Ademethionine

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Ademetionina (Ademetionine)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 frasco con liofilizado contiene 760 mg de ademetionina 1,4-butandisulfonato, equivalente a 400 mg de catión ademetionina;

Excipientes: 1 frasco con disolvente contiene L-lisina monohidrato, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas:

• Frasco con liofilizado: masa liofilizada de color blanco a amarillento, libre de partículas extrañas;
• Frasco con disolvente: líquido transparente, incoloro a amarillo pálido, libre de partículas extrañas;
• Solución preparada: solución transparente sin partículas visibles, incolora a amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) es un aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La adenosilmetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) es también un proceso metabólico necesario para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La adenosilmetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación mediado por la adenosilmetionina es clave en la síntesis de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La adenosilmetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos sulfurados fisiológicos (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A y otros) mediante reacciones de transsulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel fundamental en la detoxificación hepática. La adenosilmetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la adenosilmetionina.

Farmacocinética.

Absorción. En humanos, tras administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la adenosilmetionina es biexponencial y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada, seguida de una fase terminal de eliminación con un periodo de semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración máxima en plasma aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de adenosilmetionina, la concentración máxima del fármaco en plasma es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5-1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la administración de una dosis única de 400 mg a 1000 mg. La concentración de adenosilmetionina en plasma disminuye hasta niveles basales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la adenosilmetionina se administra entre comidas.

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de adenosilmetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante, con un valor ≤ 5 %.

Metabolismo. Las reacciones responsables de la producción, utilización y regeneración de la adenosilmetionina se denominan ciclo de la adenosilmetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metilasa dependiente de adenosilmetionina utiliza la adenosilmetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina mediante la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo procedente del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en adenosilmetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de adenosilmetionina marcada radiactivamente (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas, y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversas etiologías y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en embarazadas;
• síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Alteraciones genéticas que afectan al ciclo de la metionina y/o que causan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina beta-sintasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Por este motivo, aunque la posibilidad de interacción se considere teóricamente plausible, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos o productos a base de plantas que contengan triptófano (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio. Una dosis del medicamento contiene 6,61 mg de sodio (equivalente al contenido de sodio en 16,80 mg de sal de cocina). Esto representa el 0,3 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (5 g de sal de cocina).

La administración intravenosa debe realizarse muy lentamente (ver «Modo de administración y dosis»).

Debe controlarse el nivel de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio precirrótico o cirrótico que tomen tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, los pacientes en grupo de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por la dieta, como el vegetarianismo) deben realizarse análisis de sangre periódicos para comprobar los niveles plasmáticos de estas sustancias. Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizarse los estudios mencionados, se recomienda a los pacientes en grupo de riesgo el uso de vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) según las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (ver «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

La ademetionina no se recomienda para su uso en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos en los que la depresión evolucionó hacia hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción se considera teórica, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y con medicamentos o productos herbales que contengan triptófano (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del uso de ademetionina para el tratamiento de la depresión se ha demostrado en estudios clínicos de corta duración (3-6 semanas). No se conoce la eficacia del uso de ademetionina por más de 6 semanas para el tratamiento de la depresión. Dado que existen múltiples formas de tratamiento para la depresión, los pacientes deben consultar con su médico para determinar la terapia óptima. Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico si durante el tratamiento con ademetionina los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran.

Los pacientes con depresión suelen pertenecer a un grupo de riesgo elevado de suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una supervisión cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con ademetionina, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o al suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de la homocisteína.

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de la homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un nivel elevado de homocisteína en plasma en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para la determinación del nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la ademetionina debe administrarse con precaución.

Suicidio / pensamientos suicidas.

