Adempas®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ADEMPAS® (ADEMPAS®)

Composizione:

Principio attivo: riociguat;

1 compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di riociguat;

1 compressa rivestita con film contiene 1,0 mg di riociguat;

1 compressa rivestita con film contiene 1,5 mg di riociguat;

1 compressa rivestita con film contiene 2,0 mg di riociguat;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di riociguat;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, idrossipropilcellulosa, propilenglicole, biossido di titanio (E 171) o ossido di ferro rosso (E 172) o ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 0,5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco con impresso, da un lato, il «crocifisso Bayer» e dall'altro lato l'incisione «R» e «0,5»;

compresse rivestite con film da 1 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo pallido con impresso, da un lato, il «crocifisso Bayer» e dall'altro lato l'incisione «R» e «1»;

compresse rivestite con film da 1,5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo-arancione con impresso, da un lato, il «crocifisso Bayer» e dall'altro lato l'incisione «R» e «1,5»;

compresse rivestite con film da 2 mg: compresse rotonde biconvesse di colore arancione pallido con impresso, da un lato, il «crocifisso Bayer» e dall'altro lato l'incisione «R» e «2»;

compresse rivestite con film da 2,5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosso-arancione con impresso, da un lato, il «crocifisso Bayer» e dall'altro lato l'incisione «R» e «2,5».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antipertensivi per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Codice ATC C02KX05

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Riociguat è un attivatore della guanilato ciclasi solubile (sGC), un enzima presente nel cuore e nei polmoni e recettore dell'ossido di azoto (NO).

Quando il NO si lega alla sGC, l'enzima aumenta la sintesi della molecola di segnale guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Il cGMP intracellulare svolge un ruolo importante nella regolazione del tono vascolare, dei processi di proliferazione, fibrosi e infiammazione.

L'ipertensione polmonare è associata a disfunzione endoteliale, ridotta produzione di ossido di azoto e insufficiente attivazione della via NO – sGC – cGMP.

Riociguat ha un doppio meccanismo d'azione: aumenta la sensibilità della sGC al NO endogeno stabilizzando il suo legame con la sGC e stimola direttamente la sGC attraverso un sito attivo diverso, indipendentemente dal NO.

Riociguat stimola la via NO – sGC – cGMP, portando ad un aumento della produzione di cGMP.

Effetto farmacodinamico. Riociguat stimola la via NO – sGC – cGMP, determinando un significativo miglioramento dell'emodinamica vascolare polmonare e un aumento della tolleranza allo sforzo fisico nei pazienti.

Esiste una relazione diretta tra la concentrazione plasmatica di riociguat e i parametri emodinamici come resistenza vascolare periferica totale, pressione sanguigna sistolica, resistenza vascolare polmonare e portata cardiaca.

Efficacia clinica e sicurezza.

Pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica. È stato condotto uno studio randomizzato, internazionale, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III (CHEST-1), coinvolgente 261 pazienti adulti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica non operabile (72%) o con malattia persistente/ricorrente dopo endarterectomia polmonare (28%). Durante le prime 8 settimane è stata effettuata la titolazione di riociguat ogni 2 settimane, in base ai valori di pressione arteriosa sistolica e ai sintomi di ipotensione, fino al raggiungimento della dose ottimale individuale (nell'intervallo da 0,5 mg a 2,5 mg 3 volte al giorno), mantenuta per le successive 8 settimane. Il punto finale primario dello studio era la variazione della distanza percorsa nel test del cammino di sei minuti (6MWT) dal basale all'ultimo controllo (settimana 16), rispetto al gruppo placebo.

All'ultimo controllo, l'aumento della distanza percorsa nel 6MWT (rispetto al placebo) nel gruppo trattato con riociguat è stato di 46 m (intervallo di confidenza al 95% (IC): da 25 m a 67 m; p<0,0001).

Nei principali sottogruppi analizzati sono stati ottenuti i risultati riportati di seguito (analisi statistica di tutti i pazienti randomizzati (analisi ITT), vedere tabella 1).

Tabella 1. Effetto di riociguat sui parametri del test del cammino di sei minuti (6MWT) nello studio CHEST-1 ai dati dell'ultimo controllo

L'aumento della tolleranza all'esercizio è stato accompagnato da un miglioramento di un numero significativo di parametri secondari clinicamente rilevanti. Questi risultati corrispondevano al miglioramento definito nello studio di ulteriori parametri emodinamici.

Tabella 2. Effetto del riociguat su PVR, NT-proBNP e classe funzionale OMS osservato durante l'ultima visita nello studio CHEST-1

PVR – resistenza vascolare polmonare.

NT-proBNP – peptide natriuretico di tipo B, precursore N-terminale.

La frequenza di reazioni avverse per le quali i pazienti sono stati esclusi dallo studio è stata simile in entrambi i gruppi (riociguat, titolazione individuale del dosaggio (IDT) 1,0–2,5 mg, – 2,9 %; placebo – 2,3 %).

Terapia a lungo termine per l’ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH). 237 pazienti che avevano completato lo studio CHEST-1 hanno partecipato allo studio esteso in aperto CHEST-2. Alla fine dello studio, la durata media del trattamento nel gruppo complessivo era di 1285 (709) giorni, con una mediana di 1174 giorni (da 15 a 3512 giorni). Nel complesso, 221 pazienti (93,2 %) hanno avuto una durata del trattamento di circa 1 anno (almeno 48 settimane), 205 pazienti (86,5 %) di circa 2 anni (almeno 96 settimane) e 142 pazienti (59,9 %) di circa 3 anni (almeno 144 settimane). La durata totale del trattamento è stata di 834 anni-paziente.

