Agnesti®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Agnesti® (AGNESTI)

Skład:

substancja czynna: agomelatyna;

1 tabletka zawiera kryształ solny agomelatyny i kwasu cytrynowego – 44,739 mg (przeliczając na agomelatynę – 25 mg);

substancje pomocnicze: celuloza mikryształyczna silikatyzowana, manitol (E 421), povidon 30, krzemionka dwutlenek koloidalna bezwodna, crospovidon (typ A), stearylan sodu, stearynian magnezu, kwas stearynowy 50, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza) 2910/5, polietylenoglikol (makrogol) 6000, tlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, wydłużone, dwuwypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty. Inne leki przeciwdziałające depresji.

Kod ATX N06A X22.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Agomelatyna – agonista receptora melatoninergicznego MT1 i MT2 oraz antagonist receptora 5-HT2c. Badania wiązania agomelatyny z receptorami wykazały, że agomelatyna nie wpływa na wychwyt monoamin i nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych oraz benzodiazepinowych.

W badaniach doświadczalnych na zwierzętach z zaburzeniami rytmów okołodobowych wykazano, że agomelatyna resynchronizuje rytmy okołodobowe.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie dopaminy i noradrenaliny, szczególnie w przednich częściach kory mózgowej, i nie wpływa na poziom ekstracelularny serotoniny.

Skutki farmakodynamiczne

W doświadczeniach na zwierzętach agomelatyna wykazała działanie przeciwdepresyjne w zwalidowanych modelach depresji (test bezradności, stresu chronicznego, lekkiego stresu), a także w modelach z desynchronizacją rytmów okołodobowych oraz modelach związanych ze stresem i lękiem.

U ludzi agomelatyna resynchronizuje rytmy okołodobowe, przywraca fazowość snu, powoduje obniżenie temperatury ciała i sprzyja wydzielaniu melatoniny.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo agomelatyny w leczeniu epizodów depresyjnych dużych badano w programie klinicznym z udziałem 7900 pacjentów.

W sześciu krótkoterminowych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach oceny skuteczności agomelatyny w leczeniu epizodów depresyjnych dużych u dorosłych pacjentów, agomelatyna w dawkach 25–50 mg na koniec terapii (przez 6–8 tygodni) wykazała istotną statystycznie skuteczność w porównaniu z placebo. W wynikach oceny według skali HAMD-17 (Skala Hamiltona oceny depresji) zaobserwowano zmiany wartości wskaźnika punktu końcowego pierwotnego w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Skuteczność agomelatyny wykazano również u pacjentów z cięższą depresją (początkowy całkowity wynik w skali HAMD ≥ 25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu agomelatyny były istotnie wyższe statystycznie w porównaniu z placebo.

W sześciu z siedmiu badań oceny skuteczności agomelatyny w heterogenicznych populacjach dorosłych pacjentów z depresją wykazano wyższą (2 badania) lub nie niższą (4 badania) skuteczność agomelatyny w porównaniu z terapią selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny / inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny-noradrenaliny (SSRI/SNRI) (sertynalin, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano według skali HAMD-17 lub jako punkt końcowy pierwotny lub wtórny.

Długotrwałą skuteczność przeciwdepresyjną agomelatyny wykazano w badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom. W wynikach wpływu na punkt końcowy pierwotny – zapobieganie nawrotom depresji, mierzonym czasem do nawrotu – agomelatyna w dawce 25–50 mg na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo (p = 0,0001). Częstość występowania nawrotów w ciągu 6 miesięcy obserwacji podwójnie ślepej wyniosła odpowiednio 22% i 47% w grupach agomelatyny i placebo.

Lek nie wpływa na czujność dzienną i pamięć zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało fazę snu powolnofalowego bez wpływu na fazę lub okres ukryty snu szybkich ruchów oczu. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała również czas do zaśnięcia (ulegwiła zasypianie) i czas osiągnięcia stanu z minimalną częstością skurczów serca. Według oceny pacjentów, od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawiły się zasypianie i jakość snu bez zaburzeń aktywności dziennych.

Zbiorcza analiza badań według skali oceny ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) wykazała, że stosowanie agomelatyny nie było skojarzone z dysfunkcją seksualną. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcję seksualną w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna nie wpływała na częstość skurczów serca ani ciśnienie tętnicze.

