Adempas®

INSTRUKCJA LEKARSKIEGO ZASTOSOWANIA LEKU Adempas® (ADEMPAS®)

Skład:

substancja czynna: ryocyguat;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 0,5 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 1,0 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 1,5 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 2,0 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 2,5 mg ryocyguatu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, krosypwiolon, hydroksypropyloceluloza, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, propylenoglikol, tlenek tytanu (E 171) lub tlenek żelaza czerwony (E 172), lub tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane powłoką filmową, 0,5 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki białego koloru z tłoczeniem w postaci „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczeniem „R” i „0,5” – z drugiej strony;

tabletki powlekane powłoką filmową, 1 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki bladożółtego koloru z tłoczeniem w postaci „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczeniem „R” i „1” – z drugiej strony;

tabletki powlekane powłoką filmową, 1,5 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki żółto-pomarańczowe z tłoczeniem w postaci „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczeniem „R” i „1,5” – z drugiej strony;

tabletki powlekane powłoką filmową, 2 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki blado-pomarańczowe z tłoczeniem w postaci „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczeniem „R” i „2” – z drugiej strony;

tabletki powlekane powłoką filmową, 2,5 mg: okrągłe, dwuwypukłe tabletki czerwono-pomarańczowe z tłoczeniem w postaci „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczeniem „R” i „2,5” – z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwhypotensyjne stosowane w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego.

Kod ATC C02KX05

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Ryocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC) – enzymu obecnego w sercu i płucach, który jest receptorem tlenku azotu (NO).

Wiązanie NO z sGC prowadzi do zwiększenia syntezy cząsteczki sygnałowej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w regulacji napięcia naczyń, procesów proliferacji, włóknienia i stanu zapalnego.

Nadciśnienie płucne jest związane z dysfunkcją śródbłonka, obniżoną produkcją tlenku azotu i niedostateczną aktywacją szlaku NO – sGC – cGMP.

Ryocyguat wykazuje podwójny mechanizm działania: zwiększa wrażliwość sGC na endogenny NO, stabilizując jego wiązanie z sGC, oraz bezpośrednio stymuluje sGC poprzez inny ośrodek aktywny, niezależnie od NO.

Ryocyguat stymuluje szlak NO – sGC – cGMP, co prowadzi do zwiększenia produkcji cGMP.

Działanie farmakodynamiczne. Ryocyguat stymuluje szlak NO – sGC – cGMP, co skutkuje istotnym poprawieniem hemodynamiki naczyń płucnych oraz zwiększeniem tolerancji wysiłku fizycznego u pacjentów.

Istnieje bezpośredni związek między stężeniem ryocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak ogólny opór naczyniowy obwodowy, ciśnienie tętnicze skurczowe, opór naczyń płucnych i minutowe natężenie przepływu krwi przez serce.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Pacjenci z przewlekłą zakrzepowo-zatorową hipertensją płucną. Przeprowadzono randomizowane, międzynarodowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III (CHEST-1) z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperacyjną przewlekłą zakrzepowo-zatorową hipertensją płucną (CTEPH) (72 %) lub trwałą/powtarzającą się CTEPH po endarterektomii płucnej (28 %). W pierwszych 8 tygodniach prowadzono dobowe dawkowanie ryocyguatu co 2 tygodnie, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i objawów hipotensji, aż do osiągnięcia optymalnej dawki indywidualnej (w zakresie od 0,5 mg do 2,5 mg 3 razy dziennie), którą stosowano przez kolejne 8 tygodni. Głównym punktem końcowym badania była zmiana odległości przebytej w teście 6-minutowego chodu (6MWT) w okresie od wizyty wyjściowej do ostatniej (tydzień 16) w porównaniu z grupą placebo.

W ostatniej wizycie zwiększenie odległości w teście 6MWT (w porównaniu z placebo) w grupie otrzymującej ryocyguat wyniosło 46 m (95 % przedział ufności (CI): od 25 m do 67 m; p<0,0001).

W głównych badanych podgrupach uzyskano poniższe wyniki (analiza statystyczna wszystkich pacjentów poddanych randomizacji (analiza ITT), patrz tabela 1).

Tabela 1. Wpływ ryocyguatu na wyniki testu 6-minutowego chodu w badaniu CHEST-1 według danych z ostatniej wizyty

Poprawa tolerancji na wysiłek fizyczny była związana z poprawą istotnej liczby klinicznie istotnych wtórnych punktów końcowych. Wyniki te odpowiadały zdefiniowanej w badaniu poprawie dodatkowych parametrów hemodynamicznych.

Tabela 2. Wpływ ryocyguatu na PVR, NT-proBNP oraz klasę czynnościową według WHO, odnotowaną podczas ostatniej wizyty w badaniu CHEST-1

PVR – opór naczyniowy płucny.

NT-proBNP – N-terminalny fragment prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego.

Częstotliwość reakcji niepożądanych, które powodowały wycofanie pacjentów z badania, była zbliżona w obu podgrupach (ryocyguat, indywidualne dopasowanie dawki (IDT) 1,0–2,5 mg – 2,9 %; placebo – 2,3 %).

Utrzymanie długoterminowej terapii w przypadku przewlekłej tętniczej hipertensji płucnej. W otwartym badaniu rozszerzonym CHEST-2 wzięło udział 237 pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu CHEST-1. Na koniec badania średnia długość leczenia w całej grupie wynosiła 1285 (709) dni, a mediana – 1174 dni (od 15 do 3512 dni). Ogółem 221 pacjentów (93,2 %) otrzymywało leczenie przez około 1 rok (co najmniej 48 tygodni), 205 pacjentów (86,5 %) – około 2 lata (przynajmniej 96 tygodni) oraz 142 pacjentów (59,9 %) – około 3 lat (przynajmniej 144 tygodnie). Całkowity czas leczenia wyniósł 834 pacjento-lata.

