Адемпас

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АДЕМПАС® (ADEMPAS®)

Состав:

действующее вещество: риоцигуат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171) или оксид железа красный (Е 172), или оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «0,5» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «1» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желто-оранжевого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «1,5» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «2» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-оранжевого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «2,5» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антигипертензивные средства для лечения лёгочной артериальной гипертензии.

Код АТХ C02KX05

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) — фермента, присутствующего в сердце, лёгких и являющегося рецептором оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ под действием фермента усиливается синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления.

Лёгочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, снижением синтеза оксида азота и недостаточной активацией сигнального пути NO – рГЦ – цГМФ.

Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя его связывание с рГЦ, а также непосредственно стимулирует рГЦ через другой активный центр, независимо от NO.

Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, что приводит к увеличению продукции цГМФ.

Фармакодинамическое действие. Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, в результате чего происходит значительное улучшение гемодинамики лёгочных сосудов и повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов.

Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуата в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как общий периферический сосудистый сопротивление, систолическое артериальное давление, лёгочное сосудистое сопротивление и сердечный выброс.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты с хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III (CHEST-1) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией (ХТЭЛГ) (72 %) или стойкой/рецидивирующей ХТЭЛГ после лёгочной эндартерэктомии (28 %). В течение первых 8 недель проводилось титрование риоцигуата 1 раз каждые 2 недели в зависимости от показателей систолического артериального давления и симптомов гипотензии до достижения оптимальной индивидуальной дозы (в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которая применялась в течение последующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования были изменения пройденного расстояния в шестиминутной ходьбе (ШМХ) за период от исходного визита до последнего (неделя 16) по сравнению с результатами в группе плацебо.

На момент последнего визита увеличение пройденного расстояния в ШМХ (по сравнению с плацебо) в группе, получавшей риоцигуат, составило 46 м (95 % доверительный интервал (ДИ): от 25 м до 67 м; p<0,0001).

В основных исследуемых подгруппах были получены нижеследующие результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов (ITT-анализ), см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние риоцигуата на показатели шестиминутной ходьбы в ходе исследования CHEST-1 по данным последнего визита

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали установленному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров.

Таблица 2. Влияние риоцигуата на ПСС, NT-proBNP и функциональный класс по ВОЗ, отмеченное во время последнего визита в исследовании CHEST-1

PVR – периферическое сосудистое сопротивление в лёгких.

NT-proBNP – N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида.

Частота побочных реакций, приведших к исключению пациентов из исследования, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0–2,5 мг – 2,9 %; плацебо – 2,3 %).

Долгосрочная терапия ХТЭЛГ. В открытом расширенном исследовании CHEST-2 приняли участие 237 пациентов, завершивших участие в исследовании CHEST-1. По окончании исследования средняя продолжительность лечения в общей группе составила 1285 (709) дней, медиана – 1174 дня (от 15 до 3512 дней). В общей сложности 221 пациент (93,2 %) получали лечение около 1 года (не менее 48 недель), 205 пациентов (86,5 %) – около 2 лет (не менее 96 недель) и 142 пациента (59,9 %) – около 3 лет (не менее 144 недель). Общая продолжительность лечения составила 834 пациенто-года.

Профиль безопасности риоцигуата в исследовании CHEST-2 был схожим с тем, который наблюдался в базовых исследованиях. В общей популяции после лечения риоцигуатом среднее значение шестиминутной ходьбы улучшилось на 53 м за 12 месяцев (n = 208), на 48 м за 24 месяца (n = 182) и на 49 м за 36 месяцев (n = 117) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение показателя шестиминутной ходьбы сохранялось до конца исследования.

В таблице 3 приведена доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ при лечении риоцигуатом по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 3. CHEST-2: Изменения функционального класса по ВОЗ

* Пациенты участвовали в исследовании до тех пор, пока препарат не был одобрен и стал коммерчески доступным в их странах.

Вероятность выживаемости составляла 97 % через 1 год, 93 % — через 2 года и 89 % — через 3 года лечения риоцигуатом.