Il profilo di sicurezza del riociguat nello studio CHEST-2 era simile a quello osservato negli studi di base. Nell’intera popolazione, dopo il trattamento con riociguat, la distanza media percorsa nel test del cammino di 6 minuti (6MWD) è migliorata di 53 m a 12 mesi (n = 208), di 48 m a 24 mesi (n = 182) e di 49 m a 36 mesi (n = 117) rispetto al basale. Il miglioramento nel 6MWD si è mantenuto fino alla fine dello studio.

Nella Tabella 3 è riportata la proporzione di pazienti* con variazioni della classe funzionale OMS durante il trattamento con riociguat rispetto al basale.

Tabella 3. CHEST-2: Variazioni della classe funzionale OMS

* I pazienti hanno partecipato allo studio fino a quando il medicinale non è stato approvato e reso disponibile commercialmente nei loro paesi.

La probabilità di sopravvivenza era del 97% dopo 1 anno, del 93% dopo 2 anni e dell'89% dopo 3 anni di trattamento con riociguat.

Efficacia nei pazienti con LAP. È stato condotto uno studio randomizzato, internazionale, controllato con placebo, in doppio cieco di fase III, PATENT-1, che ha coinvolto 443 pazienti adulti con LAP, suddivisi come segue: titolazione individuale della dose di riociguat fino a 2,5 mg 3 volte al giorno (n=254), gruppo placebo (n=126), titolazione con dose massima limitata di riociguat a 1,5 mg (gruppo con dose sperimentale, analisi statistica completa non effettuata (CT)) (n=63). Di tutti i pazienti inclusi nello studio, il 50% non aveva ricevuto trattamenti precedenti, il 43% aveva ricevuto in precedenza antagonisti dei recettori dell'endotelina, il 7% analoghi della prostaciclinina (inalatorio (iloprost), orale (beraprost) o sottocutaneo (treprostinil)); inoltre, è stato osservato che il 63,4% dei pazienti inclusi nello studio presentava una forma idiopatica o ereditaria di LAP, il 25,1% una LAP associata a malattie del tessuto connettivo e il 7,9% malformazioni cardiache congenite. Durante le prime 8 settimane, la titolazione del riociguat è stata effettuata ogni 2 settimane in base ai valori della pressione arteriosa sistolica del paziente e ai sintomi di ipotensione, fino a determinare la dose ottimale individuale (intervallo da 0,5 mg a 2,5 mg 3 volte al giorno), che è stata mantenuta per le successive 4 settimane. Il punto finale primario dello studio era rappresentato dalle variazioni corrette rispetto al placebo nella distanza percorsa nel Test delle 6 Ore (TSH), rilevate durante l'ultima visita (settimana 12).

All'ultima visita, l'aumento della distanza nel TSH con la titolazione della dose individuale (IDT) è stato di 36 m (IC 95%: da 20 m a 52 m; p<0,0001) rispetto al gruppo placebo. Nei pazienti che non avevano ricevuto trattamenti precedenti (n=189), la distanza è aumentata di 38 m, mentre nei pazienti che avevano ricevuto terapie precedenti (n=191), di 36 m (analisi ITT, vedere tabella 4). Un'ulteriore analisi esplorativa sottogruppi ha evidenziato un effetto terapeutico caratterizzato da un aumento della distanza di 26 m (IC 95%: da 5 m a 46 m) nei pazienti precedentemente trattati con antagonisti dei recettori dell'endotelina (n=167) e di 101 m (IC 95%: da 27 m a 176 m) nei pazienti precedentemente trattati con analoghi della prostaciclina (n=27).

Tabella 4. Effetto del riociguat sui parametri del TSH nello studio PATENT-1 ai dati dell'ultima visita

L'aumento della tolleranza all'esercizio fisico è stato accompagnato da un miglioramento di un numero significativo di parametri clinici secondari. Questi risultati corrispondevano al miglioramento osservato negli ulteriori parametri emodinamici definiti nello studio (vedi tabella 5).

Tabella 5. Effetto di riociguat su PVR e NT-proBNP osservato all'ultima visita dello studio PATENT-1

Nei pazienti trattati con riociguat si è osservato un significativo ritardo nell'insorgenza del peggioramento clinico rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p=0,0046; test log-rank stratificato) (vedere tabella 6).

Tabella 6. Influenza del riociguat sulle manifestazioni di peggioramento clinico nello studio PATENT-1

Nei pazienti trattati con riociguat è stata osservata una significativa miglioramento del punteggio nella scala di dispnea Borg CR 10 (cambiamento medio rispetto al basale (SB): riociguat – 0,4 (2), placebo – 0,1 (2); p = 0,0022).

Gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione dello studio si sono verificati meno frequentemente nei gruppi trattati con riociguat rispetto al gruppo placebo (riociguat IDT 1,0 – 2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo, 7,1 %).

Trattamento a lungo termine per LAM. 396 pazienti che avevano completato lo studio PATENT-1 hanno partecipato allo studio aperto di estensione PATENT-2. Durante lo studio PATENT-2, la durata media del trattamento nel gruppo complessivo (esclusa l'esposizione in PATENT-1) è stata di 1375 (772) giorni, con una mediana di 1331 giorni (da 1 a 3565 giorni). Nel complesso, la durata del trattamento è stata di circa 1 anno (almeno 48 settimane) per il 90 % dei pazienti, di 2 anni (almeno 96 settimane) per l'85 % dei pazienti e di 3 anni (almeno 144 settimane) per il 70 % dei pazienti. La durata totale del trattamento è stata di 1491 anni-paziente.