Profil bezpieczeństwa ryocyguatu w badaniu CHEST-2 był podobny do tego obserwowanego w badaniach podstawowych. W całej populacji po leczeniu ryocyguatem średni wynik 6-minutowego testu chodzenia poprawił się o 53 m po 12 miesiącach (n = 208), o 48 m po 24 miesiącach (n = 182) oraz o 49 m po 36 miesiącach (n = 117) w porównaniu z wartością wyjściową. Poprawa wyniku 6-minutowego testu chodzenia utrzymywała się do końca badania.

W tabeli 3 przedstawiono odsetek pacjentów* z poprawą klasy czynnościowej według WHO podczas leczenia ryocyguatem w porównaniu z wartością wyjściową.

Tabela 3. CHEST-2: Zmiany klasy czynnościowej według WHO

* Pacjenci uczestniczyli w badaniu, dopóki lek nie został zatwierdzony i nie był dostępny komercyjnie w ich krajach.

Prawdopodobieństwo przeżycia wynosiło 97% po 1 roku, 93% po 2 latach i 89% po 3 latach leczenia ryocyguatem.

Skuteczność u pacjentów z ŁAH. Przeprowadzono randomizowane, międzynarodowe, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, badanie fazy III PATENT-1, w którym wzięło udział 443 dorosłych pacjentów z ŁAH, podzielonych następująco: indywidualne dawkowanie ryocyguatu do 2,5 mg 3 razy dziennie (n=254), grupa placebo (n=126), dawkowanie z ograniczeniem maksymalnej dawki ryocyguatu do 1,5 mg (grupa badawcza, pełnej analizy statystycznej nie przeprowadzono (CT)) (n=63). Spośród wszystkich pacjentów włączonych do badania, 50% nie otrzymywało wcześniejszego leczenia, 43% wcześniej otrzymywało leczenie antagonistami receptorów endoteliny, 7% – analogami prostacykliny (inhalacyjnie (ilo prost), doustnie (beraprost) lub podskórnie (treprostinil)); stwierdzono również, że 63,4% pacjentów włączonych do badania miało postać ŁAH idiopatyczną lub dziedziczną, 25,1% – ŁAH związaną z chorobami tkanki łącznej, a 7,9% – wady wrodzone serca. W ciągu pierwszych 8 tygodni ryocyguat był dawkowany co 2 tygodnie zgodnie z wartościami ciśnienia tętniczego skurczowego pacjenta oraz objawami hipotensji, aż do ustalenia optymalnej dawki indywidualnej (zakres: od 0,5 mg do 2,5 mg 3 razy dziennie), którą stosowano przez kolejne 4 tygodnie. Głównym punktem końcowym badania były skorygowane o efekt placebo zmiany dystansu pokonanego w 6-minutowym teście chodzenia (6MWT), zarejestrowane podczas ostatniej wizyty (12. tydzień).

W czasie ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w 6MWT przy indywidualnym dawkowaniu (IDT) wyniosło 36 m (95% CI: od 20 m do 52 m; p<0,0001) w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia (n=189), dystans zwiększył się o 38 m, a u chorych, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię (n=191) – o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). W dalszej analizie eksploracyjnej w podgrupach zaobserwowano efekt terapeutyczny, wyrażający się zwiększeniem dystansu o 26 m (95% CI: od 5 m do 46 m) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antagonistami receptorów endoteliny (n=167), oraz o 101 m (95% CI: od 27 m do 176 m) u pacjentów, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie analogami prostacykliny (n=27).

Tabela 4. Wpływ ryocyguatu na wyniki 6MWT w badaniu PATENT-1 według danych z ostatniej wizyty

Poprawa tolerancji na obciążenie fizyczne wiązała się z poprawą istotnej liczby klinicznie istotnych wtórnych punktów końcowych. Otrzymane wyniki odpowiadały zdefiniowanemu w badaniu poprawieniu dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5).

Tabela 5. Wpływ ryocyguatu na PVR i NT-proBNP zaobserwowany podczas ostatniej wizyty w badaniu PATENT-1

U pacjentach otrzymujących ryocyguat zaobserwowano istotnie późniejsze wystąpienie pogorszenia klinicznego w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (p = 0,0046; uogólniony test logarytmiczno-rangowy) (patrz tabela 6).

Tabela 6. Wpływ ryocyguatu na występowanie pogorszenia klinicznego w trakcie badania PATENT-1

U pacjentów leczonych ryocyguatem zaobserwowano istotne poprawienie wyników w skali oceny duszności według Borga CR 10 (zmiana średniej wartości w porównaniu do wartości wyjściowej (SW): ryocyguat – 0,4 (2), placebo – 0,1 (2); p = 0,0022).

Reakcje niepożądane, które były przyczyną przerwania uczestnictwa w badaniu, występowały rzadziej w obu grupach leczonych ryocyguatem niż w grupie placebo (ryocyguat IDT 1,0 – 2,5 mg, 3,1 %; ryocyguat CT 1,6 %; placebo, 7,1 %).