W badaniu oceniającym objawy odstawienia za pomocą kwestionariusza DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) u pacjentów z depresją w fazie remisji agomelatyna nie powodowała zespołu odstawienia po nagłym zakończeniu terapii.

Agomelatyna nie powoduje uzależnienia, co stwierdzono w badaniach z udziałem zdrowych ochotników na podstawie wyników testów z wykorzystaniem specjalnej wizualnej skali analogowej lub kwestionariusza ARCI (Addiction Research Center Inventory) z 49 pytaniami.

Ośmiotygodniowe, placebo-kontrolowane badanie agomelatyny w dawce 25–50 mg na dobę z udziałem starszych pacjentów z depresją (≥ 65 lat, N = 222, z których 151 stosowało agomelatynę) wykazało istotną statystycznie różnicę wynoszącą 2,67 punktu w całkowitej skali HAMD (punkt końcowy pierwotny). Wskaźnik „odpowiedzi na leczenie” był pozytywny dla agomelatyny. W grupie pacjentów w wieku ≥ 75 lat (N = 69, z których 48 stosowało agomelatynę) nie uzyskano istotnych wyników dotyczących poprawy stanu. Przecenność agomelatyny u starszych pacjentów i u młodszych dorosłych była podobna.

Przeprowadzono specjalne badanie kontrolowane trwające 3 tygodnie z udziałem pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którzy nie osiągnęli istotnej poprawy przy stosowaniu paroksetyny (SSRI) lub wenlafaksyny (SNRI). Po przejściu tych pacjentów na leczenie agomelatyną, niezależnie od tego, czy przerwanie poprzedniej terapii było nagłe, czy stopniowe, pojawiały się objawy odstawienia. Objawy te mogą być błędnie interpretowane jako niewystarczający wczesny efekt agomelatyny.

Procent pacjentów z wystąpieniem co najmniej jednego objawu odstawienia w ciągu 1 tygodnia po zakończeniu stosowania antydepresantów grupy SSRI/SNRI był niższy w grupie pacjentów z długotrwałym zmniejszaniem dawki (stopniowe zakończenie poprzedniego przyjmowania antydepresantów przez 2 tygodnie), niż w grupie pacjentów z krótkotrwałym zmniejszaniem dawki (stopniowe zakończenie poprzedniego przyjmowania antydepresantów przez 1 tydzień) i grupie pacjentów z nagłą zmianą terapii (nagłe zakończenie przyjmowania): odpowiednio 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i biodostępność

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥ 80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Biodostępność absolutna jest niska (< 5% po doustnym podaniu w dawce terapeutycznej), a zmienność indywidualna jest znaczna. Biodostępność u kobiet jest wyższa niż u mężczyzn. Biodostępność wzrasta przy stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych i zmniejsza się u palaczy. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 1–2 godzin.

Po podaniu w dawkach terapeutycznych stężenie agomelatyny wzrasta proporcjonalnie do wzrostu dawki. Po podaniu w wyższych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Spożycie pokarmu (zwykłego lub o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ani na stopień wchłaniania.

Zmienność wzrasta przy spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozdział

Objętość rozdziału w stanie równowagi wynosi około 35 l, a wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 95%, niezależnie od stężenia i nie zmienia się z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ale stężenie frakcji wolnej wzrasta dwukrotnie u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby.

Biotransformacja

Po podaniu agomelatyna jest szybko metabolizowana, głównie przez wątrobowe enzymy CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 również uczestniczą w metabolizmie, ale ich udział jest niewielki. Główne metabolity – hydroksylowana i demetylowana agomelatyna – są nieaktywne i szybko ulegają koniugacji i wydalaniu z moczem.

Wydalanie

Wydalanie z organizmu jest szybkie, średni okres półtrwania z osocza krwi wynosi 1–2 godziny. Klirens jest wysoki (około 1,1 ml/min) i głównie metaboliczny. Wydalany jest głównie z moczem (80%) w postaci metabolitów, podczas gdy ilość wydanej substancji czynnej w niezmienionej formie z moczem jest niewielka. Farmakokinetyka nie zmienia się po wielokrotnym podaniu.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych agomelatyny (n = 8, jednorazowa dawka 25 mg), jednak lek Agnesti® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych dotyczących stosowania agomelatyny w tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

Specjalne badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby, przewlekłym zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (typ A i B wg klasyfikacji Childa-Puga) wykazało 70- i 140-krotne zwiększenie stężenia agomelatyny podanej w dawce 25 mg w porównaniu z pacjentami z odpowiednimi parametrami (wiek, masa ciała oraz palenie/niepalenie) bez zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku starszym

Badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów w wieku starszym (≥ 65 lat) wykazało, że po podaniu leku w dawce 25 mg wartości średnie AUC i Cmax były około 4 i 13 razy wyższe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 75 lat. Nie można ocenić farmakokinetyki agomelatyny po podaniu dawki 50 mg w tej populacji ze względu na niewystarczającą liczbę danych. Pacjenci w wieku starszym nie wymagają korekty dawki.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących różnic farmakokinetycznych agomelatyny w zależności od przynależności rasowej.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych leku.
• Zaburzenia funkcji wątroby (marskość wątroby lub aktywna faza choroby wątroby) lub podwyższenie poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Stosowanie w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje agomelatyny

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochromy P450 1A2 (CYP1A2) (90%) oraz CYP2C9/19 (10%). Leki oddziałujące na te izoenzymy mogą obniżać lub zwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co prowadzi do 60-krotnego (w zakresie 12–412) zwiększenia stężenia agomelatyny. W związku z tym jednoczesne stosowanie leku Agnesti® z silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Połączenie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) prowadzi do wielokrotnego zwiększenia stężenia agomelatyny. Pomimo że w grupie 800 pacjentów stosujących jednocześnie agomelatynę z estrogenami nie zaobserwowano żadnych niebezpiecznych objawów, stosowanie agomelatyny w połączeniu z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (propranolol, enoksacyna) należy prowadzić z ostrożnością, do uzyskania większego doświadczenia w stosowaniu tej kombinacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ryfampicyna, induktor wszystkich trzech cytochromów biorących udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać biodostępność agomelatyny.

Palenie tytoniu stymuluje indukcję CYP1A2 i zmniejsza biodostępność agomelatyny, szczególnie u ciężkich palaczy (≥ 15 papierosów/dzień) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wpływ agomelatyny na inne leki

In vivo agomelatyna nie aktywuje izoenzymów układu CYP450. Agomelatyna nie hamuje in vivo CYP1A2 ani innych enzymów CYP450 in vitro. W związku z tym nie wpływa na stężenie leków metabolizowanych przez CYP450.

Inne leki

W badaniach klinicznych fazy I w grupie pacjentów docelowych nie uzyskano danych dotyczących interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z lekami, które mogą być stosowane równolegle z agomelatyną: benzodiazepiny, lit, paroksetyna, flukenazol i teofilina.

Alkohol

Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lekiem Agnesti®.

Terapia elektrowstrząsowa (TEW)

Brak doświadczenia w stosowaniu agomelatyny w połączeniu z TEW. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości agomelatyny zwiększających podatność na napady drgawkowe. W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby TEW w połączeniu z lekiem Agnesti® mogła prowadzić do jakichkolwiek klinicznie istotnych powikłań.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie funkcji wątroby

W okresie po rejestrowym stosowania agomelatyny obserwowano zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów, w tym niewydolność wątroby (zgłaszano pojedyncze przypadki zakończone śmiertelnie lub przypadki, w których konieczna była przeszczepienie wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji wątroby), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych powyżej 10-krotności górnej granicy normy, zapalenie wątroby oraz żółtaczkę (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Zaburzenia te występowały najczęściej w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby ma głównie charakter hepatocelularny, a poziom transaminaz osoczowych wraca do normy po zaprzestaniu stosowania agomelatyny.

Agnesti® należy stosować z ostrożnością i dokładnie monitorować wszystkich pacjentów w trakcie leczenia, szczególnie w przypadku występowania czynników ryzyka zaburzeń funkcji wątroby lub jednoczesnego stosowania leków mogących powodować zaburzenia funkcji wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia

Leczenie preparatem Agnesti**®** u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji wątroby jak otyłość / nadwaga / niealkoholowe stłuszczenie wątroby, cukrzyca, zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu i/lub nadużywanie alkoholu, a także u pacjentów stosujących leki współistniejące mogące powodować zaburzenia funkcji wątroby, należy rozpoczynać dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać próby wątrobowe. Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów z wyjściowym poziomem alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) przekraczającym trzykrotnie górną granicę normy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz przed rozpoczęciem leczenia (jeśli poziom transaminaz nie przekracza trzykrotnie górnej granicy normy) lek Agnesti**®** należy stosować z ostrożnością.