Il profilo di sicurezza del riociguat osservato nello studio PATENT-2 è stato simile a quello visto negli studi di base. Nella popolazione complessiva, dopo il trattamento con riociguat, la distanza media percorsa nel test del cammino di 6 minuti è migliorata di 50 m a 12 mesi (n = 347), di 46 m a 24 mesi (n = 311) e di 46 m a 36 mesi (n = 238) rispetto al basale. Il miglioramento nel test del cammino di 6 minuti si è mantenuto fino alla fine dello studio.

Nella Tabella 7 è riportata la proporzione di pazienti* con cambiamenti nella classificazione funzionale OMS durante il trattamento con riociguat rispetto al basale.

Tabella 7. PATENT-2: Cambiamenti nella classificazione funzionale OMS

* I pazienti hanno partecipato allo studio fino a quando il medicinale non è stato approvato e reso disponibile commercialmente nei loro paesi.

La probabilità di sopravvivenza era del 97% dopo 1 anno, del 93% dopo 2 anni e dell'88% dopo 3 anni di trattamento con riociguat.

Pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (IAP-PII). Una fase II di studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (RISE-IIP) per valutare l'efficacia e la sicurezza del riociguat in pazienti con IAP-PII sintomatica è stata interrotta precocemente a causa di un aumento del rischio di mortalità e di reazioni avverse gravi nei soggetti trattati con riociguat, nonché per mancanza di efficacia. Durante la fase principale dello studio, un numero maggiore di pazienti trattati con riociguat ha avuto esito fatale (11% contro 4%) e reazioni avverse gravi (37% contro 23%). Durante il trattamento prolungato, un numero maggiore di pazienti che erano passati dal gruppo placebo al gruppo riociguat (21%) ha avuto esito fatale rispetto a quelli che hanno continuato a ricevere riociguat (3%).

Pertanto, il riociguat è controindicato nei pazienti con IAP-PII (vedere sezione «Controindicazioni»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il riociguat ha una biodisponibilità assoluta elevata (94%). L'assorbimento del riociguat è rapido e la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 1–1,5 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione del medicinale con il cibo riduce in modo modesto l'AUC del riociguat e riduce la Cmax del 35%.

La biodisponibilità (AUC e Cmax) del medicinale Adempas® somministrato per via orale sotto forma di compresse frantumate con purea di mele o acqua o compresse intere è comparabile (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche nell'uomo è elevato, pari a circa il 95%, con albumina sierica e alfa1-glicoproteina acida come principali componenti leganti. Il volume di distribuzione è moderato e allo stato stazionario è di circa 30 l.

Biometabolismo. La principale via di biotrasformazione del riociguat è la N-demetilazione, catalizzata dagli isoenzimi CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 e CYP2J2, che porta alla formazione del principale metabolita circolante attivo M1 (attività farmacologica pari a 1/10 – 1/3 di quella del riociguat), seguita dal suo ulteriore metabolismo a un N-glucuronide farmacologicamente inattivo.

L'isoenzima CYP1A1 catalizza la formazione del principale metabolita del riociguat nel fegato e nei polmoni ed è noto essere indotto da idrocarburi aromatici policiclici presenti, ad esempio, nel fumo di tabacco.

Eliminazione. L'eliminazione del riociguat (principio attivo e metaboliti) avviene sia attraverso via renale (33–45%) che biliare/fecale (48–59%). Circa il 4–19% della dose somministrata viene eliminato dai reni come riociguat inalterato, mentre il 9–44% viene ritrovato in forma inalterata nelle feci.

In vitro, il riociguat e il suo principale metabolita sono substrati delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella). Considerando il clearance sistemico di circa 3–6 l/ora, il riociguat può essere classificato come un medicinale a basso clearance. L'emivita è di circa 7 ore nelle persone sane e di circa 12 ore nei pazienti.

Linearità. Il riociguat presenta una farmacocinetica lineare alle dosi comprese tra 0,5 e 2,5 mg. Il coefficiente di variazione (CV) dell'esposizione al riociguat (AUC) a tutte le dosi è di circa il 60%.

Gruppi speciali

Sesso. Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono state osservate differenze significative nell'esposizione al riociguat correlate al sesso del paziente.

Popolazione pediatrica. Gli studi di farmacocinetica del riociguat nei bambini non sono stati condotti.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (età ≥65 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con un aumento medio dell'AUC di circa il 40%, principalmente dovuto a una riduzione del clearance totale e renale.

Differenze etniche. Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono state osservate differenze etniche significative.

Differenze correlate al peso corporeo. Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono state osservate differenze significative nell'esposizione al riociguat correlate al peso corporeo.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica (non fumatori) e insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), si è osservato un aumento medio dell'AUC del riociguat del 35% rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo, valore entro i limiti della normale variabilità interindividuale. Il valore medio dell'AUC del riociguat nei pazienti con cirrosi epatica (non fumatori) e insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) è risultato del 51% superiore rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

L'uso del riociguat nei pazienti con livelli elevati di ALT (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) o livelli elevati di bilirubina (superiori a 2 volte il limite superiore della norma) non è stato studiato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. In generale, nei pazienti con insufficienza renale, i valori medi dell'esposizione al riociguat normalizzati per dose e peso corporeo sono risultati più elevati rispetto ai pazienti senza alterazioni renali. I corrispondenti valori del principale metabolita sono risultati più elevati nei pazienti con insufficienza renale rispetto ai volontari sani. Nei pazienti non fumatori con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 80–50 ml/min), moderata (clearance della creatinina <50–30 ml/min) o grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica di riociguat (AUC) rispettivamente del 53%, 139% e 54%. I dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min sono limitati e non sono disponibili dati per pazienti in dialisi.