• Długotrwałe leczenie ŁTH. W otwartym badaniu rozszerzonym PATENT-2 wzięło udział 396 pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu PATENT-1. W trakcie badania PATENT-2 średnia długość leczenia w ogólnej grupie (bez uwzględnienia ekspozycji w PATENT-1) wynosiła 1375 (772) dni, a średnia długość wynosiła 1331 dni (od 1 do 3565 dni). Ogólna długość leczenia wynosiła około 1 roku (przynajmniej 48 tygodni) u 90 % pacjentów, 2 lata (przynajmniej 96 tygodni) u 85 % pacjentów oraz 3 lata (przynajmniej 144 tygodnie) u 70 % pacjentów. Całkowita długość leczenia wyniosła 1491 pacjentów-lat.

Profil bezpieczeństwa ryocyguatu w trakcie badania PATENT-2 był podobny do obserwowanego w badaniach podstawowych. W ogólnej populacji po leczeniu ryocyguatem średni wynik 6MWT poprawił się o 50 m po 12 miesiącach (n = 347), o 46 m po 24 miesiącach (n = 311) oraz o 46 m po 36 miesiącach (n = 238) w porównaniu do wartości wyjściowej. Poprawa wyniku 6MWT utrzymywała się do końca badania.

W tabeli 7 przedstawiono odsetek pacjentów* z poprawą klasy czynnościowej wg WHO podczas leczenia ryocyguatem w porównaniu do wartości wyjściowej.

Tabela 7. PATENT-2: Zmiany klasy czynnościowej wg WHO

* Pacjenci brali udział w badaniu, dopóki lek nie został zatwierdzony i nie był dostępny komercyjnie w ich krajach.

Przeżycie wynosiło 97% po 1 roku, 93% po 2 latach i 88% po 3 latach leczenia ryocyguatem.

Pacjenci z tętniczą nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym zapaleniem płuc (CTEPH-IIP). Faza II randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania (RISE-IIP) oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryocyguatu u pacjentów z objawowym CTEPH-IIP została zakończona wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka śmiertelności, poważnych działań niepożądanych oraz braku skuteczności. W głównej fazie badania więcej pacjentów przyjmujących ryocyguat doznało skutku śmiertelnego (11% vs 4%) oraz poważnych działań niepożądanych (37% vs 23%). W długoterminowej obserwacji więcej pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo do grupy ryocyguatu (21%), doznało skutku śmiertelnego w porównaniu z pacjentami kontynuującymi przyjmowanie ryocyguatu (3%).

W związku z tym ryocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z CTEPH-IIP (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Ryocyguat charakteryzuje się wysoką absolutną biodostępnością (94%). Wchłanianie ryocyguatu jest szybkie, a maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Spożycie leku wraz z posiłkiem nieznacznie zmniejsza AUC ryocyguatu oraz obniża Cmax o 35%.

Biodostępność (AUC i Cmax) leku Adempas® po podaniu doustnym w postaci rozdrobnionych tabletek z puree jabłkowym lub wodą oraz tabletek całych jest porównywalna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza u ludzi jest wysokie i wynosi około 95%, przy czym głównymi białkami wiążącymi są albumina surowicy oraz alfa1-kwasowy glikoproteina. Objętość rozkładu jest umiarkowana i w stanie równowagi wynosi około 30 l.

Biotransformacja. Główną drogą biotransformacji ryocyguatu jest N-demetylacja katalizowana przez izoenzymy CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, w wyniku której powstaje główny krążący aktywny metabolit M1 (aktywność farmakologiczna – od 1/10 do 1/3 ryocyguatu), który następnie ulega metabolizmowi do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronidu.

Izoenzym CYP1A1 katalizuje powstawanie głównego metabolitu ryocyguatu w wątrobie i płucach i jest znany jako indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne obecne np. w dymie tytoniowym.

Wydalanie. Wydalanie ryocyguatu (substancji pierwotnej i metabolitów) odbywa się zarówno drogą nerkową (33–45%), jak i z żółcią/kałem (48–59%). Około 4–19% podanej dawki wydalane jest przez nerki w niezmienionej formie, 9–44% wykrywane jest w niezmienionej formie w kale.

In vitro ryocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności nowotworu piersi). Ze względu na klirens systemowy wynoszący około 3–6 l/h, ryocyguat może być zaklasyfikowany jako lek o niskim klirensie. Okres półtrwania wynosi około 7 godzin u osób zdrowych i około 12 godzin u chorych.

Linowość. Ryocyguat w dawkach od 0,5 do 2,5 mg wykazuje kinetykę liniową. Współczynnik zmienności (CV) ekspozycji na ryocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%.

Grupy specjalne

Płeć. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na ryocyguat związanych z płcią pacjenta.

Dzieci. Badania farmakokinetyki ryocyguatu u dzieci nie były prowadzone.

Pacjenci starsi. U pacjentów starszych (65 lat i więcej) stwierdzono wyższe stężenia w osoczu niż u młodszych pacjentów, z przeciętnym wzrostem AUC o około 40%, głównie z powodu obniżenia klirensu ogólnego i nerkowego.

Różnice międzypopulacyjne. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic międzypopulacyjnych.

Różnice związane z masą ciała. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na ryocyguat związanych z masą ciała.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących) i niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaobserwowano wzrost średniego AUC ryocyguatu o 35% w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników, co mieści się w granicach normalnej zmienności międzypojedynczej. Średnie AUC ryocyguatu u pacjentów z marskością wątroby (niepalących) i niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) było o 51% wyższe niż u zdrowych ochotników kontrolnych. Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) są niedostępne.