Częstotliwość wykonywania badań wątrobowych

• Przed rozpoczęciem leczenia;
• po rozpoczęciu leczenia:
  • około po 3 tygodniach;
  • około po 6 tygodniach (na końcu fazy ostrej);
  • około po 12 i 24 tygodniach (na końcu fazy utrzymującej);
  • dalej w przypadku wskazań klinicznych.
• Po zwiększeniu dawki należy ponownie wykonać badania wątrobowe z taką samą częstotliwością, jak na początku leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi i zostanie wykryte podwyższenie poziomu transaminaz we krwi, należy powtórzyć badanie funkcji wątroby w ciągu 48 godzin.

W trakcie leczenia

Stosowanie leku Agnesti**®** należy natychmiast przerwać, jeśli:

• u pacjenta wystąpią objawy sugerujące możliwe zaburzenia funkcji wątroby (takie jak ciemne zabarwienie moczu, stolec jasny, żółtaczka skóry / oczu, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, nowe przypadki występowania długotrwałego zmęczenia nieznanej etiologii);
• poziom transaminaz osoczowych przekroczy trzykrotnie górną granicę normy.

Po zaprzestaniu stosowania leku Agnesti**®** należy powtarzać badania wątrobowe aż do normalizacji poziomu transaminaz osoczowych.

Pacjenci powyżej 75. roku życia

Nie udowodniono skuteczności agomelatyny u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, dlatego nie należy stosować agomelatyny u pacjentów tej grupy wiekowej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Pacjenci starsi z demencją

Agnesti**®** nie należy stosować w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u starszych pacjentów z demencją, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny u tej grupy pacjentów nie została ustalona.

Zaburzenie dwubiegunowe / mania / hipomania

Agnesti**®** należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z wywiadem zaburzenia dwubiegunowego, manii lub hipomanii. Lek należy odstawić w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów maniakalnych (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Samobójstwo / myśli samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samokaleczenia i samobójstwa (objawy samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się aż do osiągnięcia klinicznie istotnej remisji. Ponieważ stan pacjenta może nie poprawiać się przez pierwsze kilka lub więcej tygodni leczenia, konieczne jest dokładne obserwowanie pacjenta aż do poprawy stanu. Ogólna doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać we wczesnych stadiach poprawy stanu.

Pacjenci z wywiadem objawów samobójczych oraz pacjenci z wysokim poziomem myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia mają zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych i powinni być dokładnie monitorowani w trakcie leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku do 25 lat.

W trakcie leczenia, szczególnie na wczesnych etapach i po zmianie dawki, należy dokładnie monitorować pacjentów, w szczególności tych zaliczających się do grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności obserwowania wszelkich objawów pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o natychmiastowym zgłoszeniu się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów.

Stosowanie w połączeniu z inhibitorami CYP1A2 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”)

Agnesti**®** należy ostrożnie stosować w połączeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (propranolol, enoksacyna), co może prowadzić do podwyższenia stężenia agomelatyny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Należy unikać stosowania leku Agnesti**®** w czasie ciąży. Dane dotyczące stosowania agomelatyny u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych skutków agomelatyny na przebieg ciąży, rozwój embrionu / płodu, poród lub rozwój poporodowy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna / metabolity przenikają do mleka matki. Dostępne dane farmakodynamiczne / toksykologiczne uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że agomelatyna / metabolity przenikają do mleka matki. Ryzyko dla noworodków / niemowląt nie może być wykluczone. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu / wstrzymaniu się od leczenia preparatem Agnesti**®** należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Plodność

Badania rozrodczości przeprowadzone na zwierzętach wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Agomelatyna ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi mechanizmów. Jednakże, biorąc pod uwagę, że zawroty głowy i senność są częstymi efektami ubocznymi leku, pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Agnesti® , tabletki powlekane, można stosować niezależnie od posiłków.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 25 mg 1 razy na dobę, przed snem.

Jeśli po 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii poprawa stanu klinicznego jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć do 50 mg 1 razy na dobę, tj. 2 tabletki po 25 mg, które należy przyjmować jednocześnie przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki, należy wziąć pod uwagę wzrost ryzyka podwyższenia poziomu transaminaz. Zwiększenie dawki do 50 mg należy przeprowadzić indywidualnie dla każdego pacjenta po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, z obowiązkowym wykonaniem prób wątrobowych.

