Adempas®
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INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ADEMPAS®
Composición:
Principio activo: riociguat;
1 comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de riociguat;
1 comprimido recubierto con película contiene 1,0 mg de riociguat;
1 comprimido recubierto con película contiene 1,5 mg de riociguat;
1 comprimido recubierto con película contiene 2,0 mg de riociguat;
1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de riociguat;
Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, dióxido de titanio (E 171) o óxido de hierro rojo (E 172) o óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Principales propiedades físico-químicas:
comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco, con impresión en relieve en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión en relieve «R» y «0,5» en el otro lado;
comprimidos recubiertos con película de 1 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo pálido, con impresión en relieve en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión en relieve «R» y «1» en el otro lado;
comprimidos recubiertos con película de 1,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo anaranjado, con impresión en relieve en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión en relieve «R» y «1,5» en el otro lado;
comprimidos recubiertos con película de 2 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color anaranjado pálido, con impresión en relieve en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión en relieve «R» y «2» en el otro lado;
comprimidos recubiertos con película de 2,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color rojo anaranjado, con impresión en relieve en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión en relieve «R» y «2,5» en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
Código ATC C02KX05
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción. Riociguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (sGC), una enzima presente en el corazón y los pulmones y que actúa como receptor del óxido nítrico (NO).
Cuando el NO se une a la sGC, se produce un aumento en la síntesis de la molécula señalizadora denominada guanosina monofosfato cíclico (cGMP). El cGMP intracelular desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular, así como en los procesos de proliferación, fibrosis e inflamación.
La hipertensión pulmonar está asociada con una disfunción endotelial, una reducción en la síntesis de óxido nítrico y una activación insuficiente de la vía NO – sGC – cGMP.
Riociguat tiene un mecanismo de acción dual: aumenta la sensibilidad de la sGC al NO endógeno, estabilizando su unión a la sGC, y también estimula directamente la sGC a través de un sitio activo diferente, independientemente del NO.
Riociguat estimula la vía NO – sGC – cGMP, lo que conduce a un aumento en la producción de cGMP.
Efecto farmacodinámico. Riociguat estimula la vía NO – sGC – cGMP, lo que resulta en una mejora significativa de la hemodinámica pulmonar y un aumento de la tolerancia al esfuerzo físico en los pacientes.
Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, tales como la resistencia vascular periférica total, la presión sistólica de la sangre, la resistencia vascular pulmonar y el flujo sanguíneo cardíaco.
Eficacia clínica y seguridad.
Pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Se realizó un estudio aleatorizado internacional, doble ciego, controlado con placebo, de fase III (CHEST-1), en el que participaron 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica no operable (72 %) o con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica persistente/recidivante tras una endarterectomía pulmonar (28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó una titulación de riociguat cada 2 semanas, según los valores de presión arterial sistólica y los síntomas de hipotensión, hasta alcanzar la dosis óptima individual (en un rango de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), que se mantuvo durante las siguientes 8 semanas. El punto final primario del estudio fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) desde la visita basal hasta la última (semana 16), en comparación con el grupo placebo.
En el momento de la última visita, el aumento de la distancia recorrida en la PC6M (en comparación con placebo) en el grupo tratado con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza del 95 % (IC): de 25 m a 67 m; p < 0,0001).
En los principales subgrupos estudiados se obtuvieron los resultados indicados a continuación (análisis estadístico de todos los pacientes aleatorizados (análisis ITT), véase la tabla 1).
Tabla 1. Efecto de riociguat sobre los parámetros de la PC6M en el estudio CHEST-1 según los datos de la última visita
| Población general de pacientes |
Riociguat (n=173) |
Placebo (n=88) |
|
| Nivel basal (m) (desviación estándar [DE]) |
342 (82) |
356 (75) |
|
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
39 (79) |
-6 (84) |
|
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % (valor p) |
46 de 25 a 67 (<0,0001) |
||
| Pacientes en clase funcional III |
Riociguat (n=107) |
Placebo (n=60) |
|
| Nivel basal (m) (DE) |
326 (81) |
345 (73) |
|
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
38 (75) |
-17 (95) |
|
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
56 de 29 a 83 |
||
| Pacientes en clase funcional II |
Riociguat (n=55) |
Placebo (n=25) |
|
| Nivel basal (m) (DE) |
387 (59) |
386 (64) |
|
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
45 (82) |
20 (51) |
|
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
25 de -10 a 61 |
||
| Pacientes inoperables |
Riociguat (n=121) |
Placebo (n=68) |
|
| Nivel basal (m) (DE) |
335 (83) |
351 (75) |
|
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
44 (84) |
-8 (88) |
|
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
54 de 29 a 79 |
||
| Pacientes con EAHCT tras endarterectomía pulmonar |
Riociguat (n=52) |
Placebo (n=20) |
|
| Nivel basal (m) (DE) |
360 (78) |
374 (72) |
|
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
27 (68) |
(73) |
|
| Diferencia ajustada al placebo de las medias (m) IC 95 % |
27 de -10 a 63 |
||
El aumento de la tolerancia al esfuerzo físico se asoció con la mejora de un número significativo de parámetros clínicos secundarios relevantes. Estos resultados coincidieron con la mejora definida en el estudio de parámetros hemodinámicos adicionales.
Tabla 2. Efecto de riociguat sobre la RVP, NT-proBNP y la clase funcional OMS observado en la última visita del estudio CHEST-1
PVR |
Riociguat (n=151) |
Placebo (n=82) |
| Nivel basal (din·s·cm-5) (DE) |
790,7 (431,6) |
779,3 (400,9) |
| Cambio en el valor medio respecto al nivel basal (din·s·cm-5) (DE) |
-225,7 (247,5) |
23,1 (273,5) |
| Diferencia ajustada al placebo (din·s·cm-5) IC 95 %, (valor p) |
-246,4 de –303,3 a –189,5 (<0,0001) |
|
| NT-proBNP |
Riociguat (n=150) |
Placebo (n=73) |
| Nivel basal (ng/l) (DE) |
1508,3 (2337,8) |
1705,8 (2567,2) |
| Cambio en el valor medio respecto al nivel basal (ng/l) (DE) |
-290,7 (1716,9) |
76,4 (1446,6) |
| Diferencia ajustada al placebo (ng/l) IC 95 %, (valor p) |
-444,0 de -843,0 a -45,0 (<0,0001) |
|
| Cambios en la clase funcional OMS |
Riociguat (n=173) |
Placebo (n=87) |
| Mejoría |
57 (32,9 %) |
13 (14,9 %) |
| Estable |
107 (61,8 %) |
68 (78,2 %) |
| Empeoramiento |
9 (5,2 %) |
6 (6,9 %) |
| p |
0,0026 |
|
PVR – resistencia vascular pulmonar.