Nie badano stosowania ryocyguatu u pacjentów z podwyższonym poziomem ALAT (powyżej 3-krotnej górnej granicy normy) lub podwyższonym poziomem bilirubiny (powyżej 2-krotnej górnej granicy normy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność nerek. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z niewydolnością nerek, wartości ekspozycji na ryocyguat skorygowane dawką i masą ciała były wyższe niż u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. Odpowiednie wartości głównego metabolitu były większe u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów niepalących z niewydolnością nerek lekkiego (klirens kreatyniny 80–50 ml/min), umiarkowanego (klirens kreatyniny <50–30 ml/min) lub ciężkiego (klirens kreatyniny <30 ml/min) stopnia zaobserwowano wzrost stężenia ryocyguatu w osoczu (AUC) odpowiednio o 53%, 139% i 54%. Dane dotyczące pacjentów z kliresem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone, a informacje dotyczące pacjentów poddawanych dializie są niedostępne.

Ze względu na wysokie wiązanie ryocyguatu z białkami osocza, wydalanie leku podczas dializy jest mało prawdopodobne.

Dane badań przedklinicznych.

Dane przedkliniczne uzyskane w tradycyjnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności dawki pojedynczej, fototoksyczności, genotoksyczności i potencjału kancerogennego wskazują na brak specyficznych ryzyk dla człowieka.

Reakcje obserwowane podczas badań toksyczności dawek wielokrotnych były głównie spowodowane nadmierną aktywnością farmakologiczną ryocyguatu (wpływ na parametry hemodynamiczne i miorelaksacyjny wpływ na mięśnie gładkie).

U młodych zwierząt, zwierząt w okresie wzrostu i niewykształconych zwierząt zaobserwowano wpływ na procesy osteogenezy. U młodych zwierząt zmiany obejmowały zgrubienie kości beleczkowatych, hiperostozę oraz przebudowę części metafizarnych i dystalnych kości, a u niewykształconych zwierząt zaobserwowano ogólny wzrost masy kostnej. U dorosłych zwierząt podobne zjawiska nie występowały.

W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt zaobserwowano zmniejszenie masy jąder przy ekspozycji systemowej przekraczającej około 7-krotnie ekspozycję u ludzi, przy czym nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Stwierdzono umiarkowane przechodzenie leku przez barierę łożyskową. Badania niekorzystnego wpływu na rozwój wewnętrzny u zwierząt wykazały toksyczność rozrodczą ryocyguatu. U zwierząt przy ekspozycji systemowej w organizmie matki przekraczającej około 7-krotnie ekspozycję u ludzi (2,5 mg trzy razy dziennie) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych oraz skrócenie ciąży w wyniku wczesnej resorpcji. Przy ekspozycji systemowej około 3-krotnie wyższej niż u ludzi zaobserwowano poronienia oraz toksyczny wpływ na płód.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Przewlekła zakrzepowo-zatorowa hipertensja płucna (CTEPH)

Leczenie dorosłych pacjentów zaliczanych do II–III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO, u których występuje:

• nieoperacyjna CTEPH,
• trwała lub nawracająca CTEPH po zabiegu chirurgicznym w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przetętnicza hipertensja płucna (PAH)

Monoterapia lub w połączeniu z antagonistami receptorów endoteliny w leczeniu dorosłych pacjentów z przetętniczą hipertensją płucną (PAH) II–III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego.

Skuteczność leku została potwierdzona u pacjentów z idiopatyczną lub dziedziczną formą PAH lub PAH związaną z chorobami tkanki łącznej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania.

• Stosowanie równoczesne z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (np. syldenafilem, tadalafilą lub wardenafilą) (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga).
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciąża (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Stosowanie równoczesne z nitratami lub donatorami tlenku azotu (np. amylonitrytem) w jakiejkolwiek formie, w tym preparatami rekreacyjnymi, tzw. „popperami” (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie jednoczesne z innymi stymulatorami rozpuszczalnej guanylozyklazy.
• Skurczowe ciśnienie tętnicze < 95 mm Hg na początku leczenia.
• Przetętnicza hipertensja płucna z towarzyszącym idiopatycznym zapaleniem płuc (PAH-IPF) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Nitraty

W trakcie badania klinicznego przy stosowaniu najwyższej dawki leku Adempas® (tabletki 2,5 mg 3 razy dziennie) obserwowano nasilenie hipotensyjnego działania nitrogliceryny w formie podjęzykowej (0,4 mg) podanej 4 i 8 godzin po leku Adempas®. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Adempas® z nitratami lub donatorami tlenku azotu (np. amylonitrytem) w jakiejkolwiek formie, w tym preparatami rekreacyjnymi, tzw. „popperami”, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5)

Dane badań przedklinicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały występowanie efektu addytywnego w zakresie obniżenia ciśnienia tętniczego przy stosowaniu ryocyguatu w połączeniu z syldenafilem lub wardenafilem. W niektórych przypadkach w miarę zwiększania dawek obserwowano nadmierny addytywny efekt obniżania ciśnienia tętniczego.

W trakcie badania eksploracyjnego interakcji leków, w którym wzięło udział 7 pacjentów z PAH leczonych stałą dawką syldenafili (20 mg 3 razy dziennie), pojedyncze dawki ryocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wywoływały dodatkowe efekty hemodynamiczne. W tym badaniu nie badano dawek ryocyguatu wyższych niż 1 mg.