Эффективность у пациентов с ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III PATENT-1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ, распределённых следующим образом: индивидуальное титрование дозы риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=254), группа плацебо (n=126), титрование с ограничением максимальной дозы риоцигуата до 1,5 мг (группа исследуемой дозы, полный статистический анализ не проводился (CT)) (n=63). Среди всех пациентов, включённых в исследование, 50 % ранее не получали лечения, 43 % ранее получали терапию антагонистами рецепторов эндотелина, 7 % — аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (трепростинил)); также установлено, что идиопатическую или наследственную форму ЛАГ имели 63,4 % пациентов, включённых в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, — 25,1 %, и врождённые пороки сердца — 7,9 %. В течение первых 8 недель доза риоцигуата титровалась 1 раз в 2 недели в зависимости от показателей систолического артериального давления пациента и симптомов гипотензии до достижения оптимальной индивидуальной дозы (диапазон — от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которая применялась в течение последующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования были плацебо-скорректированные изменения пройденного расстояния в шестиминутной ходьбе (6МХТ), зафиксированные во время последнего визита (12-я неделя).

На момент последнего визита увеличение расстояния в 6МХТ на фоне индивидуального титрования дозы (IDT) составило 36 м (95 % ДИ: от 20 м до 52 м; p<0,0001) по сравнению с данными в группе плацебо. У пациентов, ранее не получавших лечения (n=189), расстояние увеличилось на 38 м, а у пациентов, ранее получавших терапию (n=191), — на 36 м (анализ по намерению лечить (ITT), см. таблицу 4). В ходе последующего экстраполяционного анализа в подгруппах был выявлен терапевтический эффект, характеризующийся увеличением расстояния на 26 м (95 % ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших лечение антагонистами рецепторов эндотелина (n=167), и на 101 м (95 % ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, ранее получавших терапию аналогами простациклина (n=27).

Таблица 4. Влияние риоцигуата на показатели 6МХТ в исследовании PATENT-1 по данным последнего визита

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали установленному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров (см. таблицу 5).

Таблица 5. Влияние риоцигуата на ПСС и NT-proBNP, отмеченное во время последнего визита в исследовании PATENT-1

У пациентов, получавших риоцигуат, спостерігалося значно пізніше настання клінічного погіршення порівняно з хворими групи плацебо (p=0,0046; стратифікований логранговий тест) (див. таблицю 6).

Таблиця 6. Вплив риоцигуату на явища клінічного погіршення в ході дослідження PATENT-1

У пациентов, получавших лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки по Боргу CR 10 (изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (ИУ): риоцигуат – 0,4 (2), плацебо – 0,1 (2); p = 0,0022).

Побочные реакции, ставшие причиной прекращения участия в исследовании, наблюдались реже в обеих группах, получавших риоцигуат, по сравнению с группой плацебо (риоцигуат IDT 1,0 – 2,5 мг, 3,1 %; риоцигуат CT 1,6 %; плацебо, 7,1 %).

Длительное лечение ЛАГ. В открытом расширенном исследовании PATENT‑2 приняли участие 396 пациентов, которые завершили участие в исследовании PATENT‑1. В ходе исследования PATENT-2 средняя продолжительность лечения в общей группе (без учета экспозиции в PATENT-1) составила 1375 (772) дней, а медиана продолжительности — 1331 день (от 1 до 3565 дней). В целом, продолжительность лечения составляла приблизительно 1 год (не менее 48 недель) у 90 % пациентов, 2 года (не менее 96 недель) — у 85 % пациентов и 3 года (не менее 144 недель) — у 70 % пациентов. Общая продолжительность лечения составила 1491 человек-год.

Профиль безопасности риоцигуата в ходе исследования PATENT-2 был схожим с тем, что наблюдался в базовых исследованиях. В общей популяции после лечения риоцигуатом средний показатель шестиминутной ходьбы улучшился на 50 м за 12 месяцев (n = 347), на 46 м за 24 месяца (n = 311) и на 46 м за 36 месяцев (n = 238) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение шестиминутной ходьбы сохранялось до конца исследования.

В таблице 7 показано долю пациентов* со изменениями функционального класса по ВОЗ во время лечения риоцигуатом по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 7. PATENT-2: Изменения функционального класса по ВОЗ

* Пациенты участвовали в исследовании, пока препарат не был одобрен и стал коммерчески доступен в их странах.

Выживаемость составляла 97 % через 1 год, 93 % — через 2 года и 88 % — через 3 года лечения риоцигуатом.