NT-proBNP – péptido natriurético cerebral de hormona natriurética terminal N.
La frecuencia de reacciones adversas que llevaron a la exclusión de los pacientes del estudio fue similar en ambos subgrupos (riociguat, titulación individualizada de la dosis [IDT] 1,0–2,5 mg: 2,9 %; placebo: 2,3 %).
Tratamiento a largo plazo de la EATH. En el estudio ampliado en régimen abierto CHEST-2 participaron 237 pacientes que habían completado el estudio CHEST-1. Al final del estudio, la duración media del tratamiento en el grupo total fue de 1285 (709) días, con una mediana de 1174 días (rango de 15 a 3512 días). En total, 221 pacientes (93,2 %) tuvieron una duración del tratamiento de aproximadamente 1 año (al menos 48 semanas), 205 pacientes (86,5 %) de aproximadamente 2 años (al menos 96 semanas) y 142 pacientes (59,9 %) de aproximadamente 3 años (al menos 144 semanas). La duración total del tratamiento fue de 834 paciente-años.
El perfil de seguridad del riociguat en el estudio CHEST-2 fue similar al observado en los estudios básicos. En la población total tras el tratamiento con riociguat, la distancia media recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos mejoró en 53 m a los 12 meses (n = 208), en 48 m a los 24 meses (n = 182) y en 49 m a los 36 meses (n = 117) en comparación con los valores basales. La mejoría en la prueba de marcha de 6 minutos se mantuvo hasta el final del estudio.
En la Tabla 3 se muestra la proporción de pacientes* con cambios en la clase funcional OMS durante el tratamiento con riociguat en comparación con los valores basales.
Tabla 3. CHEST-2: Cambios en la clase funcional OMS
| Duración del tratamiento en el estudio CHEST-2 |
Cambios en la clase funcional según la OMS (n (%) de pacientes) |
||
| Mejoría |
Estable |
Empeoramiento |
|
| 1 año (n = 217) |
100 (46 %) |
109 (50 %) |
6 (3 %) |
| 2 años (n = 193) |
76 (39 %) |
111 (58 %) |
5 (3 %) |
| 3 años (n = 128) |
48 (38 %) |
65 (51 %) |
14 (11 %) |
* Los pacientes participaron en el estudio hasta que el medicamento fue aprobado y estuvo disponible comercialmente en sus países.
La probabilidad de supervivencia fue del 97 % a 1 año, del 93 % a 2 años y del 89 % tras 3 años de tratamiento con riociguat.
Eficacia en pacientes con AHPT. Se realizó un estudio aleatorizado, internacional, controlado con placebo, doble ciego, de fase III denominado PATENT-1, en el que participaron 443 adultos con AHPT, distribuidos de la siguiente manera: titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg 3 veces al día (n=254), grupo placebo (n=126) y titulación con límite de dosis máxima de riociguat de 1,5 mg (grupo de dosis experimental, no se realizó análisis estadístico completo (CT)) (n=63). Del total de pacientes incluidos en el estudio, el 50 % no habían recibido tratamiento previo, el 43 % habían recibido tratamiento previo con antagonistas de los receptores de endotelina, el 7 % con análogos del prostaciclina (por vía inhalada (iloprost), vía oral (beraprost) o subcutánea (treprostinil)); también se observó que el 63,4 % de los pacientes incluidos en el estudio presentaban la forma idiopática o hereditaria de AHPT, el 25,1 % AHPT asociada con enfermedades del tejido conectivo y el 7,9 % cardiopatías congénitas. Durante las primeras 8 semanas, la dosis de riociguat se tituló cada 2 semanas según los valores de la presión arterial sistólica del paciente y los síntomas de hipotensión, hasta alcanzar la dosis óptima individualizada (rango: de 0,5 mg a 2,5 mg 3 veces al día), que se mantuvo durante las siguientes 4 semanas. El criterio principal de evaluación del estudio fue el cambio ajustado respecto al placebo en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M), evaluado en la última visita (semana 12).
En la última visita, el aumento de la distancia recorrida en la PC6M con la titulación individualizada de la dosis (IDT) fue de 36 m (IC del 95 %: de 20 m a 52 m; p<0,0001) en comparación con el grupo placebo. En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (n=189), la distancia aumentó 38 m, y en los pacientes que habían recibido tratamiento previo (n=191), aumentó 36 m (análisis ITT), véase la tabla 4. En un análisis exploratorio posterior realizado en subgrupos, se observó un efecto terapéutico caracterizado por un aumento de la distancia de 26 m (IC del 95 %: de 5 m a 46 m) en pacientes que previamente habían recibido tratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina (n=167) y de 101 m (IC del 95 %: de 27 m a 176 m) en pacientes que habían recibido tratamiento previo con análogos del prostaciclina (n=27).