W 12-tygodniowym badaniu terapii towarzyszącej porównywano stosowanie u 18 pacjentów z PAH kombinacji syldenafili w stałej dawce (20 mg 3 razy dziennie) i ryocyguatu (od 1,0 mg do 2,5 mg 3 razy dziennie) oraz monoterapii syldenafilą. W trakcie długotrwałego, rozszerzonego etapu tego badania (niekontrolowana faza) w warunkach jednoczesnego stosowania syldenafili i ryocyguatu zaobserwowano wysoką częstość wycofania się z badania, głównie z powodu hipotensji. Nie stwierdzono dowodów na korzystny kliniczny efekt kombinacji w badanej grupie. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafila, tadalafil, wardenafila) jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Przeciwwskazania”).

24-tygodniowe, niekontrolowane badanie RESPITE z udziałem 61 pacjentów z PAH miało na celu zbadanie przejścia ze stosowania inhibitorów PDE-5 na ryocyguat.

Wszyscy pacjenci mieli III klasę czynnościową wg WHO, a 82 % otrzymywało standardową terapię antagonistami receptorów endoteliny (ERA). Przy przejściu ze stosowania inhibitorów PDE-5 na ryocyguat średni czas przerwy w leczeniu wynosił 1 dobę dla syldenafili i 3 doby dla tadalafilu. Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany w trakcie badania był porównywalny z takim w głównych badaniach; nie odnotowano poważnych działań niepożądanych w okresie przejściowym. Sześć pacjentów (10 %) doświadczyło co najmniej jednego pogorszenia stanu klinicznego, w tym 2 przypadki śmiertelne, niezwiązane z badanym lekiem. Zmiany w stosunku do stanu wyjściowego wskazują na pozytywny wpływ u poszczególnych pacjentów, np. poprawę wyników testu 6-minutowego chodzenia (+31 m), poziomów NT-proBNP (–347 pg/ml), oraz klasy czynnościowej WHO I/II/III/IV (2/52/46/0), oraz wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m²).

Stymulatory rozpuszczalnej guanylozyklazy

Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej guanylozyklazy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Warfaryna/fenprokumon

Przy jednoczesnym stosowaniu ryocyguatu z warfaryną zmiany czasu protrombinowego były typowe dla tych wywoływanych przez warfarynę. Nie oczekuje się również nietypowych zmian czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu ryocyguatu i innych pochodnych kumaryny (np. fenprokumonu).

W badaniach in vivo nie wykazano również farmakokinetycznych interakcji między ryocyguatem a substratem CYP2C9 – warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Przy jednoczesnym stosowaniu ryocyguatu z kwasem acetylosalicylowym zmiany czasu krwawienia były typowe dla tych wywoływanych przez kwas acetylosalicylowy. Ryocyguat nie wpływa na agregację płytek krwi u ludzi.

Wpływ innych substancji na ryocyguat

Klirens ryocyguatu odbywa się głównie poprzez metabolizm oksydacyjny, zapewniany przez cytochrom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednią wydzielanie niezmienionego ryocyguatu z żółcią/kałem oraz wydalanie nerkowe niezmienionego ryocyguatu za pomocą filtracji kłębuszkowej.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP oraz glikoproteiny P (P-gp)/białka oporności na raka piersi (BCRP)

In vitro abakawir, rypliwiryna, efawirenz, rytonawir, kobicystat oraz elwitewagrawir hamują CYP1A1 i metabolizm ryocyguatu (leki wymienione w kolejności malejącej siły hamowania (abakawir jako najpotężniejszy inhibitor). Kobicystat, rytonawir, atazanawir i darunawir dodatkowo sklasyfikowane są jako inhibitory CYP3A. Rytonawir wykazuje również hamowanie P-gp.

Wpływ wysokoaktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (w tym różne kombinacje abakawiru, atazanawiru, kobicystatu, darunawiru, dolutegrawiru, efawirenzu, elwitewagrawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny, rypliwiryny, rytonawiru i tenofowiru) na ekspozycję na ryocyguat badano w specjalnym badaniu u pacjentów z HIV. Jednoczesne stosowanie kombinacji HAART prowadziło do wzrostu średniej powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) ryocyguatu do około 160 % i zwiększenia średniego Cmax do około 30 %. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z HIV, którzy przyjmowali pojedynczą dawkę 0,5 mg ryocyguatu jednoczesnie z różnymi kombinacjami leków stosowanych w HAART, był ogólnie porównywalny z takim u innych grup pacjentów.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipotensji tętniczej na początku terapii lekiem Adempas® u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów CYP (szczególnie CYP1A1 i CYP3A4) oraz P-gp/BCRP, np. takich, które wchodzą w skład wysokoaktywnej terapii przeciwwirusowej, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie występowania objawów hipotensji tętniczej u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwgrzybicze

In vitro stwierdzono, że ketokonazol, uznawany za silny inhibitor kompleksu CYP3A4 i P-gp, wykazuje również właściwości hamujące drogi metaboliczne CYP oraz P-gp/BCRP w metabolizmie i wydalaniu ryocyguatu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Po jednoczesnym stosowaniu 400 mg ketokonazolu 1 raz dziennie zaobserwowano wzrost średniej wartości AUC ryocyguatu o 150 % (zakres do 370 %) oraz wzrost średniego Cmax o 46 %. Okres półtrwania wzrósł z 7,3 do 9,2 godziny, a całkowity klirens zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipotensji tętniczej na początku terapii lekiem Adempas® u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów CYP (szczególnie CYP1A1 i CYP3A4) oraz P-gp/BCRP, np. ketokonazol, posakonazol lub itrakonazol, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie występowania objawów hipotensji tętniczej u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami CYP oraz glikoproteiny P (P-gp)/białka oporności na raka piersi (BCRP)

Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak immunosupresor cyklosporyna A, należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Inhibitory UDP-glikotransferazy (UGT) 1A1 i 1A9 mogą zwiększać ekspozycję na metabolit ryocyguatu M-1, który jest farmakologicznie aktywny (aktywność farmakologiczna od 1/10 do 1/3 aktywności ryocyguatu). W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi substancjami należy przestrzegać zaleceń dotyczących dozowania (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Z badanych in vitro izoform rekombinantowego CYP, CYP1A1 najefektywniej katalizuje powstawanie głównego metabolitu ryocyguatu. Stwierdzono, że klasa inhibitorów tyrozynokinazy obejmuje silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitinib wykazują najwyższą aktywność hamującą in vitro. W związku z tym w wyniku interakcji lekowych przy hamowaniu CYP1A1 możliwe jest zwiększenie ekspozycji na ryocyguat, szczególnie u palaczy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy ostrożnie stosować silne inhibitory CYP1A1 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie z lekami zwiększającymi pH żołądka

Ryocyguat ma niższą rozpuszczalność w obojętnym pH niż w środowiskach kwaśnych. Jednoczesne stosowanie leków zwiększających pH przewodu pokarmowego może prowadzić do obniżenia biodostępności doustnej.

Jednoczesne stosowanie środków przeciwwskazowych, takich jak wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu, prowadzi do obniżenia średniej wartości AUC ryocyguatu o 34 % i średniego Cmax o 56 % (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Środki przeciwwskazowe należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu ryocyguatu.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4

Bosentan, który jest umiarkowanym induktorem kompleksu CYP3A4, powoduje u pacjentów z PAH obniżenie stężenia równowagowego ryocyguatu we krwi o 27 % (patrz sekcje „Wskazania”, „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku jednoczesnego stosowania z bosentanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących dozowania (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenylobarbitalą lub dziurawcem) może również prowadzić do obniżenia stężenia ryocyguatu we krwi.

Palenie

U osób palących ekspozycja na ryocyguat jest obniżona o 50–60 % (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom zaleca się zaprzestanie palenia (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Wpływ ryocyguatu na inne substancje

In vitro ryocyguat i jego główny metabolit w terapeutycznych stężeniach we krwi nie wykazują właściwości hamujących ani indukcyjnych wobec głównych izoform CYP (w tym kompleksu CYP3A4) ani transporterów (np. P-gp/BCRP).

Podczas terapii lekiem Adempas® kobiety nie powinny planować ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ryocyguat (2,5 mg trzy razy dziennie) nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenia we krwi połączonej antykoncepcji doustnej zawierającej lewonorgestrel i etyniloestradiol przy jednoczesnym stosowaniu u zdrowych kobiet. Na podstawie tego badania oraz faktu, że ryocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się farmakokinetycznych interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Ryocyguat i jego główny metabolit in vitro są silnymi inhibitorami CYP1A1. Dlatego nie można wykluczyć możliwości wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych przy jednoczesnym stosowaniu leków, których klirens istotnie wzrasta w wyniku biotransformacji z udziałem CYP1A1, takich jak erlotynib lub granisetron.

Właściwości użycia.

Badania stosowania ryocyguatu w przypadku PAH prowadzono głównie wśród pacjentów z idiopatyczną lub dziedziczną postacią PAH lub PAH związaną z chorobami tkanki łącznej. Nie zaleca się stosowania ryocyguatu w innych postaciach PAH, które nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku CTEPH leczeniem z wyboru jest endarteriektomia płucna. Zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia ryocyguatem należy przeprowadzić ocenę operacyjności pacjenta przez specjalistę.

Choroba weno-okluzyjna płuc

Lekowe rozkurczacze naczyń płucnych mogą znacząco pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą weno-okluzyjną płuc. Dlatego nie zaleca się stosowania ryocyguatu u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość rozwoju towarzyszącej choroby weno-okluzyjnej płuc i, w przypadku potwierdzenia rozpoznania, przerwać leczenie ryocyguatem.

Krwawienia z dróg oddechowych

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym obserwuje się zwiększone ryzyko krwawień z dróg oddechowych, w szczególności u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Zaleca się staranne monitorowanie pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną.

Ryzyko poważnych i śmiertelnych krwawień z dróg oddechowych może wzrastać podczas leczenia ryocyguatem, szczególnie w obecności czynników ryzyka, takich jak niedawne przypadki krwawienia płucnego (w tym takie, które wymagały embolizacji tętnic oskrzelowych). Należy unikać stosowania ryocyguatu u pacjentów z wywiadem krwawień płucnych lub u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzono embolizację tętnic oskrzelowych. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz powinien stale oceniać stosunek korzyści do ryzyka w kontekście kontynuacji leczenia.

Poważne krwawienia obserwowano u 2,4% (12/490) pacjentów leczonych ryocyguatem, w porównaniu do 0/214 pacjentów w grupie placebo. W trakcie terapii ryocyguatem znaczące krwawienie płucne odnotowano u 1% (5/490) pacjentów, w tym jeden przypadek śmiertelny, w porównaniu do 0/214 pacjentów w grupie placebo. Poważne objawy krwotoczne obejmowały również krwawienia pochwowe u 2 pacjentów, krwawienia w miejscu wprowadzenia cewnika u 2 pacjentów oraz po jednym przypadku krwiaka podtwardówkowego, hematemesis i krwawienia wewnątrzbrzusznego.