Пациенты с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с идиопатическим интерстициальным пневмонитом (ЛАГ-ИИП). Завершение на ранней стадии рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования II фазы (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности применения риоцигуата у пациентов с симптоматической ЛАГ-ИИП было вызвано повышенным риском смертности и серьёзными побочными реакциями у лиц, получавших риоцигуат, а также отсутствием эффективности. В ходе основной фазы исследования у большего числа пациентов, принимавших риоцигуат, наблюдался летальный исход (11 % по сравнению с 4 %) и серьёзные побочные реакции (37 % по сравнению с 23 %). При длительном применении у большего числа пациентов, перешедших из группы плацебо в группу риоцигуата (21 %), был зафиксирован летальный исход по сравнению с теми, кто продолжал принимать риоцигуат (3 %).

Поэтому риоцигуат противопоказан к применению у пациентов с ЛАГ-ИИП (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Риоцигуат обладает высокой абсолютной биодоступностью (94 %). Абсорбция риоцигуата происходит быстро, а максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1–1,5 часа после приёма таблетки. Приём препарата вместе с пищей незначительно снижает AUC риоцигуата и уменьшает Cmax на 35 %.

Биодоступность (AUC и Cmax) препарата Адемпас® при его пероральном применении в виде измельчённых таблеток с яблочным пюре или водой и целых таблеток сопоставима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека является высоким и составляет почти 95 %, при этом основными связывающими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объём распределения умеренный и в состоянии равновесия составляет около 30 л.

Биотрансформация. Основным путём биотрансформации риоцигуата является N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5 и CYP2J2, в результате которого образуется основной циркулирующий активный метаболит M1 (фармакологическая активность — от 1/10 до 1/3 от активности риоцигуата), который затем метаболизируется до фармакологически неактивного N-глюкуронида.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и лёгких и, как известно, индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, содержащимися, например, в табачном дыме.

Выведение. Выведение риоцигуата (исходного соединения и метаболитов) происходит как почечным путём (33–45 %), так и с желчью/калом (48–59 %). Около 4–19 % введённой дозы выводится почками в неизменённом виде, 9–44 % обнаруживается в неизменённой форме в кале.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). С учётом системного клиренса, составляющего приблизительно 3–6 л/ч, риоцигуат может быть отнесён к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет около 7 часов у здоровых лиц и около 12 часов у больных.

Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуата (AUC) при всех дозах составляет около 60 %.

Особые группы

Пол. С учётом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуата, обусловленные полом пациента.

Дети. Фармакокинетические исследования риоцигуата у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечались более высокие концентрации в плазме крови, чем у более молодых пациентов, с увеличением средних значений AUC почти на 40 %, в основном вследствие снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические различия. С учётом фармакокинетических данных, значимых межэтнических различий выявлено не было.

Различия, связанные с массой тела. С учётом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуата, обусловленные массой тела.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по классификации Child–Pugh) наблюдалось увеличение среднего значения AUC риоцигуата на 35 % по сравнению с таковым у здоровых добровольцев контрольной группы, что не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Среднее значение AUC риоцигуата у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по классификации Child–Pugh) было на 51 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют.

Применение риоцигуата пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхнего предела нормы более чем в 3 раза) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхнего предела нормы более чем в 2 раза) не изучалось (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. В целом, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованные по дозе и массе тела средние значения экспозиции риоцигуата были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов, которые не курят и имеют почечную недостаточность лёгкой (клиренс креатинина 80–50 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина <50–30 мл/мин) или тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), наблюдалось повышение концентрации риоцигуата в плазме крови (AUC) на 53 %, 139 % и 54 % соответственно. Сведения по пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин ограничены, а данные по пациентам на диализе отсутствуют.

С учётом высокого связывания риоцигуата с белками плазмы крови, выведение препарата во время диализа маловероятно.

Данные доклинических исследований.

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные в ходе исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуата (влияние на гемодинамические параметры и миорелаксирующее действие на гладкую мускулатуру).

У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарной и диафизарной частей костей, а у незрелых животных отмечалось общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобные явления не наблюдались.

В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, почти в 7 раз превышавшей экспозицию у человека, при этом не наблюдалось никакого влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное проникновение препарата через плацентарный барьер. Исследования неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность риоцигуата. У животных при системной экспозиции в организме матери, почти в 7 раз превышавшей экспозицию у человека (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось увеличение частоты врождённых пороков развития и сокращение продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. При системной экспозиции, примерно в 3 раза превышавшей экспозицию у человека, у животных отмечались выкидыши и токсическое действие на плод.

Клинические характеристики.