Tabla 4. Efecto del riociguat sobre los parámetros de la PC6M en el estudio PATENT-1 según los datos de la última visita
| Población general de pacientes |
Riociguat IDT (n=254) |
Placebo (n=126) |
Riociguat CT (n=63) |
| Nivel basal (m) (DE) |
361 (68) |
368 (75) |
363 (67) |
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
30 (66) |
-6 (86) |
31 (79) |
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 %, (valor p) |
36 de 20 a 52 (<0,0001) |
||
| Pacientes en clase funcional III |
Riociguat IDT (n=140) |
Placebo (n=58) |
Riociguat CT (n=39) |
| Nivel basal (m) (DE) |
338 (70) |
347 (78) |
351 (968) |
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
31 (64) |
-27 (98) |
29 (94) |
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
58 de 35 a 81 |
||
| Pacientes en clase funcional II |
Riociguat IDT (n=108) |
Placebo (n=60) |
Riociguat CT (n=19) |
| Nivel basal (m) (DE) |
392 (51) |
393 (61) |
378 (64) |
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
29 (69) |
19 (63) |
43 (50) |
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
10 de -11 a 31 |
||
| Pacientes previamente no tratados |
Riociguat IDT (n=123) |
Placebo (n=66) |
Riociguat CT (n=32) |
| Nivel basal (m) (DE) |
370 (66) |
360 (80) |
347 (72) |
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
32 (74) |
-6 (88) |
49 (47) |
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
38 de 14 a 62 |
||
| Pacientes previamente tratados |
Riociguat IDT (n=131) |
Placebo (n=60) |
Riociguat CT (n=31) |
| Nivel basal (m) (DE) |
353 (69) |
376 (68) |
380 (57) |
| Cambio medio respecto al nivel basal (m) (DE) |
27 (58) |
-5 (83) |
12 (100) |
| Diferencia ajustada al placebo (m) IC 95 % |
36 de 15 a 56 |
||
El aumento de la tolerancia al esfuerzo físico se asoció con la mejora de un número significativo de indicadores de resultados secundarios clínicamente relevantes. Estos resultados correspondieron a la mejora definida en el estudio de parámetros hemodinámicos adicionales (véase la tabla 5).
Tabla 5. Efecto de riociguat sobre la RVP y el NT-proBNP observado durante la última visita en el estudio PATENT-1
PVR |
Riociguat IDT (n=232) |
Placebo (n=107) |
Riociguat CT (n=58) |
| Nivel basal (din·s·cm-5) (DS) |
791 (452,6) |
834,1 (476,7) |
84,8 (548,2) |
| Cambio medio del PVR respecto al nivel basal (din·s·cm-5) (DS) |
-223 (260,1) |
-8,9 (316,6) |
-167,8 (320,2) |
| Diferencia ajustada al placebo (din·s·cm-5) IC 95 %, (valor p) |
-225,7 de -281,4 a -170,1 (<0,0001) |
||
| NT-proBNP |
Riociguat IDT (n = 228) |
Placebo (n = 106) |
Riociguat CT (n=54) |
| Nivel basal (ng/L) (DS) |
1026,7 (1799,2) |
1228,1 (1774,9) |
1189,7 (1404,7) |
| Cambio medio respecto al nivel basal (ng/L) (DS) |
-197,9 (1721,3) |
232,4 (1011,1) |
-471,5 (913,0) |
| Diferencia ajustada al placebo (ng/L) IC 95 %, (valor p) |
-431,8 (de -781,5 a -82,1) (<0,0001) |
||
| Cambios en la clase funcional OMS |
Riociguat IDT (n = 254) |
Placebo (n = 125) |
Riociguat CT (n=63) |
| Mejoría |
53 (20,9 %) |
18 (14,4 %) |
15 (23,8 %) |
| Estable |
192 (75,6 %) |
89 (71,2 %) |
43 (68,3 %) |
| Empeoramiento |
9 (3,6 %) |
18 (14,4 %) |
5 (7,9 %) |
| Valor p |
0,0033 |
||
En los pacientes que recibieron riociguat, se observó un retraso significativo en la aparición de un empeoramiento clínico en comparación con los pacientes del grupo placebo (p = 0,0046; prueba logarítmica estratificada) (véase la tabla 6).
Tabla 6. Influencia del riociguat sobre los eventos de empeoramiento clínico durante el estudio PATENT-1
| Fenómenos de empeoramiento clínico |
Riociguat IDT (n=254) |
Placebo (n=126) |
Riociguat CT (n=63) |
| Pacientes con cualquier empeoramiento clínico observado |
3 (1,2 %) |
8 (6,3 %) |
2 (3,2 %) |
| Casos letales |
2 (0,8 %) |
3 (2,4 %) |
1 (1,6 %) |
| Hospitalizaciones debido a hipertensión pulmonar (HP) |
1 (0,4 %) |
4 (3,2 %) |
0 |
| Disminución de la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos debido a HP |
1 (0,4 %) |
2 (1,6 %) |
1 (1,6 %) |
| Empeoramiento funcional persistente debido a HP |
0 |
1 (0,8 %) |
0 |
| Inicio de nueva terapia para HP |
1 (0,4 %) |
5 (4,0 %) |
1 (1,6 %) |
En pacientes que recibieron tratamiento con riociguat, se observó una mejoría significativa en la escala de disnea Borg CR 10 (cambio en el valor medio respecto al valor basal [VB]: riociguat – 0,4 (2), placebo – 0,1 (2); p = 0,0022).
Las reacciones adversas que motivaron la interrupción del estudio fueron menos frecuentes en ambos grupos tratados con riociguat en comparación con el grupo placebo (riociguat IDT 1,0 – 2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT, 1,6 %; placebo, 7,1 %).
Tratamiento a largo plazo de la EPA. En el estudio ampliado abierto PATENT-2 participaron 396 pacientes que habían completado el estudio PATENT-1. Durante el estudio PATENT-2, la duración media del tratamiento en el grupo total (excluyendo la exposición en PATENT-1) fue de 1375 (772) días, con una mediana de 1331 días (rango de 1 a 3565 días). En general, la duración del tratamiento fue de aproximadamente 1 año (al menos 48 semanas) en el 90 % de los pacientes, de 2 años (al menos 96 semanas) en el 85 % de los pacientes y de 3 años (al menos 144 semanas) en el 70 % de los pacientes. La exposición total al tratamiento fue de 1491 pacientes-año.
El perfil de seguridad de riociguat durante el estudio PATENT-2 fue similar al observado en los estudios básicos. En la población total, tras el tratamiento con riociguat, la distancia media en la prueba de caminar de 6 minutos mejoró en 50 m a los 12 meses (n = 347), en 46 m a los 24 meses (n = 311) y en 46 m a los 36 meses (n = 238) en comparación con el valor basal. La mejoría en la prueba de caminar de 6 minutos se mantuvo hasta el final del estudio.
En la tabla 7 se muestra la proporción de pacientes* con cambios en la clasificación funcional de la OMS durante el tratamiento con riociguat en comparación con el valor basal.