Hipotensja

Ryocyguat ma właściwości rozkurczające naczynia, co może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem ryocyguatu lekarz powinien dokładnie wziąć pod uwagę wszystkie choroby współistniejące, które mogą negatywnie wpłynąć na rozszerzenie naczyń (np. przyjmowanie przez pacjenta leków przeciw nadciśnieniu, obecność hipotensji spoczynkowej, hipowolemii, ciężkiego zwężenia odpływu z lewej komory serca lub dysfunkcji wegetatywnej).

Ryocyguatu nie należy stosować pacjentom z ciśnieniem skurczowym poniżej 95 mmHg (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zwiększa się ryzyko rozwoju hipotensji. Dlatego należy ostrożnie przepisywać ryocyguat tym pacjentom.

Niewydolność nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są ograniczone, a w przypadku pacjentów poddawanych terapii dializacyjnej w ogóle brakuje danych. Dlatego nie zaleca się stosowania ryocyguatu u tych pacjentów. W badaniach podstawowych uczestniczyli pacjenci z niewydolnością nerek o łagodnym i średnim stopniu nasilenia. U tych pacjentów obserwowano zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci z niewydolnością nerek mają większe ryzyko rozwoju hipotensji, dlatego indywidualne dozowanie u tych pacjentów należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie badano, a zatem stosowanie ryocyguatu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha), dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Indywidualne dozowanie należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu ryocyguatu u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli podwyższony poziom transaminaz wątrobowych (przekraczający normę więcej niż 3-krotnie) lub podwyższony poziom bilirubiny bezpośredniej (przekraczający normę więcej niż 2-krotnie); nie zaleca się przepisywania ryocyguatu tym pacjentom.

Ciąża/kontracypcja

Adempas® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Adempas®. Zaleca się przeprowadzanie co miesięcznych testów potwierdzających brak ciąży.

Palenie tytoniu

Stężenia ryocyguatu we krwi pacjentów palących są niższe niż u niepalących. U pacjentów rozpoczynających lub kończących palenie w trakcie leczenia ryocyguatem może pojawić się potrzeba korekty dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

• Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) oraz inhibitorami białka glikoproteinowego (P-gp)/białka odpornościowego na raka piersi (BCRP), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketaconazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).
• Przed przepisaniem leku Adempas® należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka u każdego pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania stabilnych dawek silnych inhibitorów CYP/P-gp/BCRP. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki i monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów hipotensji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Pacjentom stosującym stabilne dawki leku Adempas® nie zaleca się rozpoczynania terapii silnymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, ponieważ ze względu na ograniczone dane nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.
• Przy współczesnym stosowaniu ryocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, np. z inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, oraz silnymi inhibitorami P-gp/BCRP, np. z lekiem immunosupresyjnym cyklosporyną A, możliwe jest zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”). Te leki należy stosować z ostrożnością. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i rozważyć możliwość zmniejszenia dawki ryocyguatu.

Adempas® zawiera laktozę

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Zawartość sodu w leku Adempas®

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania ryocyguatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały objawy toksyczności rozrodczej oraz przechodzenie leku przez łożysko (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego lek Adempas® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zaleca się przeprowadzanie co miesięcznych testów potwierdzających brak ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Adempas®.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania ryocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że ryocyguat wydzielany jest z mlekiem matki. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt na karmieniu piersią, lek Adempas® nie jest stosowany u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. W trakcie leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono specjalnych badań stosowania ryocyguatu u ludzi w celu oceny jego wpływu na płodność. W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, bez wpływu na płodność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Znaczenie tych danych dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Adempas® wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni ocenić swoją reakcję na lek Adempas®, zanim zaczną prowadzić pojazdy lub obsługiwać inne maszyny.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może rozpoczynać i kontrolować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w terapii HTELP lub LAG.

Dawkowanie

Dawkowanie indywidualne

Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg 3 razy dziennie przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować 3 razy dziennie w odstępach około 6–8 godzin (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi ≥ 95 mm Hg i u pacjenta nie występują żadne objawy hipotensji, dawkę należy zwiększać o 0,5 mg 3 razy dziennie co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki wynoszącej 2,5 mg 3 razy dziennie. U niektórych pacjentów z LAG odpowiednia reakcja terapeutyczna może być osiągnięta przy dawce 1,5 mg 3 razy dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe spadnie poniżej 95 mm Hg, dawkę należy utrzymać na poprzednim poziomie, o ile pacjent nie doświadcza żadnych objawów hipotensji. Jeśli w dowolnym momencie w trakcie fazy podwyższania dawki ciśnienie tętnicze skurczowe spadnie poniżej 95 mm Hg i u pacjenta wystąpią objawy hipotensji, dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy dziennie.

Dawka utrzymaniowa

Należy przyjmować ustaloną dawkę indywidualną, chyba że wystąpią objawy hipotensji. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 7,5 mg, czyli 2,5 mg 3 razy dziennie. W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć w regularnym czasie.

W przypadku wystąpienia nietolerancji kwestię zmniejszenia dawki można rozważyć w dowolnym momencie.

Wpływ pokarmu

Tabletki można zazwyczaj przyjmować niezależnie od posiłku. Jednakże pacjentom skłonnym do hipotensji zaleca się jako środek ostrożności przestrzeganie stałego trybu przyjmowania leku Adempas® (przed lub po posiłku), ze względu na zwiększenie maksymalnej stężenia ryocyguatu w osoczu przy podawaniu na czczo w porównaniu z podawaniem po posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przerwa w leczeniu

Jeśli leczenie musi zostać przerwane na 3 dni lub dłużej, terapię należy wznowić od dawki 1 mg 3 razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie kontynuować leczenie zgodnie z powyższym schematem dawkowania indywidualnego.

