Адеметионин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Адеметионин (Ademetionine)

Состав:

действующее вещество: адеметионин;

1 флакон с лиофилизатом содержит 760 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 400 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: 1 флакон с растворителем содержит L-лизина моногидрат, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

• флакон с лиофилизатом: лиофилизированная масса от белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц;
• флакон с растворителем: прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-желтой, свободная от посторонних частиц;
• приготовленный раствор: прозрачный раствор без видимых частиц, от бесцветного до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин в основном действует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, которые являются необходимым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также необходим для построения двойного фосфолипидного слоя в клеточных мембранах и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина играет ключевую роль в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.

Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических серосодержащих соединений (цистеина, таурина, глутатиона, кофермента А и других) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В₁₂ являются необходимыми кофакторами в процессах метаболизма и регенерации адеметионина.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и включает фазу быстрого выраженного распределения в тканях и конечную фазу элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении почти полная (96 %), максимальная концентрация адеметионина в плазме крови достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная концентрация препарата в плазме крови является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 часов после приема однократной дозы от 400 мг до 1000 мг. Концентрация адеметионина в плазме крови снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин принимать между приемами пищи.

Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤ 5 %.

Метаболизм. Реакции, в результате которых образуется, усваивается и регенерируется адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионин-зависимая метилаза использует адеметионин как субстрат для образования S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил ¹⁴С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение радиоактивного вещества с мочой составляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часов, а выведение с калом — 23,5 ± 3,5 % через 72 часа, при этом в стабильных пулах оставалось инкорпорировано около 60 % вещества.

Клинические характеристики.

Показания.

• Внутрипеченочный холестаз у взрослых, включая пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени;
• внутрипеченочный холестаз у беременных;
• депрессивные синдромы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел «Состав»).

Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. В связи с этим, хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), лекарственными и растительными средствами, содержащими триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Одна доза лекарственного средства содержит 6,61 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 16,80 мг поваренной соли). Это составляет 0,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослых (5 г поваренной соли).

Внутривенное введение необходимо проводить очень медленно (см. «Способ применения и дозы»).

Необходимо контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, получающих таблетки адеметионина.

Поскольку дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к снижению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможный дефицит витаминов из-за других заболеваний или способа питания, например, вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. При выявлении дефицита рекомендуется лечение витамином В₁₂ и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства. Метаболизм»).

Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о случаях перехода депрессии в гипоманию или манию у пациентов при лечении адеметионином.

Опубликован один случай развития серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин на фоне применения кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия теоретически предполагается, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии была продемонстрирована в ходе краткосрочных клинических наблюдений (3–6 недель). Эффективность применения адеметионина более 6 недель для лечения депрессии неизвестна. Поскольку существует множество способов лечения депрессии, пациенты должны проконсультироваться с врачом для определения оптимальной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача, если симптомы их заболевания (депрессии) не исчезают или ухудшаются в ходе терапии адеметионином.

Пациенты с депрессией, как правило, находятся в группе повышенного риска совершения суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи в ходе лечения адеметионином с целью контроля эффективности терапии симптомов депрессии.

Были сообщения о кратковременном появлении или усилении чувства тревожности у пациентов, принимавших адеметионин. В большинстве случаев прекращение терапии не требовалось. Иногда чувство тревожности исчезало после уменьшения дозы или прекращения терапии.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ложно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью.

Суицид / суицидальные мысли.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, суицидального поведения и самоубийства (суицидальных событий). Риск сохраняется до наступления ремиссии при лечении депрессии. Значительного улучшения может не наступить в течение первых недель лечения или в течение нескольких недель после начала терапии, поэтому за пациентами с депрессией необходимо тщательное наблюдение до тех пор, пока не будет отмечено улучшение состояния.

Другие психические заболевания, при которых назначают данный препарат, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, такие заболевания могут быть связаны с тяжелым депрессивным расстройством. При лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством следует проявлять особую осторожность и принимать те же меры безопасности, что и при лечении пациентов с другими психическими заболеваниями.

Применение в период беременности или лактации.

В ходе клинических исследований у женщин, которым проводили лечение адеметионином в III триместре беременности, побочных реакций не наблюдалось. Адеметионин в I и II триместрах беременности следует применять только после тщательной оценки врачом соотношения пользы для беременной / риска для плода.

В период лактации адеметионин можно применять только в том случае, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для новорожденного.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

У некоторых пациентов в ходе терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2–3 приема. Раствор для инъекций необходимо готовить непосредственно перед применением.

Начальная терапия

Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 400 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии составляет 15–20 дней при лечении депрессивных синдромов и 2 недели при лечении заболеваний печени.

Перорально (внутрь): для приема внутрь следует применять адеметионин в соответствующей лекарственной форме. Рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза — 800 мг/сут (2 таблетки), общая суточная доза не должна превышать 1600 мг (4 таблетки).

Поддерживающая терапия

Применять внутрь по 2–4 таблетки в сутки (800–1600 мг/сут).

Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок следует растворить в специальном растворителе, прилагаемом к препарату, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина дополнительно разводят в 250 мл физиологического раствора или 5 % растворе декстрозы (глюкозы) и вводят инфузию медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора необходимо утилизировать.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (вследствие трещин во флаконе или воздействия повышенной температуры), применение препарата следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования, проводившиеся с адеметионином, не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (то есть пациентов в возрасте от 65 лет и старше), чтобы можно было определить, есть ли различия в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами. Однако по имеющимся клиническим данным различий в реакциях на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами не выявлено. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, обычно начиная с минимальной рекомендуемой дозы, учитывая повышенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки адеметионином сообщаются редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. Рекомендованы наблюдение за пациентом и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Наиболее часто во время лечения адеметионином сообщали о головной боли, диарее и тошноте.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота; нечасто — сухость во рту, диспепсия, метеоризм, боли в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечное кровотечение, расстройства желудочно-кишечного тракта, рвота, эзофагит; единичные — вздутие живота.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения, отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; единичные — недомогание.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например, гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, дисгевзия*.

Психические расстройства: часто — тревожность, бессонница; нечасто — возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек гортани*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например, сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, гипотензия, флебит.

Редко поступали сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными синдромами (см. раздел «Особенности применения»).

* Побочные реакции по данным спонтанных сообщений, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения как «нечасто» с учетом того, что верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=2115 (общее количество пациентов в клинических исследованиях).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Адеметионин (раствор для инъекций) не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка.

5 флаконов с лиофилизатом и 5 флаконов с растворителем (L-лизина моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций) по 5 мл в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.

Заявитель.

ТОВАРИЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ», Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 61013, Харьковская обл., г. Харьков, ул. Шевченко, д. 22