Tabla 7. PATENT-2: Cambios en la clasificación funcional de la OMS
| Duración del tratamiento en el estudio PATENT-2 |
Cambios en la clase funcional según la OMS (n (%) de pacientes) |
||
| Mejora |
Estable |
Empeoramiento |
|
| 1 año (n = 358) |
116 (32 %) |
222 (62 %) |
20 (6 %) |
| 2 años (n = 321) |
106 (33 %) |
189 (59 %) |
26 (8 %) |
| 3 años (n = 257) |
88 (34 %) |
147 (57 %) |
22 (9 %) |
* Los pacientes participaron en el estudio hasta que el medicamento fue aprobado y estuvo disponible comercialmente en sus países.
La probabilidad de supervivencia fue del 97 % a 1 año, del 93 % a 2 años y del 88 % tras 3 años de tratamiento con riociguat.
Pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a neumonía intersticial idiopática (HAP-NII). Se interrumpió prematuramente un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Fase II (RISE-IIP) para evaluar la eficacia y seguridad del riociguat en pacientes con HAP-NII sintomática debido al mayor riesgo de mortalidad y reacciones adversas graves en personas que recibieron riociguat, así como a la falta de eficacia. Durante la fase principal del estudio, un mayor número de pacientes que recibieron riociguat fallecieron (11 % frente al 4 %) y presentaron reacciones adversas graves (37 % frente al 23 %). Durante el tratamiento prolongado, un mayor número de pacientes que pasaron del grupo placebo al grupo de riociguat (21 %) fallecieron en comparación con aquellos que continuaron recibiendo riociguat (3 %).
Por lo tanto, el riociguat está contraindicado en pacientes con HAP-NII (ver sección «Contraindicaciones»).
Farmacocinética.
Absorción. El riociguat tiene una biodisponibilidad absoluta elevada (94 %). La absorción del riociguat es rápida, alcanzándose la concentración máxima (Cmax) a las 1-1,5 horas tras la ingestión del comprimido. La ingesta del medicamento con alimentos reduce ligeramente el AUC del riociguat y disminuye la Cmax en un 35 %.
La biodisponibilidad (AUC y Cmax) del medicamento Adempas® cuando se administra por vía oral como comprimidos triturados con puré de manzana o agua y como comprimidos enteros es comparable (ver sección «Modo de administración y dosis»).
Distribución. El riociguat presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas en humanos, aproximadamente el 95 %, siendo los principales componentes responsables de esta unión la albúmina sérica y la glicoproteína ácida alfa1. El volumen de distribución es moderado y en estado de equilibrio es de aproximadamente 30 L.
Biometabolismo. La principal vía de biotransformación del riociguat es la N-demetilación, catalizada por las isoenzimas CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 y CYP2J2, lo que conduce a la formación del principal metabolito circulante activo M1 (actividad farmacológica entre 1/10 y 1/3 de la del riociguat), que posteriormente se metaboliza a un N-glucurónido farmacológicamente inactivo.
La isoenzima CYP1A1 cataliza la formación del principal metabolito del riociguat en el hígado y los pulmones y se sabe que es inducida por hidrocarburos aromáticos policíclicos presentes, por ejemplo, en el humo del tabaco.
Eliminación. La eliminación del riociguat (compuesto original y metabolitos) se produce tanto por vía renal (33-45 %) como biliar/heces (48-59 %). Aproximadamente entre el 4 % y el 19 % de la dosis administrada se elimina por vía renal como riociguat sin cambios, y entre el 9 % y el 44 % se detecta sin cambios en las heces.
In vitro, el riociguat y su principal metabolito son sustratos de las proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama). Dado un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3-6 L/h, el riociguat puede considerarse un fármaco de bajo aclaramiento. El periodo de semivida es de aproximadamente 7 horas en personas sanas y de cerca de 12 horas en pacientes.
Linealidad. El riociguat presenta farmacocinética lineal en dosis de 0,5 a 2,5 mg. El coeficiente de variación (CV) de la exposición al riociguat (AUC) en todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.
Grupos especiales
Sexo. Según los datos farmacocinéticos, no existen diferencias significativas en la exposición al riociguat relacionadas con el sexo del paciente.
Pediátricos. No se han realizado estudios de farmacocinética del riociguat en niños.
Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (≥65 años) se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas que en pacientes más jóvenes, con un aumento medio del AUC de aproximadamente el 40 %, principalmente debido a una reducción del aclaramiento total y renal.
Diferencias étnicas. Según los datos farmacocinéticos, no se han observado diferencias étnicas significativas.
Diferencias relacionadas con el peso corporal. Según los datos farmacocinéticos, no existen diferencias significativas en la exposición al riociguat relacionadas con el peso corporal.
Insuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática (no fumadores) e insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), se observó un aumento medio del AUC del riociguat del 35 % en comparación con voluntarios sanos del grupo control, lo que se encuentra dentro de la variabilidad interindividual normal. El valor medio del AUC del riociguat en pacientes con cirrosis hepática (no fumadores) e insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) fue un 51 % más alto que en voluntarios sanos del grupo control. No existen datos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
No se ha estudiado la administración de riociguat en pacientes con niveles elevados de ALT (más de 3 veces por encima del límite superior normal) o niveles elevados de bilirrubina (más de 2 veces por encima del límite superior normal) (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Insuficiencia renal. En general, en pacientes con insuficiencia renal, los valores medios normalizados por dosis y peso de la exposición al riociguat fueron más altos que en pacientes sin alteración renal. Los valores correspondientes del principal metabolito fueron mayores en pacientes con insuficiencia renal en comparación con voluntarios sanos. En pacientes no fumadores con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 80-50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina <50-30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se observó un aumento de la concentración plasmática de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % y 54 %, respectivamente. Los datos en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min son limitados, y no existen datos sobre pacientes en diálisis.
Debido al elevado grado de unión del riociguat a las proteínas plasmáticas, es poco probable que el fármaco se elimine durante la diálisis.
Datos de estudios preclínicos.
Los datos preclínicos obtenidos en estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad y potencial carcinogénico indican la ausencia de riesgos específicos para el ser humano.