Показания.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

Для лечения взрослых пациентов, относящихся ко II–III функциональному классу по классификации ВОЗ, с

• неоперабельной ХТЭЛГ,
• стойкой или рецидивирующей ХТЭЛГ после хирургического вмешательства с целью повышения толерантности к физической нагрузке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

В качестве монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) II–III функционального класса по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физической нагрузке.

Эффективность препарата была установлена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

• Совместное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (например, силденафилом, тадалафилом или варденафилом) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Child–Pugh).
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Беременность (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Совместное применение с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы.
• Систолическое артериальное давление < 95 мм рт. ст. в начале лечения.
• Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с идиопатическим интерстициальным пневмонитом (ЛАГ-ИИП) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

В ходе клинического исследования при применении максимальной дозы лекарственного средства Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 раза в день) наблюдалось усиление гипотензивного действия сублингвальной формы нитроглицерина (0,4 мг), принятого через 4 и 8 часов после приема Адемпас®. Поэтому одновременное применение Адемпас® с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы», противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)

Данные доклинических исследований на животных показали наличие аддитивного эффекта в отношении снижения артериального давления при применении риоцигуата в комбинации с силденафилом или варденафилом. В некоторых случаях при увеличении доз отмечался чрезмерный аддитивный эффект в отношении снижения артериального давления.

В ходе исследовательского исследования лекарственного взаимодействия у 7 пациентов с ЛАГ, получавших силденафил в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день), однократные дозы риоцигуата (последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызывали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании дозы риоцигуата выше 1 мг не изучались.

В 12-недельном исследовании комбинированной терапии сравнивали применение комбинации силденафила в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день) и риоцигуата (от 1,0 мг до 2,5 мг 3 раза в день) у 18 пациентов с ЛАГ и монотерапию силденафилом. В ходе длительной расширенной части этого исследования (неконтролируемая фаза) при совместном применении силденафила и риоцигуата наблюдалась высокая частота выхода из исследования, преимущественно из-за гипотензии. Свидетельств клинической пользы комбинации в исследуемой группе не было. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

24-недельное неконтролируемое исследование RESPITE с участием 61 пациента с ЛАГ проводилось с целью изучения перехода с применения ингибиторов ФДЭ-5 на риоцигуат.

Все пациенты имели III функциональный класс по ВОЗ, и 82 % получали стандартную терапию антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ). При переходе с ингибиторов ФДЭ-5 на риоцигуат средняя продолжительность перерыва в терапии составила 1 сутки для силденафила и 3 суток для тадалафила. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся в ходе исследования, был сопоставим с таковым в основных исследованиях; серьезных побочных реакций в период перехода не сообщалось. У шести пациентов (10 %) имело место по крайней мере одно ухудшение клинического состояния, включая 2 летальных исхода, не связанных с исследуемым лекарственным средством. Изменения по сравнению с исходным уровнем указывают на положительное влияние у отдельных пациентов, например: улучшение результатов шестиминутной ходьбы (+31 м), уровней (–347 пг/мл) N-терминального пропротеина мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и функционального класса по ВОЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), сердечного индекса (+0,3 л/мин/м²).

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Одновременное применение риоцигуата с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Варфарин/фенпрокумон

При совместном применении риоцигуата с варфарином изменения протромбинового времени были типичными для вызванных варфарином. Также не ожидается, что протромбиновое время будет атипично изменяться при одновременном приеме риоцигуата и других производных кумарина (например, фенпрокумона).

В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 — варфарином.

Ацетилсалициловая кислота

При совместном применении риоцигуата с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для вызванных ацетилсалициловой кислотой. Риоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние других веществ на риоцигуат

Клиренс риоцигуата в основном происходит за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), прямого выведения неизмененного риоцигуата с желчью/калом и почечной экскреции неизмененного риоцигуата путем клубочковой фильтрации.

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренц, ритонавир, кобицистат и элвитеgravир ингибируют CYP1A1 и метаболизм риоцигуата (препараты перечислены в порядке убывания силы ингибирования (абакавир — наиболее сильный ингибитор). Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы CYP3A. Также ритонавир проявляет ингибирующее действие на P-gp.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включающей различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренца, элвитеgravира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата изучалось в специальном исследовании у пациентов с ВИЧ. Совместное применение комбинаций ВААРТ приводило к увеличению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) риоцигуата до приблизительно 160 % и увеличению средней Cmax до около 30 %. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ВИЧ, принимавших однократную дозу 0,5 мг риоцигуата одновременно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ, используемых в ВААРТ, в целом соответствовал таковому у других групп пациентов.

Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, входящих в состав высокоактивной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет симптомов артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Противогрибковые средства

In vitro установлено, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P-gp, также проявляет ингибирующие свойства в отношении метаболических путей CYP и P-gp/BCRP при метаболизме и выведении риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). После совместного применения 400 мг кетоконазола 1 раз в день наблюдалось увеличение среднего значения AUC для риоцигуата на 150 % (диапазон до 370 %) и рост среднего показателя Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличился с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс снизился с 6,1 до 2,4 л/ч.

Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, кетоконазол, позаконазол или итраконазол, следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет симптомов артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Совместное применение с другими ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Препараты, мощно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин А, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M-1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуата). При совместном применении с этими веществами следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Среди исследованных in vitro изоформ рекомбинантного CYP CYP1A1 наиболее эффективно катализирует образование основного метаболита риоцигуата. Установлено, что класс ингибиторов тирозинкиназы включает мощные ингибиторы CYP1A1, причем эрлотиниб и гефитиниб проявляют наибольшую ингибирующую активность in vitro. Поэтому в результате лекарственных взаимодействий при ингибировании CYP1A1 возможно увеличение экспозиции риоцигуата, особенно у курильщиков (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует с осторожностью применять мощные ингибиторы CYP1A1 (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка

Риоцигуат имеет более низкую растворимость при нейтральном рН, чем в кислой среде. Совместное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению пероральной биодоступности.

Совместное применение антацидов, таких как гидроксид алюминия/гидроксид магния, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуата на 34 % и среднего Cmax на 56 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Антациды следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 1 час после приема риоцигуата.

Совместное применение с индукторами CYP3A4

Бозентан, являющийся умеренным индуктором CYP3A4, вызывает у пациентов с ЛАГ снижение равновесных концентраций риоцигуата в плазме крови на 27 % (см. разделы «Показания», «Фармакологические свойства»). При одновременном применении с бозентаном следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение риоцигуата с мощными индукторами CYP3A4 (например, фенилтоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) также может привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Курение

У курильщиков экспозиция риоцигуата снижается на 50–60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние риоцигуата на другие вещества

In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не проявляют ингибирующих или индуцирующих свойств в отношении основных изоформ CYP (включая CYP3A4) или транспортеров (например, P-gp/BCRP).

Пациенткам во время терапии препаратом Адемпас® не следует планировать беременность (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг три раза в день) не оказывал клинически значимого влияния на уровни в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при их одновременном применении здоровыми женщинами. На основании этого исследования и с учетом того, что риоцигуат не является индуктором каких-либо значимых метаболических ферментов, фармакокинетические взаимодействия с другими гормональными контрацептивами не ожидаются.

Риоцигуат и его основной метаболит in vitro являются мощными ингибиторами CYP1A1. Следовательно, нельзя исключить возможность возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий при совместном применении препаратов, клиренс которых существенно повышается в ходе биотрансформации с участием CYP1A1, таких как эрлотиниб или гранисетрон.

Особенности применения.

Исследования применения риоцигуата при ЛАГ проводились преимущественно с участием пациентов с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Применение риоцигуата при других формах ЛАГ, которые не изучались, не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При ХТЭЛГ эндартерэктомия легочной артерии является методом выбора. В соответствии с общепринятой медицинской практикой перед началом лечения риоцигуатом необходимо провести экспертную оценку операбельности пациента.

Веноокклюзионное заболевание легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с веноокклюзионным заболеванием легких. Поэтому применение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется. При появлении признаков отека легких следует рассмотреть возможность развития ассоциированного веноокклюзионного заболевания легких и, в случае подтверждения диагноза, прекратить лечение риоцигуатом.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышенный риск развития кровотечений из дыхательных путей, особенно у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими антикоагулянты, в соответствии с общепринятой медицинской практикой.

Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние эпизоды кровохарканья (в том числе требовавшие эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуата пациентам с анамнезом кровохарканья или пациентам, которым ранее проводили эмболизацию бронхиальных артерий. При возникновении кровотечений из дыхательных путей врач должен постоянно оценивать соотношение пользы и риска продолжения лечения.

Серьезные кровотечения наблюдались у 2,4 % (12/490) пациентов, получавших риоцигуат, по сравнению с 0/214 пациентов в группе плацебо. При терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечалось у 1 % (5/490) пациентов, включая один летальный случай, по сравнению с 0/214 пациентов при плацебо-терапии. Серьезные геморрагические проявления включали также вагинальные кровотечения у 2 пациентов, кровотечения в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезиса и внутреннего кровотечения.