La depresión está asociada con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, conducta suicida y suicidio (eventos suicidas). El riesgo persiste hasta que se logra la remisión durante el tratamiento de la depresión. No se puede esperar una mejoría significativa durante las primeras semanas de tratamiento o durante varias semanas tras el inicio de la terapia inicial; por tanto, los pacientes con depresión deben vigilarse cuidadosamente hasta que se observe una mejoría.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe este medicamento también pueden estar asociadas con un riesgo aumentado de conducta suicida. Además, estas enfermedades pueden estar relacionadas con un trastorno depresivo grave. Al tratar a pacientes con trastorno depresivo grave, se debe actuar con extrema precaución y tomar las mismas medidas de seguridad que en el tratamiento de pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

En estudios clínicos realizados en mujeres tratadas con ademetionina durante el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe usarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo únicamente tras una evaluación cuidadosa por parte del médico de la relación beneficio/riesgo para la madre y el feto.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes puede presentarse mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta la desaparición completa de los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede iniciarse con la administración parenteral del medicamento, seguida posteriormente por la forma de comprimidos, o bien comenzar directamente con los comprimidos. La dosis diaria de comprimidos puede dividirse en 2-3 tomas. La solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Tratamiento inicial

Por vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5-12 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 400 mg/día; la dosis diaria total no debe superar los 1000 mg. La duración del tratamiento parenteral inicial es de 15-20 días en el tratamiento de los síndromes depresivos y de 2 semanas en el tratamiento de las enfermedades hepáticas.

Vía oral (por vía interna): para la administración oral debe utilizarse ademetionina en la forma farmacéutica adecuada. La dosis recomendada es de 10-25 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 800 mg/día (2 comprimidos); la dosis diaria total no debe superar los 1600 mg (4 comprimidos).

Tratamiento de mantenimiento

Tomar por vía oral 2-4 comprimidos al día (800-1600 mg/día).

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Para la administración intramuscular o intravenosa, el polvo liofilizado debe disolverse en el disolvente especial suministrado, inmediatamente antes de su uso. Para la administración intravenosa, la dosis necesaria de ademetionina debe diluirse además en 250 ml de solución salina fisiológica o en una solución de dextrosa (glucosa) al 5 %, y la infusión debe administrarse lentamente durante 1-2 horas. La parte no utilizada de la solución debe eliminarse.

No se debe mezclar la ademetionina con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color diferente al blanco o amarillento (debido a la presencia de grietas en el frasco o a la exposición a temperaturas elevadas), no debe utilizarse.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos realizados con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada (es decir, pacientes de 65 años o más) como para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes. Sin embargo, según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, comenzando habitualmente por la dosis más baja recomendada, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de ademetionina en niños.

Sobredosificación.

Rara vez se han notificado casos de sobredosificación con ademetionina. En caso de sobredosificación, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. Se recomienda vigilancia del paciente y tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentemente notificados durante el tratamiento con ademetionina son cefalea, diarrea y náuseas.

Las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000).

Trastornos del aparato gastrointestinal: frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes: sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras: distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes: astenia, edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*, necrosis en el sitio de administración*; raras: malestar general.

Sistema inmunitario: poco frecuentes: hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: infecciones del tracto urinario.

Aparato osteomuscular y tejidos conectivos: poco frecuentes: artralgia, calambres musculares.

Sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, insomnio; poco frecuentes: agitación, confusión mental.

Aparato respiratorio, órganos del tórax y mediastino: poco frecuentes: edema de glotis*.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes: prurito; poco frecuentes: hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Vasos sanguíneos: poco frecuentes: sofocos, hipotensión, flebitis.

Rara vez se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes con síndromes depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

* Reacciones adversas notificadas a partir de informes espontáneos, no observadas en ensayos clínicos, clasificadas como «poco frecuentes» en cuanto al límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no excede 3/X, donde X=2115 (número total de pacientes en los estudios clínicos).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La ademetionina (solución inyectable) no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase.

5 viales con liofilizado y 5 viales con disolvente (L-lisina monohidrato, hidróxido sódico, agua para inyección) de 5 ml cada uno, en envase blíster; 1 envase blíster por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

S.A. «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

Titular del registro.

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA», Ucrania.

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22