Las reacciones observadas en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron principalmente debidas a la actividad farmacológica excesiva del riociguat (efecto sobre los parámetros hemodinámicos y relajación de la musculatura lisa).
En animales jóvenes, en crecimiento y inmaduros, se observó un efecto sobre los procesos de osteogénesis. En animales jóvenes, los cambios incluyeron engrosamiento del hueso esponjoso, hiperostosis y remodelación de las regiones metafisaria y diafisaria de los huesos, mientras que en animales inmaduros se observó un aumento general de la masa ósea. En animales adultos no se observaron fenómenos similares.
En estudios de toxicidad reproductiva en animales, se observó una reducción del peso de los testículos con una exposición sistémica casi 7 veces superior a la exposición en humanos, sin que se observara ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. Se detectó un paso moderado del fármaco a través de la barrera placentaria. Los estudios sobre efectos adversos sobre el desarrollo embrionario en animales demostraron toxicidad reproductiva del riociguat. En animales con exposición sistémica en la madre superior en casi 7 veces a la exposición en humanos (2,5 mg 3 veces al día), se observó un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas y una reducción de la duración del embarazo debido a resorciones precoces. Con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición en humanos, en animales se observaron abortos espontáneos y efectos tóxicos sobre el feto.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HTEC)
Para el tratamiento de adultos clasificados en las clases funcionales II-III según la clasificación de la OMS y que presentan:
- HTEC no operable,
- HTEC persistente o recurrente tras la cirugía, con el fin de mejorar la tolerancia al esfuerzo físico (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Como monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de endotelina para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en las clases funcionales II-III según la clasificación de la OMS, con el fin de aumentar la tolerancia al esfuerzo físico.
La eficacia del medicamento se ha demostrado en pacientes con HAP idiopática o hereditaria, o HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Contraindicaciones.
- Administración concomitante con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (por ejemplo, sildenafil, tadalafil o vardenafil) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
- Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
- Embarazo (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).
- Administración concomitante con nitratos o donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluyendo productos recreativos, conocidos como «poppers» (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
- Administración concomitante con otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.
- Presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento.
- Hipertensión arterial pulmonar asociada a neumonitis intersticial idiopática (HAP-NII) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Interacciones farmacodinámicas
Nitratos
En un estudio clínico, al administrar la dosis más alta del medicamento Adempas® (comprimidos de 2,5 mg tres veces al día), se observó un efecto hipotensor potenciado con la administración sublingual de nitroglicerina (0,4 mg), tomada 4 y 8 horas después del medicamento Adempas®. Por lo tanto, la administración concomitante de Adempas® con nitratos o donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluyendo productos recreativos como los «poppers», está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE5)
Los datos de estudios preclínicos en animales mostraron un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial cuando riociguat se administró en combinación con sildenafil o vardenafil. En algunos casos, a medida que aumentaban las dosis, se observó un efecto aditivo excesivo en la reducción de la presión arterial.
En un estudio exploratorio de interacción medicamentosa con 7 pacientes con HAP que recibían tratamiento con sildenafil en dosis estable (20 mg tres veces al día), dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg sucesivamente) provocaron efectos hemodinámicos adicionales. En este estudio no se evaluaron dosis de riociguat superiores a 1 mg.
En un estudio de 12 semanas que comparó la terapia combinada en 18 pacientes con HAP, se evaluó la combinación de sildenafil en dosis estable (20 mg tres veces al día) más riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg tres veces al día) frente a monoterapia con sildenafil. Durante la fase ampliada prolongada (no controlada) de este estudio, con la administración concomitante de sildenafil y riociguat, se observó una alta frecuencia de abandono del estudio, principalmente debido a hipotensión. No hubo evidencia de beneficio clínico favorable en el grupo combinado. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la FDE5 (como sildenafil, tadalafil, vardenafil) está contraindicada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).
Un estudio no controlado de 24 semanas, RESPITE, con 61 pacientes con HAP, evaluó la transición del tratamiento con inhibidores de la FDE5 al tratamiento con riociguat.
Todos los pacientes presentaban clase funcional III según la OMS y el 82 % recibía tratamiento estándar con antagonistas de los receptores de endotelina (ARE). Al pasar de los inhibidores de la FDE5 a riociguat, el tiempo medio sin tratamiento fue de 1 día para sildenafil y de 3 días para tadalafil. En general, el perfil de seguridad observado durante el estudio fue comparable al de los estudios principales; no se notificaron reacciones adversas graves durante el período de transición. Seis pacientes (10 %) experimentaron al menos un empeoramiento clínico, incluyendo 2 casos fatales no relacionados con el medicamento en estudio. Los cambios respecto al valor basal indicaron un efecto positivo en pacientes individuales, por ejemplo: mejoría en la prueba de la caminata de 6 minutos (+31 m), niveles de péptido natriurético cerebral tipo B terminal N (NT-proBNP) (–347 pg/ml), y clase funcional OMS I/II/III/IV (2/52/46/0), así como un índice cardíaco (+0,3 l/min/m²).
Estimuladores de la guanilato ciclasa soluble
La administración concomitante de riociguat con otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
Warfarina/fenprocumona
Cuando riociguat se administra concomitantemente con warfarina, los cambios en el tiempo de protrombina fueron típicos de los provocados por warfarina. Tampoco se espera que el tiempo de protrombina cambie de forma atípica cuando riociguat se administra junto con otros derivados de la cumarina (por ejemplo, fenprocumona).
En estudios in vivo tampoco se observaron interacciones farmacocinéticas entre riociguat y warfarina, un sustrato del CYP2C9.
Ácido acetilsalicílico
Cuando riociguat se administra concomitantemente con ácido acetilsalicílico, los cambios en el tiempo de sangrado fueron típicos de los provocados por el ácido acetilsalicílico. Riociguat no afecta la agregación plaquetaria en humanos.
Efecto de otras sustancias sobre riociguat
La depuración de riociguat ocurre principalmente mediante metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreción biliar/heces de riociguat sin cambios y excreción renal de riociguat sin cambios mediante filtración glomerular.
Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP y de la glucoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat y elvitegravir inhiben el CYP1A1 y el metabolismo de riociguat (los medicamentos se enumeran en orden decreciente de potencia de inhibición, siendo abacavir el inhibidor más potente). Cobicistat, ritonavir, atazanavir y darunavir también se clasifican como inhibidores del CYP3A. Además, el ritonavir mostró inhibición de la P-gp.
El efecto de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARHA) (incluyendo diversas combinaciones de abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir y tenofovir) sobre la exposición a riociguat se estudió en un estudio especial en pacientes con VIH. La administración concomitante de combinaciones TARHA provocó un aumento promedio del 160 % en el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de riociguat y un incremento promedio del 30 % en la Cmáx. El perfil de seguridad observado en pacientes con VIH que recibieron una dosis única de 0,5 mg de riociguat junto con diversas combinaciones de medicamentos antirretrovirales fue globalmente comparable al de otros grupos de pacientes.
Para reducir el riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con Adempas® en pacientes que reciben dosis estables de inhibidores potentes del CYP (especialmente CYP1A1 y CYP3A4) y de la P-gp/BCRP, como los incluidos en la TARHA, se debe considerar una reducción de la dosis inicial. Se recomienda realizar un monitoreo de los síntomas de hipotensión arterial en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales de uso»).
Antifúngicos
In vitro, se ha demostrado que ketoconazol, considerado un inhibidor potente del complejo CYP3A4 y de la P-gp, también tiene propiedades inhibitorias sobre las vías metabólicas del CYP y de la P-gp/BCRP en el metabolismo y eliminación de riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Tras la administración concomitante de 400 mg de ketoconazol una vez al día, se observó un aumento promedio del 150 % en la AUC de riociguat (rango hasta 370 %) y un incremento del 46 % en la Cmáx promedio. El periodo de semivida final aumentó de 7,3 a 9,2 horas, y la depuración total disminuyó de 6,1 a 2,4 l/h.
Para reducir el riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con Adempas® en pacientes que reciben dosis estables de inhibidores potentes del CYP (especialmente CYP1A1 y CYP3A4) y de la P-gp/BCRP, como ketoconazol, posaconazol o itraconazol, se debe considerar una reducción de la dosis inicial. Se recomienda realizar un monitoreo de los síntomas de hipotensión arterial en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales de uso»).
Administración concomitante con otros inhibidores del CYP y de la glucoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
Los medicamentos que potente inhiben la P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Los inhibidores de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) 1A1 y 1A9 podrían aumentar la exposición al metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica de 1/10 a 1/3 de la de riociguat). Para la administración concomitante con estas sustancias, deben seguirse las recomendaciones sobre titulación de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Entre las isoformas CYP recombinantes estudiadas in vitro, CYP1A1 cataliza más eficazmente la formación del metabolito principal de riociguat. Se ha demostrado que la clase de inhibidores de tirosina quinasa incluye potentes inhibidores del CYP1A1, siendo erlotinib y gefitinib los que muestran mayor actividad inhibitoria in vitro. Por lo tanto, debido a posibles interacciones medicamentosas por inhibición del CYP1A1, podría aumentar la exposición a riociguat, especialmente en fumadores (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Deben usarse con precaución los inhibidores potentes del CYP1A1 (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico
La solubilidad de riociguat es menor a pH neutro que en ambientes ácidos. La administración concomitante de medicamentos que aumentan el pH del tracto gastrointestinal podría reducir la biodisponibilidad oral.
La administración concomitante de antiácidos, como hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, reduce el valor promedio de la AUC de riociguat en un 34 % y el Cmáx promedio en un 56 % (véase la sección «Posología y forma de administración»). Los antiácidos deben tomarse al menos 2 horas antes o 1 hora después de la administración de riociguat.
Administración concomitante con inductores del CYP3A4
Bosentán, que es un inductor moderado del complejo CYP3A4, provoca en pacientes con HAP una reducción del 27 % en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de riociguat (véanse las secciones «Indicaciones» y «Propiedades farmacológicas»). En caso de administración concomitante con bosentán, deben seguirse las recomendaciones sobre titulación de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).
La administración concomitante de riociguat con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también podría provocar una disminución en la concentración plasmática de riociguat.
Tabaquismo
En personas fumadoras, la exposición a riociguat se reduce en un 50–60 % (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que dejen de fumar (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Efecto de riociguat sobre otras sustancias
In vitro, riociguat y su metabolito principal, en concentraciones terapéuticas plasmáticas, no muestran propiedades inhibitorias ni inductoras sobre las principales isoformas del CYP (incluyendo el complejo CYP3A4) ni sobre transportadores (por ejemplo, P-gp/BCRP).
Durante el tratamiento con Adempas®, las mujeres no deben planificar un embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). Riociguat (2,5 mg tres veces al día) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel y etinilestradiol cuando se administraron conjuntamente en mujeres sanas. Basándose en este estudio y dado que riociguat no es inductor de enzimas metabólicas relevantes, no se esperan interacciones farmacocinéticas con otros métodos anticonceptivos hormonales.
Riociguat y su metabolito principal son in vitro inhibidores potentes del CYP1A1. Por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones medicamentosas clínicamente relevantes al administrar conjuntamente medicamentos cuya depuración depende significativamente de la biotransformación mediada por CYP1A1, como erlotinib o granisetrón.
Características de uso.
Los estudios sobre la aplicación de riociguat en la HAP se realizaron principalmente con pacientes que padecían HAP idiopática o hereditaria, o HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo. No se recomienda administrar riociguat en otras formas de HAP que no han sido estudiadas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
En la EPTH crónica, la endarterectomía pulmonar es el tratamiento de elección. De acuerdo con la práctica médica habitual, antes de iniciar el tratamiento con riociguat se debe realizar una evaluación experta de la operabilidad del paciente.
Enfermedad venooclusiva pulmonar
Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes. Ante la aparición de signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad venooclusiva pulmonar asociada y, en caso de confirmación diagnóstica, interrumpir el tratamiento con riociguat.
Hemorragias respiratorias
En pacientes con hipertensión pulmonar se observa un mayor riesgo de hemorragias respiratorias, especialmente en aquellos que reciben terapia anticoagulante. Se recomienda un seguimiento cuidadoso de los pacientes que reciben anticoagulantes, de acuerdo con la práctica médica habitual.