Гипотензия

Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к снижению артериального давления. Перед назначением риоцигуата врач должен тщательно учитывать все сопутствующие заболевания пациента, на которые может негативно влиять вазодилатация (например, прием пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии в покое, гиповолемии, тяжелого нарушения оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункции).

Применение риоцигуата противопоказано пациентам с систолическим артериальным давлением ниже 95 мм рт. ст. (см. раздел «Протипоказания»). У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается повышенный риск развития гипотензии. Поэтому риоцигуат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов.

Почечная недостаточность

Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а по пациентам, получающим диализную терапию, вообще отсутствуют. Поэтому применение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется. В базовых исследованиях участвовали пациенты с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. У таких пациентов отмечалось увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование дозы у таких пациентов следует проводить с особой осторожностью.

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) не изучались, и поэтому применение риоцигуата у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Протипоказания»). У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) фармакокинетические данные показывают увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование дозы необходимо проводить с особой осторожностью.

Клинический опыт применения риоцигуата у пациентов, имевших до начала лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенный уровень прямого билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза), отсутствует; назначение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется.

Беременность/контрацепция

Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Протипоказания»). Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®. Рекомендуется ежемесячное проведение тестов на беременность.

Курение

Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые начинают или бросают курить в период лечения риоцигуатом, может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Совместное применение с другими лекарственными средствами

• Одновременное применение риоцигуата с мощными ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP), такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), приводит к существенному увеличению экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
• Перед назначением препарата Адемпас® при одновременном применении стабильных доз мощных ингибиторов CYP/P-gp/BCRP следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска для каждого пациента. Для снижения риска развития артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов гипотензии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Пациентам, получающим стабильные дозы препарата Адемпас®, не рекомендуется начинать терапию мощными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP, поскольку из-за ограниченности данных отсутствуют рекомендации по дозировке. Следует рассмотреть альтернативные методы терапии.
• При совместном применении риоцигуата с мощными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, например с иммунодепрессантом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Эти лекарственные средства следует применять с осторожностью. Необходимо контролировать артериальное давление и учитывать возможность снижения дозы риоцигуата.

Адемпас® содержит лактозу

Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Содержание натрия в лекарственном средстве Адемпас®

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные по применению риоцигуата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому препарат Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Протипоказания»). Рекомендуется ежемесячное проведение тестов на беременность.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®.

Лактация

Данные по применению риоцигуата у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Адемпас® не применяют женщинам, кормящим грудью. Нельзя исключить наличие рисков для младенца. Во время лечения этим препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Специальные исследования применения риоцигуата у человека с целью оценки его влияния на фертильность не проводились. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечалось снижение массы семенников, однако без какого-либо влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Значение этих данных для человека неизвестно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Адемпас® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат Адемпас®, прежде чем управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинать и контролировать только врач, имеющий опыт терапии ХТЕЛГ или ЛАГ.

Дозировка

Титрование дозы

Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в день с интервалом между приемами около 6–8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если систолическое артериальное давление составляет ≥ 95 мм рт. ст. и у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии, дозу необходимо повышать на 0,5 мг 3 раза в день один раз в 2 недели до достижения максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в день. У некоторых пациентов с ЛАГ адекватный ответ на ТШХ может быть достигнут при применении дозы 1,5 мг 3 раза в день (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если систолическое артериальное давление снижается до уровня ниже 95 мм рт. ст., дозу оставляют на предыдущем уровне при условии отсутствия у пациента симптомов гипотензии. Если в любой момент в течение фазы повышения дозы систолическое артериальное давление снижается ниже 95 мм рт. ст. и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 раза в день.

Поддерживающая доза

Необходимо принимать установленную индивидуальную дозу, за исключением случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная доза составляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 раза в день. В случае пропуска дозы препарата следующую дозу принимают в обычное время.

При выявлении непереносимости вопрос о снижении дозы можно рассмотреть в любой момент.

Влияние пищи

Обычно таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Однако пациентам, склонным к гипотензии, в качестве профилактической меры рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема препарата Адемпас® (до еды или после еды), поскольку при приеме натощак максимальная концентрация риоцигуата в плазме крови повышается по сравнению с приемом после еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Перерыв в лечении

Если лечение необходимо прервать на 3 дня или более, терапию препаратом возобновляют с дозы 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель, с последующим продолжением лечения в соответствии с вышеуказанным порядком титрования дозы.