Przejście z inhibitorów PDE-5 na ryocyguat

Należy przerwać stosowanie syldenafila co najmniej 24 godziny lub tadalafila co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem ryocyguatu. Należy przerwać stosowanie ryocyguatu co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitorów PDE-5. Zaleca się obserwację pod kątem wystąpienia objawów hipotensji tętniczej po każdym przejściu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Indywidualne dawkowanie na początku leczenia pozwala dostosować dawkę do potrzeb pacjenta.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (od 65 roku życia) zauważono zwiększone ryzyko rozwoju hipotensji, dlatego indywidualne dawkowanie u tych pacjentów należy prowadzić z szczególną ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie byli objęci badaniami klinicznymi, dlatego stosowanie leku Adempas® u tych chorych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) obserwowano zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dawkowanie indywidualne należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są ograniczone, a w przypadku pacjentów poddawanych dializę brak danych całkowicie. Dlatego nie zaleca się stosowania ryocyguatu u tych chorych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 80–30 ml/min) obserwowano zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci z niewydolnością nerek mają większe ryzyko rozwoju hipotensji, dlatego dawkowanie indywidualne u tych chorych należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Pacjenci przyjmujący stabilne dawki silnych inhibitorów CYP/P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności nowotworów piersi (BCRP)

Na początku terapii lekiem Adempas® u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów CYP/P-gp i BCRP, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, pozakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 0,5 mg trzykrotnie dziennie w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipotensji tętniczej. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów hipotensji na początku i w trakcie leczenia.

U pacjentów przyjmujących lek Adempas® w dawce wyższej lub równej 1,0 mg należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia objawów hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ryocyguatu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych klinicznych. Dane badań przedklinicznych wskazują na negatywny wpływ leku na tkankę kostną zwierząt w okresie wzrostu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Do uzyskania szczegółowych informacji dotyczących znaczenia tych wyników należy unikać stosowania ryocyguatu u dzieci (patrz sekcja „Dzieci”).

Stosowanie u palaczy

Pacjentom palącym papierosy zaleca się zaprzestanie palenia podczas leczenia ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności. Stężenie ryocyguatu w osoczu krwi u pacjentów palących jest niższe niż u niepalących. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie w trakcie leczenia może istnieć potrzeba zwiększenia dawki do maksymalnej dopuszczalnej (do 2,5 mg 3 razy dziennie) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy rzucili palenie, mogą wymagać zmniejszenia dawki.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki leku Adempas®, można ją rozdrobnić i zmieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak puree jabłkowe, bezpośrednio przed zastosowaniem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ryocyguatu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych klinicznych. Dane badań przedklinicznych wskazują na negatywny wpływ leku na tkankę kostną zwierząt w okresie wzrostu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Do uzyskania szczegółowych informacji dotyczących znaczenia tych wyników należy unikać stosowania ryocyguatu u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących stosowania leku Adempas® w leczeniu nadciśnienia płucnego w jednej lub kilku podgrupach dzieci.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przypadkowego przedawkowania z podaniem całkowitych dawek dobowych ryocyguatu w zakresie od 9 do 25 mg przez 2–32 dni. Zaobserwowane działania niepożądane nie różniły się od działań niepożądanych występujących przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy podjąć standardowe działania wspierające.

W przypadku nasilonej hipotensji może istnieć potrzeba aktywnej korekty parametrów hemodynamicznych. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, wydalanie ryocyguatu podczas dializy jest mało prawdopodobne.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania leku Adempas® oceniano w badaniach fazy III, w których wzięło udział 681 pacjentów z przewlekłą zakrzewicą płucną (CTEPH) i nadciśnieniem płucnym (PAH), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę ryocyguatu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W dłuższych obserwacjach przeprowadzonych w ramach niekontrolowanych, długoterminowych badań rozszerzonych profil bezpieczeństwa ryocyguatu był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo fazy III.

Zdecydowana większość efektów ubocznych była spowodowana rozluźnieniem mięśni gładkich układu naczyniowego lub przewodu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi (występującymi u ≥10% pacjentów leczonych lekiem Adempas® w dawce do 2,5 mg trzy razy dziennie) były: ból głowy, zawroty głowy, dyspepsja, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH leczonych lekiem Adempas® obserwowano przypadki poważnego krwawienia płucnego i krwotoków płucnych, czasem zakończone śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Profil bezpieczeństwa leku Adempas® u pacjentów z CTEPH i u chorych z PAH okazał się podobny, dlatego efekty uboczne odnotowane w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych trwających 12 i 16 tygodni przedstawiono łącznie w poniższej tabeli (patrz tabela 8).

Efekty uboczne odnotowane podczas stosowania leku Adempas® wymieniono poniżej według klasyfikacji układów narządów (MedDRA) i częstości występowania.

Według częstości wyróżnia się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8. Efekty uboczne odnotowane podczas stosowania leku Adempas® w badaniach fazy III

*O śmiertelnym krwotoku płucnym informowano w niekontrolowanych, długoterminowych badaniach rozszerzonych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 0,5 mg lub 1,0 mg lub 1,5 mg lub 2,0 mg lub 2,5 mg; 42 (21×2) lub 84 (21×4) tabletek w blistrach, w kartonowym opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.

Data ostatniego przeglądu.