Considerando l'elevato legame del riociguat alle proteine plasmatiche, l'eliminazione del farmaco durante la dialisi è improbabile.

Dati degli studi preclinici.

I dati preclinici ottenuti dagli studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da dose singola, fototossicità, genotossicità e potenziale cancerogeno indicano l'assenza di rischi specifici per l'uomo.

Le reazioni osservate negli studi di tossicità da dosi ripetute erano principalmente dovute all'eccessiva attività farmacologica del riociguat (effetto sui parametri emodinamici e rilassamento della muscolatura liscia).

Nei giovani animali, negli animali in crescita e negli animali immaturi è stato osservato un effetto sui processi di osteogenesi. Nei giovani animali le alterazioni includevano ispessimento dell'osso spugnoso, iperostosi e rimodellamento delle porzioni metafisarie e diafisarie delle ossa; negli animali immaturi si è osservato un aumento generale della massa ossea. Tali fenomeni non sono stati osservati negli animali adulti.

Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali è stata osservata una riduzione della massa dei testicoli in seguito a un'esposizione sistemica circa 7 volte superiore a quella nell'uomo, senza effetti sulla fertilità di maschi o femmine. È stato osservato un passaggio moderato del farmaco attraverso la barriera placentare. Gli studi sugli effetti avversi sullo sviluppo embrionale e fetale negli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva del riociguat. Negli animali, con un'esposizione sistemica materna circa 7 volte superiore a quella nell'uomo (2,5 mg tre volte al giorno), si è osservato un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite e una riduzione della durata della gravidanza a causa di un riassorbimento precoce. Con un'esposizione sistemica circa 3 volte superiore a quella nell'uomo, negli animali si è osservato aborto spontaneo e tossicità fetale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa polmonare cronica tromboembolica (CTEPH)

Per il trattamento di pazienti adulti appartenenti alla classe funzionale II-III secondo la classificazione dell'OMS e che presentano

• CTEPH inoperabile,
• CTEPH persistente o ricorrente dopo intervento chirurgico, al fine di aumentare la tolleranza all'esercizio fisico (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Ipertensione arteriosa polmonare (PAH)

Come monoterapia o in combinazione con antagonisti dei recettori dell'endotelina per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale II-III secondo la classificazione dell'OMS, al fine di aumentare la tolleranza all'esercizio fisico.

L'efficacia del medicinale è stata dimostrata in pazienti con PAH idiopatica o ereditaria o PAH associata a malattie del tessuto connettivo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

• Uso concomitante con inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (ad esempio sildenafil, tadalafil o vardenafil) (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).
• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza (vedere paragrafi «Precauzioni d'impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Uso concomitante con nitrati o donatori di ossido di azoto (ad esempio amilnitrito) in qualsiasi forma, inclusi prodotti ricreativi, cosiddetti «poppers» (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Uso concomitante con altri stimolatori della guanilato ciclasi solubile.
• Pressione arteriosa sistolica < 95 mmHg all'inizio del trattamento.
• Iperensione arteriosa polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PAH-IIP) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

In uno studio clinico, l'assunzione della dose massima del medicinale Adempas® (compresse da 2,5 mg 3 volte al giorno) ha determinato un potenziamento dell'effetto ipotensivo del nitroglicerina somministrata per via sublinguale (0,4 mg), assunta 4 e 8 ore dopo il medicinale Adempas®. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale Adempas® con nitrati o donatori di ossido di azoto (ad esempio amilnitrito) in qualsiasi forma, inclusi prodotti ricreativi, cosiddetti «poppers», è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)

I dati degli studi preclinici condotti sugli animali hanno mostrato un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa quando riociguat viene somministrato in combinazione con sildenafil o vardenafil. In alcuni casi, all'aumentare delle dosi si è osservato un effetto additivo eccessivo sulla riduzione della pressione arteriosa.

In uno studio esplorativo sull'interazione farmacologica condotto su 7 pazienti con PAH in trattamento con sildenafil a dose stabile (20 mg 3 volte al giorno), singole dosi di riociguat (0,5 mg e 1 mg in successione) hanno indotto effetti emodinamici aggiuntivi. In questo studio non sono state valutate dosi di riociguat superiori a 1 mg.

In uno studio di 12 settimane sulla terapia concomitante, è stato confrontato l'uso combinato di sildenafil a dose stabile (20 mg 3 volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg 3 volte al giorno) con la monoterapia con sildenafil in 18 pazienti con PAH. Durante la fase prolungata e ampliata di questo studio (fase non controllata), con l'uso concomitante di sildenafil e riociguat si è osservata un'alta incidenza di interruzione dello studio, principalmente a causa di ipotensione. Non sono emerse evidenze di un effetto clinico favorevole della combinazione nel gruppo studiato. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Controindicazioni»).