El riesgo de hemorragias respiratorias graves y fatales puede aumentar con el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo como hemoptisis recientes (incluyendo casos que requirieron embolización de arterias bronquiales). Se debe evitar el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis o en aquellos que previamente se sometieron a embolización de arterias bronquiales. En caso de hemorragia respiratoria, el médico debe evaluar continuamente la relación beneficio/riesgo respecto a la continuación del tratamiento.
Hemorragias graves se observaron en un 2,4 % (12/490) de los pacientes tratados con riociguat, frente a 0/214 en el grupo placebo. Durante la terapia con riociguat, se observó hemoptisis significativa en un 1 % (5/490) de los pacientes, incluyendo un caso fatal, en comparación con 0/214 pacientes en el grupo placebo. Los eventos hemorrágicos graves incluyeron también hemorragias vaginales en 2 pacientes, hemorragias en el sitio de inserción del catéter en 2 pacientes, y un caso cada uno de hematoma subdural, hematemesis y hemorragia intraperitoneal.
Hipotensión
Riociguat posee propiedades vasodilatadoras que pueden provocar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, el médico debe considerar cuidadosamente todas las enfermedades concomitantes del paciente que podrían verse negativamente afectadas por la vasodilatación (por ejemplo, si el paciente recibe terapia antihipertensiva o presenta hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).
No se debe administrar riociguat a pacientes con presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes de 65 años o más se observa un mayor riesgo de hipotensión. Por lo tanto, se debe tener especial precaución al prescribir riociguat a estos pacientes.
Insuficiencia renal
Los datos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados, y no existen datos en pacientes que reciben terapia de diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes. En los estudios fundamentales participaron pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En estos pacientes se observó un aumento en la exposición a riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de hipotensión, por lo que la titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.
Insuficiencia hepática
No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), por lo que el uso de riociguat está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), los datos farmacocinéticos indican un aumento en la exposición a riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.
No existe experiencia clínica con el uso de riociguat en pacientes que al inicio del tratamiento tenían niveles elevados de transaminasas hepáticas (más de 3 veces el límite superior de lo normal) o niveles elevados de bilirrubina directa (más de 2 veces el límite superior de lo normal); no se recomienda prescribir riociguat a estos pacientes.
Embarazo/anticoncepción
Adempas® está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Adempas®. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensualmente.
Tabaquismo
Las concentraciones plasmáticas de riociguat en pacientes fumadores son más bajas que en no fumadores. En pacientes que comienzan o dejan de fumar durante el tratamiento con riociguat, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).
Uso concomitante con otros medicamentos
- La administración concomitante de riociguat con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) y de la glucoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), tales como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, posaconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir), provoca un aumento significativo en la exposición a riociguat (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas»).
- Se debe evaluar individualmente la relación beneficio/riesgo para cada paciente antes de prescribir Adempas® en caso de uso concomitante con dosis estables de inhibidores potentes de CYP/P-gp/BCRP. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis y vigilar al paciente en busca de síntomas de hipotensión (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- No se recomienda iniciar tratamiento con inhibidores potentes de CYP y P-gp/BCRP en pacientes que ya reciben dosis estables de Adempas®, ya que, debido a la falta de datos, no existen recomendaciones sobre la dosificación. Se debe considerar alternativas terapéuticas.
- La administración concomitante de riociguat con inhibidores potentes de CYP1A1, como el inhibidor de tirosina quinasa erlotinib, y con inhibidores fuertes de P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, puede provocar un aumento en la exposición a riociguat (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas»). Estos medicamentos deben usarse con precaución. Es necesario controlar la presión arterial y considerar la posibilidad de reducir la dosis de riociguat.
Adempas® contiene lactosa
Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Contenido de sodio en el medicamento Adempas®
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente carece de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron signos de toxicidad reproductiva y paso a través de la placenta (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, Adempas® está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensualmente.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Adempas®.
Lactancia
No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres que amamantan. Los estudios en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en los lactantes, Adempas® no debe administrarse a mujeres que estén amamantando. No se puede descartar la existencia de riesgos para el lactante. Durante el tratamiento con este medicamento, debe interrumpirse la lactancia.
Efecto sobre la fertilidad
No se han realizado estudios específicos en humanos para evaluar el efecto de riociguat sobre la fertilidad. En estudios de toxicidad reproductiva en animales se observó una disminución del peso testicular, sin embargo, sin efecto sobre la fertilidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.
Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Adempas® tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareos que podrían afectar esta capacidad (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben evaluar su respuesta al medicamento Adempas® antes de conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse y controlarse únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la EAH o la HA.
Dosis
Ajuste de dosis
La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Las tabletas deben tomarse tres veces al día, manteniendo un intervalo entre dosis de aproximadamente 6-8 horas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no presenta síntomas de hipotensión, la dosis debe aumentarse en 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 2,5 mg tres veces al día. En algunos pacientes con HA puede obtenerse una respuesta adecuada con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Si la presión arterial sistólica disminuye por debajo de 95 mm Hg, la dosis se mantiene en el nivel anterior, siempre que el paciente no presente síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento durante la fase de aumento de dosis la presión arterial sistólica desciende por debajo de 95 mm Hg y el paciente presenta síntomas de hipotensión, la dosis debe reducirse en 0,5 mg tres veces al día.
Dosis de mantenimiento
Debe administrarse la dosis individual determinada, excepto en caso de aparición de síntomas de hipotensión. La dosis diaria total máxima es de 7,5 mg, es decir, 2,5 mg tres veces al día. En caso de olvidar una dosis, la siguiente se tomará a la hora habitual.
Si se detecta intolerancia, se podrá considerar la reducción de la dosis en cualquier momento.
Efecto de los alimentos
Generalmente, las tabletas pueden administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Sin embargo, como medida preventiva, se recomienda a los pacientes propensos a la hipotensión seguir un régimen constante de administración del medicamento Adempas® (antes o después de las comidas), debido al aumento de la concentración máxima de riociguat en plasma cuando se toma en ayunas en comparación con la administración después de las comidas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Interrupción del tratamiento
Si el tratamiento debe interrumpirse durante 3 días o más, se reanudará con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas, seguido del procedimiento de ajuste de dosis descrito anteriormente.
