Количество данных о случаях передозировки агомелатина ограничено. При передозировке агомелатина сообщалось о возникновении боли в эпигастральной области, сонливости, утомления, возбуждения, тревожного состояния, напряженности, головокружения, цианоза или недомогания. Был зарегистрирован 1 случай приема 2450 мг агомелатина — выздоровление наступило спонтанно без сердечно-сосудистых и биологических отклонений.

Лечение

Специфические антидоты агомелатина неизвестны. Лечение при передозировке должно включать симптоматическую терапию и обычное наблюдение за состоянием пациента. Медицинское наблюдение рекомендуется проводить в специализированном учреждении.

Побочные реакции

Побочные реакции обычно возникали в течение первых 2 недель лечения и были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, тошнота и головокружение. Эти побочные реакции, как правило, носили временный характер и обычно не приводили к прекращению терапии.

Ниже приведена таблица побочных реакций, выявленных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и исследований с использованием активного контроля.

Побочные реакции указаны ниже с такой частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Частота не была скорректирована для группы плацебо.

Классификация по системам органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны психики	Часто	Тревожность
		Необычные сновидения*
	Нечасто	Суицидальные мысли или поведение (см. раздел «Особенности применения»)
		Возбуждение и связанные с ним симптомы* (такие как раздражительность и беспокойство)
		Агрессивность*
		Ужасные сновидения*
		Мания / гипомания*. Эти симптомы могут быть обусловлены соответствующим заболеванием (см. раздел «Особенности применения»)
		Спутанность сознания*
	Редко	Галлюцинации*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
		Сонливость
		Бессонница
	Нечасто	Мигрень
		Парестезия
		Синдром беспокойных ног*
	Редко	Акатизия*
Со стороны органов зрения	Нечасто	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто	Звон в ушах*
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Тошнота
		Диарея
		Запор
		Боль в области живота
		Рвота*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в клинических исследованиях повышение уровня АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы наблюдалось у 1,2 % пациентов, получавших агомелатин в дозе 25 мг/сут, и у 2,6 % пациентов, получавших агомелатин в дозе 50 мг/сут, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших плацебо)
	Нечасто	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы* (ГГТ) (более чем в 3 раза от верхней границы нормы)
	Редко	Гепатит
		Повышение уровня щелочной фосфатазы* (более чем в 3 раза от верхней границы нормы)
		Печеночная недостаточность* (1)
		Желтуха*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Гипергидроз
		Экзема
		Зуд*
		Крапивница*
	Редко	Эритематозные высыпания
		Отек лица и ангионевротический отек*
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто	Боль в спине
	Нечасто	Миалгия*
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Редко	Задержка мочеиспускания*
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Утомление
Результаты лабораторных исследований	Часто	Увеличение массы тела*
	Нечасто	Снижение массы тела*

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

(1) Сообщалось об отдельных летальных случаях или случаях, при которых возникала необходимость трансплантации печени, у пациентов с факторами риска нарушения функции печени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Не требует температурных ограничений. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак» (вторичная упаковка, маркировка, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя MEDIS International a.s., завод (производственное предприятие) в г. Болатице, Чешская Республика и фирмы-производителя Zentiva k.s., Чешская Республика).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.