Uno studio non controllato di 24 settimane, RESPITE, condotto su 61 pazienti con PAH, ha valutato la transizione dal trattamento con inibitori della PDE-5 al trattamento con riociguat.

Tutti i pazienti avevano classe funzionale III secondo l'OMS e l'82% riceveva terapia standard con antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA). Alla transizione dal trattamento con inibitori della PDE-5 a riociguat, il tempo medio di interruzione della terapia è stato di 1 giorno per sildenafil e di 3 giorni per tadalafil. Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato durante lo studio è risultato paragonabile a quello degli studi principali; non sono stati riportati eventi avversi gravi durante il periodo di transizione. Sei pazienti (10%) hanno avuto almeno un peggioramento clinico, inclusi 2 decessi non correlati al medicinale in studio. I cambiamenti rispetto al basale indicano un effetto positivo in singoli pazienti, ad esempio: miglioramento del test del cammino di sei minuti (+31 m), livelli di NT-proBNP (‑347 pg/ml), classe funzionale OMS I/II/III/IV (2/52/46/0), indice cardiaco (+0,3 l/min/m²).

Stimolatori della guanilato ciclasi solubile

L'uso concomitante di riociguat con altri stimolatori della guanilato ciclasi solubile è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Warfarin/fenprocumone

Quando riociguat viene somministrato in concomitanza con warfarin, le variazioni del tempo di protrombina sono tipiche di quelle indotte dal warfarin. Non si prevede che il tempo di protrombina vari in modo atipico con l'assunzione concomitante di riociguat e di altri derivati della cumarina (ad esempio fenprocumone).

Negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra riociguat e warfarin, substrato del CYP2C9.

Acido acetilsalicilico

Quando riociguat viene somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico, le variazioni del tempo di sanguinamento sono tipiche di quelle indotte dall'acido acetilsalicilico. Riociguat non influenza l'aggregazione piastrinica nell'uomo.

Effetto di altre sostanze su riociguat

Il clearance di riociguat avviene principalmente attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), l'escrezione diretta di riociguat invariato attraverso la bile/feci e l'escrezione renale di riociguat invariato tramite filtrazione glomerulare.

Uso concomitante con potenti inibitori del CYP e della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)

In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat ed elvitegravir inibiscono il CYP1A1 e il metabolismo di riociguat (i medicinali sono elencati in ordine decrescente di potenza di inibizione, con abacavir come inibitore più potente). Cobicistat, ritonavir, atazanavir e darunavir sono ulteriormente classificati come inibitori del CYP3A. Ritonavir ha mostrato anche inibizione della P-gp.

L'effetto della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) (comprendente varie combinazioni di abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) sull'esposizione a riociguat è stato studiato in uno studio specifico su pazienti con HIV. L'uso concomitante di combinazioni di HAART ha portato a un aumento medio dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di riociguat fino a circa il 160% e un aumento della Cmax media di circa il 30%. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con HIV che assumevano una dose singola di 0,5 mg di riociguat contemporaneamente a diverse combinazioni di medicinali per il trattamento dell'HIV utilizzati nell'HAART è stato in generale sovrapponibile a quello di altri gruppi di pazienti.

Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con il medicinale Adempas® in pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori del CYP (in particolare CYP1A1 e CYP3A4) e della P-gp/BCRP, come quelli inclusi nella terapia antiretrovirale altamente attiva, si deve considerare una riduzione della dose iniziale. Si raccomanda il monitoraggio dei sintomi di ipotensione arteriosa in questi pazienti (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni d'impiego»).

Farmaci antifungini

In vitro, il ketoconazolo, considerato un potente inibitore del complesso CYP3A4 e della P-gp, inibisce anche i percorsi metabolici del CYP e della P-gp/BCRP nel metabolismo e nell'eliminazione di riociguat (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Dopo l'assunzione concomitante di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno, si è osservato un aumento medio dell'AUC di riociguat del 150% (intervallo fino al 370%) e un aumento del 46% della Cmax media. L'emivita terminale è aumentata da 7,3 a 9,2 ore e il clearance totale è diminuito da 6,1 a 2,4 l/ora.

Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con il medicinale Adempas® in pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori del CYP (in particolare CYP1A1 e CYP3A4) e della P-gp/BCRP, come ketoconazolo, posaconazolo o itraconazolo, si deve considerare una riduzione della dose iniziale. Si raccomanda il monitoraggio dei sintomi di ipotensione arteriosa in questi pazienti (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni d'impiego»).

Uso concomitante con altri inibitori del CYP e della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)

I medicinali che potenzialmente inibiscono fortemente la P-gp/BCRP, come l'immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela (vedere paragrafi «Precauzioni d'impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Gli inibitori delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A9 possono aumentare l'esposizione al metabolita M-1 di riociguat, che è farmacologicamente attivo (attività farmacologica da 1/10 a 1/3 di quella di riociguat). Per l'uso concomitante con queste sostanze si devono seguire le raccomandazioni relative alla titolazione della dose (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tra le isoforme CYP ricombinanti studiate in vitro, il CYP1A1 catalizza più efficacemente la formazione del metabolita principale di riociguat. È stato dimostrato che la classe degli inibitori della tirosina chinasi comprende potenti inibitori del CYP1A1, con erlotinib e gefitinib che mostrano la maggiore attività inibitoria in vitro. Pertanto, a seguito di interazioni farmacologiche con inibizione del CYP1A1, è possibile un aumento dell'esposizione a riociguat, specialmente nei fumatori (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Si deve usare cautela con potenti inibitori del CYP1A1 (vedere paragrafo «Precauzioni d'impiego»).