U wszystkich pacjentów należy wykonać próby wątrobowe przed rozpoczęciem leczenia. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli poziom transaminaz przekracza trzykrotnie górną granicę normy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować poziom transaminaz: po około 3 tygodniach, 6 tygodniach (zakończenie fazy ostrej), po 12 tygodniach i 24 tygodniach (zakończenie fazy terapii utrzymującej) oraz dalej w przypadku wskazań klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie należy przerwać, jeśli poziom transaminaz przekroczy trzykrotnie górną granicę normy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku zwiększenia dawki należy ponownie wykonać testy wątrobowe w takiej samej częstotliwości, jak na początku leczenia.

Trwanie leczenia

Pacjenci z depresją powinni poddawać się leczeniu przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapewnienia ustąpienia u nich objawów.

Przejście z terapii lekami przeciwdrgawkowymi z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny / inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SSRI/SNRI) na agomelatynę

U pacjentów mogą występować objawy odstawienia po zakończeniu przyjmowania leków przeciwdrgawkowych z grupy SSRI/SNRI. W celu uniknięcia tych objawów należy wziąć pod uwagę zalecenia dotyczące zaprzestania leczenia zawarte w ulotce do leku stosowanego przez pacjenta. Terapię agomelatyną można rozpocząć natychmiastowo, równolegle ze zmniejszaniem dawki leku przeciwdrgawkowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerywanie leczenia

Jeśli podjęto decyzję o zakończeniu leczenia, nie ma potrzeby stopniowego zmniejszania dawki.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny (25–50 mg/dobę) zostały potwierdzone u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (< 75 lat). W grupie pacjentów w wieku ≥ 75 lat nie uzyskano wiarygodnych wyników. Dlatego agomelatynę nie należy stosować pacjentom tej grupy wiekowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakodynamika”). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak liczba danych klinicznych dotyczących stosowania agomelatyny u pacjentów z depresją i umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczona. Dlatego lek Agnesti® należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Stosowanie leku Agnesti® jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Nie zaleca się stosowania leku Agnesti® w leczeniu depresji u dzieci, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny nie zostały ustalone w tej grupie pacjentów. Dane są niedostępne. W badaniach klinicznych u dzieci przy stosowaniu innych leków przeciwdrgawkowych częściej obserwowano występowanie zachowań samobójczych (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogości (głównie agresja, zachowanie opozycyjne i gniew) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Przedawkowanie

Objawy

Dane dotyczące przypadków przedawkowania agomelatyny są ograniczone. W przypadku przedawkowania agomelatyny zgłaszano ból w nadbrzuszu, senność, zmęczenie, niepokój, stan lękowy, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub niedowolę. Zarejestrowano 1 przypadek przyjęcia 2450 mg agomelatyny – wyzdrowienie nastąpiło samoistnie bez zaburzeń kardiowaskularnych i biologicznych.

Leczenie

Nie znane są specyficzne antydoty na agomelatynę. Leczenie w przypadku przedawkowania powinno obejmować terapię objawową i standardową opiekę nad stanem pacjenta. Zaleca się prowadzenie obserwacji medycznej w placówce specjalistycznej.

Niepożądane działania

Niepożądane działania zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia i były słabe lub umiarkowane. Najczęstsze niepożądane działania to ból głowy, nudności i zawroty głowy. Te niepożądane działania miały zazwyczaj charakter tymczasowy i zazwyczaj nie prowadziły do przerwania terapii.

Poniższa tabela zawiera niepożądane działania wykryte podczas badania klinicznych kontrolowanych placebo oraz badań z użyciem aktywnego kontrolowania.

Niepożądane działania wymienione poniżej występują z następującą częstością: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość nie była skorygowana dla grupy placebo.

* Częstotliwość występowania działań niepożądanych wykrytych na podstawie doniesień spontanicznych obliczono na podstawie danych z badań klinicznych.

(1) Zgłaszano pojedyncze przypadki śmiertelne lub przypadki, w których konieczna była przeszczepienie wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie wymaga ograniczeń temperatury. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze. Po 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak” (pakowanie wtórne, oznakowanie, wprowadzenie serii z produktu w postaci bulk firmy produkcyjnej MEDIS International a.s., zakład (przedsiębiorstwo produkcyjne) w miejscowości Bolatice, Republika Czeska oraz firmy produkcyjnej Zentiva k.s., Republika Czeska).

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska 74.