Переход с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата

Следует отменить применение силденафила не менее чем за 24 часа или тадалафила не менее чем за 48 часов до начала приема риоцигуата. Следует отменить применение риоцигуата не менее чем за 24 часа до начала приема ингибиторов ФДЭ-5. Рекомендуется наблюдение за появлением симптомов артериальной гипотензии после любого перехода (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Применение у особых групп пациентов

Индивидуальное титрование дозы в начале лечения позволяет подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечается повышенный риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование дозы у таких пациентов следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) не участвовали в клинических исследованиях, поэтому применение препарата Адемпас® у этих больных противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс В по классификации Child–Pugh) наблюдалось повышение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование дозы необходимо проводить с особой осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а о пациентах, получающих диализную терапию, вообще отсутствуют. Поэтому применение риоцигуата у таких больных не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 80–30 мл/мин) отмечалось увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование дозы у таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Пациенты, принимающие стабильные дозы сильных ингибиторов CYP/Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

В начале терапии препаратом Адемпас® пациентам, принимающим стабильные дозы сильных ингибиторов CYP/P-gp и BCRP, таких как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), следует рассмотреть применение начальной дозы 0,5 мг три раза в сутки для снижения риска развития артериальной гипотензии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов гипотензии в начале и в течение периода лечения.

Пациентам, принимающим препарат Адемпас® в дозировке выше или эквивалентной 1,0 мг, следует рассмотреть снижение дозы при развитии симптомов артериальной гипотензии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения риоцигуата у детей (до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата у детей (см. раздел «Дети»).

Применение у курильщиков

Пациентам, которые курят, во время лечения рекомендуется прекратить курение из-за риска снижения эффективности. Концентрация риоцигуата в плазме крови у пациентов, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые курят или начинают курить в ходе лечения, может возникнуть необходимость в повышении дозы до максимально допустимой (до 2,5 мг 3 раза в день) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, которые бросили курить, могут нуждаться в снижении дозы.

Способ применения

Для перорального применения.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку препарата Адемпас®, ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например, яблочным пюре, непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения риоцигуата у детей (до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата у детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований применения препарата Адемпас® для лечения легочной гипертензии у одной или нескольких подгрупп детей.

Передозировка.

Сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки при приеме суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Отмеченные побочные реакции не отличались от побочных реакций, наблюдаемых при более низких дозах (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки, при необходимости, проводят стандартные поддерживающие мероприятия.

При выраженной гипотензии может возникнуть необходимость в активной коррекции гемодинамических параметров. В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови выведение риоцигуата при диализе маловероятно.

Побочные реакции

Безопасность применения препарата Адемпас® оценивали в ходе исследований фазы III с участием 681 пациента с ХТЭЛГ и ЛАГ, которые получили по крайней мере одну дозу риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). При более длительном наблюдении в ходе неконтролируемых продолжительных расширенных исследований профиль безопасности риоцигуата был схожим с тем, что наблюдался в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III.

Подавляющее большинство побочных реакций было обусловлено расслаблением гладкомышечных клеток сосудистой системы или желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях (встречавшихся у ≥10 % пациентов, получавших терапию препаратом Адемпас® в дозе до 2,5 мг 3 раза в день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферические отеки, тошнота, диарея и рвота. У пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение препаратом Адемпас®, отмечались случаи значительного кровохарканья и легочных кровотечений, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности препарата Адемпас® у пациентов с ХТЭЛГ и у больных с ЛАГ оказался схожим, поэтому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований, представлены суммарной частотой в таблице ниже (см. таблицу 8).

Побочные реакции, отмеченные при применении препарата Адемпас®, приведены в таблице ниже по классификации систем органов (MedDRA) и частоте возникновения.

По частоте выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100), очень редкие (<1/10 000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Таблица 8. Побочные реакции, отмеченные на фоне применения препарата Адемпас® в исследованиях фазы III

*О летальной легочной кровотече сообщали в неконтролируемых длительных расширенных исследованиях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях в пострегистрационный период являются очень важными. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг, или 1,5 мг, или 2,0 мг, или 2,5 мг; по 42 (21×2) или 84 (21×4) таблетки в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Дата последнего обновления.