Uso concomitante con medicinali che aumentano il pH gastrico

La solubilità di riociguat è inferiore a pH neutro rispetto agli ambienti acidi. L'assunzione concomitante di medicinali che aumentano il pH del tratto gastrointestinale può determinare una riduzione della biodisponibilità orale.

L'assunzione concomitante di antiacidi, come idrossido di alluminio/idrossido di magnesio, determina una riduzione media dell'AUC di riociguat del 34% e della Cmax media del 56% (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»). Gli antiacidi devono essere assunti almeno 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di riociguat.

Uso concomitante con induttori del CYP3A4

Il bosentan, un moderato induttore del complesso CYP3A4, determina nei pazienti con PAH una riduzione del 27% delle concentrazioni plasmatiche di riociguat a stato stazionario (vedere paragrafi «Indicazioni», «Proprietà farmacologiche»). In caso di uso concomitante con bosentan, si devono seguire le raccomandazioni relative alla titolazione della dose (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'assunzione concomitante di riociguat con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può determinare anche una riduzione della concentrazione plasmatica di riociguat.

Fumo

Nei soggetti fumatori, l'esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, si raccomanda ai pazienti di smettere di fumare (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetto di riociguat su altre sostanze

In vitro, riociguat e il suo metabolita principale alle concentrazioni terapeutiche nel plasma non mostrano proprietà inibitorie o induttive nei confronti delle principali isoforme del CYP (incluso il complesso CYP3A4) o dei trasportatori (ad esempio P-gp/BCRP).

Durante il trattamento con il medicinale Adempas®, le pazienti non devono pianificare una gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Riociguat (2,5 mg tre volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo quando assunti contemporaneamente da donne sane. Sulla base di questo studio e considerando che riociguat non è un induttore di enzimi metabolici rilevanti, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con altri contraccettivi ormonali.

In vitro, riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori del CYP1A1. Pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni farmacologiche clinicamente significative con l'uso concomitante di medicinali il cui clearance è notevolmente aumentato attraverso la biotrasformazione mediata dal CYP1A1, come erlotinib o granisetron.

Caratteristiche d'uso.

Gli studi sull'uso di riociguat in PAH sono stati condotti principalmente su pazienti con forme idiopatiche o ereditarie di PAH o PAH associata a malattie del tessuto connettivo. L'uso di riociguat non è raccomandato in altre forme di PAH non studiate (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nella CTEPH, l'endarterectomia polmonare rappresenta il trattamento di scelta. Secondo la pratica medica corrente, prima di iniziare il trattamento con riociguat deve essere effettuata una valutazione specialistica dell'operabilità del paziente.

Malattia veno-occlusiva polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare significativamente lo stato cardiovascolare nei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, l'uso di riociguat in questi pazienti non è raccomandato. In caso di comparsa di segni di edema polmonare, si deve considerare la possibilità di una malattia veno-occlusiva polmonare associata e, in caso di conferma della diagnosi, il trattamento con riociguat deve essere interrotto.

Emorragia delle vie respiratorie

Nei pazienti con ipertensione polmonare si osserva un aumento del rischio di emorragia delle vie respiratorie, in particolare nei pazienti in terapia anticoagulante. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con anticoagulanti, in conformità con la pratica medica corrente.

Il rischio di emorragie delle vie respiratorie gravi e potenzialmente letali può aumentare con il trattamento con riociguat, specialmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi (inclusi quelli che hanno richiesto embolizzazione delle arterie bronchiali). L'uso di riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi o nei pazienti sottoposti precedentemente a embolizzazione delle arterie bronchiali. In caso di emorragia delle vie respiratorie, il medico deve valutare costantemente il rapporto rischio/beneficio relativo al proseguimento del trattamento.

Emorragie gravi sono state osservate nel 2,4% (12/490) dei pazienti trattati con riociguat, rispetto a 0/214 nei pazienti del gruppo placebo. Emottisi significative sono state osservate nell'1% (5/490) dei pazienti in trattamento con riociguat, inclusa una morte, rispetto a 0/214 nei pazienti in trattamento con placebo. Gli eventi emorragici gravi comprendevano anche emorragie vaginali in 2 pazienti, emorragie nel sito di inserzione del catetere in 2 pazienti e un caso ciascuno di ematoma subdurale, ematemesi e emorragia intraperitoneale.

Ipotensione

Il riociguat ha proprietà vasodilatatorie che possono causare una riduzione della pressione arteriosa. Prima di prescrivere riociguat, il medico deve attentamente considerare tutte le condizioni concomitanti del paziente che potrebbero essere aggravate dalla vasodilatazione (ad esempio, terapia antipertensiva in atto, ipotensione da riposo, ipovolemia, grave ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro o disfunzione autonomica).

Il riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mmHg (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, il rischio di sviluppare ipotensione è aumentato. Pertanto, il riociguat deve essere prescritto con cautela in questi pazienti.

Insufficienza renale

I dati relativi ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati, mentre non esistono dati per i pazienti in trattamento dialitico. Pertanto, l'uso di riociguat in questi pazienti non è raccomandato. Negli studi di base sono stati inclusi pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. In questi pazienti è stata osservata un'aumentata esposizione al riociguat (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con insufficienza renale hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotensione; pertanto, la titolazione individuale della dose in questi pazienti deve essere effettuata con particolare cautela.