Transición del uso de inhibidores de la PDE-5 al uso de riociguat
Suspender el uso de sildenafil al menos 24 horas antes o tadalafil al menos 48 horas antes de iniciar riociguat. Suspender el uso de riociguat al menos 24 horas antes de iniciar inhibidores de la PDE-5. Se recomienda observar la aparición de síntomas de hipotensión arterial tras cualquier transición (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).
Uso en grupos especiales de pacientes
El ajuste individual de la dosis al inicio del tratamiento permite adaptar la dosis a las necesidades del paciente.
Uso en pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) se observa un mayor riesgo de hipotensión, por lo que el ajuste individual de la dosis debe realizarse con especial precaución (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) no participaron en estudios clínicos, por lo que el uso del medicamento Adempas® está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) se observó un aumento en la exposición al riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El ajuste individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.
Pacientes con insuficiencia renal
Los datos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados, y no existen datos en pacientes sometidos a terapia de diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).
En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 80-30 ml/min) se observó un aumento en la exposición al riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de hipotensión, por lo que el ajuste individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.
Pacientes que toman dosis estables de inhibidores potentes del CYP/P-glicoproteína (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
Al iniciar el tratamiento con Adempas®, en pacientes que toman dosis estables de inhibidores potentes del CYP/P-gp y BCRP, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, posaconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir), debe considerarse una dosis inicial de 0,5 mg tres veces al día para reducir el riesgo de hipotensión arterial. Se debe observar al paciente por la aparición de síntomas de hipotensión al inicio y durante el tratamiento.
En pacientes que toman Adempas® en dosis iguales o superiores a 1,0 mg, debe considerarse la reducción de la dosis si aparecen síntomas de hipotensión arterial (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso en niños
La seguridad y eficacia del riociguat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos clínicos. Los estudios preclínicos indican un efecto negativo del fármaco sobre el tejido óseo en animales en crecimiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Hasta obtener información más detallada sobre la relevancia de estos resultados, debe evitarse el uso de riociguat en niños (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido temporalmente la obligación de presentar los resultados de estudios sobre el uso de Adempas® en el tratamiento de la hipertensión pulmonar en uno o varios subgrupos pediátricos.
Uso en fumadores
Se recomienda a los pacientes fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento debido al riesgo de reducción de la eficacia. La concentración de riociguat en plasma en pacientes fumadores es menor que en no fumadores. En pacientes que fuman o que comienzan a fumar durante el tratamiento, puede ser necesario aumentar la dosis hasta la máxima permitida (hasta 2,5 mg tres veces al día) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).
Los pacientes que dejan de fumar pueden necesitar una reducción de la dosis.
Vía de administración
Para administración oral.
En pacientes que no pueden tragar la tableta de Adempas®, puede triturarse y mezclarse con agua o alimentos blandos, como puré de manzana, inmediatamente antes de su administración (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Niños.
La seguridad y eficacia del riociguat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos clínicos. Los estudios preclínicos indican un efecto negativo del fármaco sobre el tejido óseo en animales en crecimiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Hasta obtener información más detallada sobre la relevancia de estos resultados, debe evitarse el uso de riociguat en niños (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Sobredosificación.
Se han notificado casos de sobredosificación involuntaria con ingestas diarias totales de riociguat entre 9 y 25 mg durante 2-32 días. Las reacciones adversas observadas no diferían de las que se producen con dosis más bajas (véase la sección «Reacciones adversas»).
En caso de sobredosificación, si es necesario, se aplicarán medidas de soporte estándar.
En caso de hipotensión marcada, puede ser necesaria la corrección activa de los parámetros hemodinámicos. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, la eliminación de riociguat mediante diálisis es poco probable.
Reacciones adversas
La seguridad del uso del medicamento Adempas® fue evaluada en estudios de Fase III con la participación de 681 pacientes con HTAP crónica (CTEPH) y HPAP, que recibieron al menos una dosis de riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En observaciones a más largo plazo durante estudios prolongados no controlados, el perfil de seguridad del riociguat fue similar al observado en los estudios controlados con placebo de Fase III.
La mayoría de las reacciones adversas fueron provocadas por la relajación de las células musculares lisas del sistema vascular o del tracto gastrointestinal. Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥10 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Adempas® en dosis de hasta 2,5 mg tres veces al día) fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos. En pacientes con CTEPH o HPAP tratados con Adempas®, se han observado casos de hemoptisis significativa y hemorragias pulmonares, a veces con desenlace letal (véase la sección «Precauciones de uso»). El perfil de seguridad de Adempas® en pacientes con CTEPH y en aquellos con HPAP resultó ser similar; por tanto, las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos controlados con placebo de 12 y 16 semanas se presentan a continuación con frecuencia agrupada en la tabla inferior (véase la Tabla 8).
Las reacciones adversas observadas con el uso de Adempas® se indican a continuación clasificadas por órganos y sistemas (clasificación MedDRA) y por frecuencia de aparición.
Según la frecuencia, se distinguen las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), muy raras (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 8. Reacciones adversas observadas durante el uso de Adempas® en estudios de Fase III
MedDRA Clases de órganos por sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
No frecuentes |
| Infecciones e infestaciones |
Gastroenteritis |
||
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Anemia (incluyendo indicadores de laboratorio) |
||
| Alteraciones del sistema nervioso |
Vertigo, dolor de cabeza |
||
| Alteraciones cardiacas |
Taquicardia |
||
| Alteraciones vasculares |
Hipotensión |
||
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos |
Hemoptisis, epistaxis, congestión nasal |
Hemorragia pulmonar* |
|
| Alteraciones gastrointestinales |
Dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos |
Gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, dolor a lo largo del tracto gastrointestinal y dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal |
|
| Alteraciones generales |
Edema periférico |
*Se han notificado casos de hemorragia pulmonar fatal en estudios prolongados no controlados.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización es muy importante, ya que permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.
Periodo de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C y en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
Tabletas recubiertas con película de 0,5 mg, o 1,0 mg, o 1,5 mg, o 2,0 mg, o 2,5 mg; en blister con 42 (21×2) o 84 (21×4) tabletas en envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Bayer AG.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Alemania.
Fecha de la última revisión.