Insufficienza epatica

I pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati studiati e, pertanto, l'uso di riociguat in questi pazienti è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), i dati farmacocinetici indicano un'aumentata esposizione al riociguat (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La titolazione individuale della dose deve essere effettuata con particolare cautela.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di riociguat in pazienti con livelli elevati di transaminasi epatiche (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) o livelli elevati di bilirubina diretta (superiori a 2 volte il limite superiore della norma) prima dell'inizio del trattamento; l'uso di riociguat in questi pazienti non è raccomandato.

Gravidanza/contraccezione

Adempas® è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Pertanto, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Adempas®. Si raccomanda di effettuare test di gravidanza mensili.

Fumo

Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei pazienti fumatori sono inferiori rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat, può rendersi necessaria una correzione della dose del farmaco (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).

Uso concomitante con altri medicinali

• L'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) e inibitori della glicoproteina-P (P-gp)/proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), come gli antimicotici azolici (ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir), determina un aumento significativo dell'esposizione al riociguat (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).
• Prima di prescrivere Adempas® in caso di uso concomitante con dosi stabili di potenti inibitori CYP/P-gp/BCRP, si deve valutare individualmente il rapporto rischio/beneficio per ogni paziente. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose e monitorare il paziente per la comparsa di sintomi di ipotensione (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Nei pazienti che assumono dosi stabili di Adempas®, non è raccomandato iniziare la terapia con potenti inibitori CYP e P-gp/BCRP, poiché, a causa dei dati limitati, non esistono raccomandazioni posologiche. Si devono considerare terapie alternative.
• L'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori CYP1A1, come l'inibitore della tirosina chinasi erlotinib, e con forti inibitori P-gp/BCRP, come il farmaco immunosoppressore ciclosporina A, può determinare un aumento dell'esposizione al riociguat (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»). Questi medicinali devono essere usati con cautela. È necessario monitorare la pressione arteriosa e considerare la possibilità di ridurre la dose di riociguat.

Adempas® contiene lattosio

I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio nel medicinale Adempas®

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di riociguat in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva e il passaggio attraverso la placenta (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, Adempas® è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si raccomanda di effettuare test di gravidanza mensili.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Adempas®.

Allattamento

Non esistono dati sull'uso di riociguat in donne che allattano al seno. I dati ottenuti negli studi sugli animali indicano che il riociguat viene escreto nel latte materno. Data la possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, Adempas® non deve essere usato in donne che allattano. Non si può escludere il rischio per il neonato. Durante il trattamento con questo medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Effetto sulla fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sull'uomo per valutare l'effetto di riociguat sulla fertilità. Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali è stata osservata una riduzione della massa testicolare, senza tuttavia alcun effetto sulla fertilità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il significato di questi dati per l'uomo è sconosciuto.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Adempas® ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di vertigini che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono valutare la propria reazione al medicinale Adempas® prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento può essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nella terapia dell’IPAH o dell’APC.

Dosi

Titolazione della dose

La dose raccomandata iniziale è di 1 mg 3 volte al giorno per 2 settimane. Le compresse devono essere assunte 3 volte al giorno, rispettando un intervallo tra le somministrazioni di circa 6-8 ore (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Se la pressione arteriosa sistolica è ≥ 95 mmHg e il paziente non presenta sintomi di ipotensione, la dose deve essere aumentata di 0,5 mg 3 volte al giorno ogni 2 settimane, fino al raggiungimento della dose massima di 2,5 mg 3 volte al giorno. In alcuni pazienti con APC, una risposta adeguata al trattamento può essere ottenuta con una dose di 1,5 mg 3 volte al giorno (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Se la pressione arteriosa sistolica scende al di sotto di 95 mmHg, la dose deve essere mantenuta al livello precedente, purché il paziente non presenti sintomi di ipotensione. Se in qualsiasi momento durante la fase di aumento della dose si verifica una riduzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 95 mmHg associata a sintomi di ipotensione, la dose deve essere ridotta di 0,5 mg 3 volte al giorno.

Dose di mantenimento

Deve essere assunta la dose individuale stabilita, salvo comparsa di sintomi di ipotensione. La dose massima giornaliera totale è di 7,5 mg, pari a 2,5 mg 3 volte al giorno. In caso di dimenticanza di una dose, si deve assumere la dose successiva all’orario previsto.

In caso di intolleranza, la riduzione della dose può essere considerata in qualsiasi momento.

Influenza del cibo

Le compresse possono generalmente essere assunte indipendentemente dai pasti. Tuttavia, ai pazienti predisposti all’ipotensione si raccomanda, come misura precauzionale, di mantenere un regime costante di assunzione di Adempas® (a digiuno o dopo i pasti), poiché l’assunzione a digiuno determina un aumento della concentrazione plasmatica massima di riociguat rispetto all’assunzione dopo i pasti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sospensione del trattamento

Se il trattamento deve essere interrotto per 3 giorni o più, la terapia con Adempas® deve essere ripresa a partire dalla dose di 1 mg 3 volte al giorno per 2 settimane, seguita da un’ulteriore titolazione della dose secondo il regime sopra descritto.

Passaggio dagli inibitori della PDE-5 all’uso di riociguat

Interrompere l’assunzione di sildenafil almeno 24 ore prima e di tadalafil almeno 48 ore prima dell’inizio del trattamento con riociguat. Interrompere l’assunzione di riociguat almeno 24 ore prima di iniziare il trattamento con inibitori della PDE-5. Si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di sintomi di ipotensione arteriosa dopo ogni passaggio (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Uso in gruppi di pazienti particolari

La titolazione individuale della dose all’inizio del trattamento consente di adattare la dose alle esigenze del paziente.

Uso negli anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, il rischio di sviluppare ipotensione è aumentato; pertanto, la titolazione individuale della dose in questi pazienti deve essere effettuata con particolare cautela (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, l’uso di Adempas® in questi pazienti è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) è stata osservata un’aumentata esposizione al riociguat (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La titolazione individuale della dose deve essere effettuata con particolare cautela.

Pazienti con insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati e non esistono dati nei pazienti sottoposti a dialisi. Pertanto, non è raccomandato l’uso di riociguat in questi pazienti (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 80-30 ml/min) è stata osservata un’aumentata esposizione al riociguat (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Poiché questi pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotensione, la titolazione individuale della dose deve essere effettuata con particolare cautela.

Pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori del CYP/P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

All’inizio della terapia con Adempas®, nei pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori del CYP/P-gp e della BCRP, come gli antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir), si deve considerare l’uso di una dose iniziale di 0,5 mg tre volte al giorno al fine di ridurre il rischio di ipotensione arteriosa. È necessario monitorare il paziente per la comparsa di sintomi di ipotensione all’inizio e durante il trattamento.

Nei pazienti che assumono Adempas® a dosi superiori o pari a 1,0 mg, si deve considerare la riduzione della dose in caso di comparsa di sintomi di ipotensione arteriosa (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso nei bambini

L’innocuità e l’efficacia di riociguat nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non esistono dati clinici. Gli studi preclinici indicano un effetto negativo del farmaco sulla crescita dell’osso negli animali (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Fino a quando non saranno disponibili informazioni più dettagliate sull’importanza di questi risultati, l’uso di riociguat nei bambini deve essere evitato (vedere il paragrafo «Uso nei bambini»).

Uso nei fumatori

Ai pazienti che fumano si raccomanda di smettere durante il trattamento, a causa del rischio di riduzione dell’efficacia. La concentrazione plasmatica di riociguat nei pazienti fumatori è inferiore rispetto a quella dei non fumatori. Nei pazienti che fumano o iniziano a fumare durante il trattamento, può essere necessario aumentare la dose fino alla massima consentita (fino a 2,5 mg 3 volte al giorno) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti che smettono di fumare, può essere necessaria una riduzione della dose.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa di Adempas®, questa può essere frantumata e mescolata con acqua o cibi morbidi, come purea di mele, immediatamente prima dell’assunzione (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

L’innocuità e l’efficacia di riociguat nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non esistono dati clinici. Gli studi preclinici indicano un effetto negativo del farmaco sulla crescita dell’osso negli animali (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Fino a quando non saranno disponibili informazioni più dettagliate sull’importanza di questi risultati, l’uso di riociguat nei bambini deve essere evitato (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di Adempas® nel trattamento dell’ipertensione polmonare in una o più sottogruppi di bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale con dosi giornaliere totali di riociguat comprese tra 9 e 25 mg per un periodo di 2-32 giorni. Le reazioni avverse osservate non differivano da quelle riscontrate con dosi più basse (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si devono adottare misure di supporto standard.

In caso di ipotensione marcata, può rendersi necessaria una correzione attiva dei parametri emodinamici. A causa dell’elevato legame del riociguat alle proteine plasmatiche, l’eliminazione del farmaco durante la dialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

La sicurezza d’uso del medicinale Adempas® è stata valutata negli studi di fase III che hanno coinvolto 681 pazienti con IPAH/HPAE e APF, i quali hanno ricevuto almeno una dose di riociguat (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Durante un periodo di osservazione più lungo, negli studi estesi non controllati, il profilo di sicurezza del riociguat si è rivelato simile a quello osservato negli studi di fase III controllati con placebo.

La maggior parte degli effetti indesiderati era attribuibile al rilassamento dei muscoli lisci del sistema vascolare o del tratto gastrointestinale. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (osservati nel ≥10% dei pazienti trattati con Adempas® alla dose fino a 2,5 mg tre volte al giorno) sono stati cefalea, capogiri, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito. Nei pazienti con IPAH/HPAE o APF trattati con Adempas® sono stati osservati casi di emottisi grave e di emorragia polmonare, talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il profilo di sicurezza di Adempas® nei pazienti con IPAH/HPAE e in quelli con APF si è rivelato simile; pertanto, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati con placebo della durata di 12 e 16 settimane sono riportati nella tabella sottostante con frequenza cumulativa (vedere Tabella 8).

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso del medicinale Adempas® sono riportati nella tabella seguente secondo la classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza di insorgenza.

Per frequenza, si distinguono le seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 fino a <1/10), occasionali (≥1/1.000 fino a <1/100), molto rari (<1/10.000) e non noti (non può essere determinato dai dati disponibili).

Tabella 8. Effetti indesiderati osservati durante il trattamento con Adempas® negli studi di fase III

*È stata riportata emorragia polmonare fatale negli studi a lungo termine non controllati.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare eventuali reazioni avverse sospette.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Compresse rivestite con film da 0,5 mg, oppure 1,0 mg, oppure 1,5 mg, oppure 2,0 mg, oppure 2,5 mg; 42 (21×2) oppure 84 (21×4) compresse in blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.

Data dell'ultima revisione.