Ademetyonin

INSTRUKCJA stosowania leku Ademetyonin (Ademetionine)

Skład:

substancja czynna: ademetyonina;

1 fiolka z liofilizatem zawiera 760 mg ademetyoniny 1,4-butandisulfonianu, co odpowiada 400 mg kationu ademetyoniny;

substancje pomocnicze: 1 fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera L-lizyny monohydrat, sodu wodorotlenek, wodę do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• fiolka z liofilizatem: masa liofilizowana od białego do żółtawego koloru, wolna od zanieczyszczeń;
• fiolka z rozpuszczalnikiem: przeźroczysta ciecz od bezbarwnej do jasnożółtej, wolna od zanieczyszczeń;
• przygotowany roztwór: przeźroczysty roztwór bez widocznych cząstek, od bezbarwnego do żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATC A16AA02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

S-adenozyno-L-metionina (ademetyonin) – naturalny aminokwas występujący praktycznie we wszystkich tkankach i płynnych środowiskach organizmu. Ademetyonin działa głównie jako kofaktor i dawca grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u ludzi i u zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również niezbędnym procesem metabolicznym w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych, wspomagając płynność błon. Ademetyonin jest zdolny przenikać przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademetyoninu odgrywa kluczową rolę w tworzeniu neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademetyonin jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademetyonin zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwas foliowy (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi współuczestnikami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetyoninu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U ludzi po wstrzyknięciu dożylnym profil farmakokinetyczny ademetyoninu jest biwykładniczy i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz końcowej fazy eliminacji z okresem półtrwania około 1,5 godziny. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym jest niemal całkowite (96%), maksymalne stężenie ademetyoninu w osoczu krwi osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po podaniu doustnym tabletów o opłaszczeniu jelitowym maksymalne stężenie leku w osoczu krwi jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest 3–5 godzin po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie ademetyoninu w osoczu krwi obniża się do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Bio dostępność po podaniu doustnym zwiększa się, gdy ademetyonin stosuje się między posiłkami.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi odpowiednio 0,41 i 0,44 l/kg dla dawek ademetyoninu 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje, w wyniku których powstaje, wykorzystywany jest i regenerowany ademetyonin, nazywane są cyklem ademetyoninu. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademetyoninu wykorzystuje ademetyonin jako substrat do wytwarzania S-adenozyno-homocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozyno-homocysteiny hydrolazy. Homocysteina z kolei ulega odwracalnej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej od 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademetyonin, kończąc cykl.

Eliminacja. W badaniach radioizotopowych po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanego (metylowego 14C) ademetyoninu u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% w ciągu 48 godzin, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% w ciągu 72 godzin, przy czym w trwałych pulach pozostawało włączone około 60% substancji.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Cholestaza wewnątrzwątrobową u dorosłych, w tym u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby o różnej etiologii oraz marskość wątroby;
• cholestaza wewnątrzwątrobową u kobiet w ciąży;
• zespoły depresyjne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu (patrz rozdział „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedobór cystationino-beta-syntazy, zaburzenia metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Opisywano rozwój zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademetyoninę na tle leczenia klozapiną. Dlatego, mimo że możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetyoniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami roślinnymi zawierającymi tryptofan (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu. Jedna dawka leku zawiera 6,61 mg sodu (równoważna zawartości sodu w 16,80 mg soli kuchennej). Odpowiada to 0,3% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłych (5 g soli kuchennej).

Podawanie dożylnie należy przeprowadzać bardzo powoli (zob. „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z hiperamoniemią w stadium przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym stosujących tabletki ademetyoninu należy kontrolować poziomy amoniaku.

Ponieważ niedobór witaminy B12 oraz kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetyoninu, u pacjentów z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość wystąpienia niedoboru witamin spowodowanego innymi chorobami lub sposobem odżywiania, np. wegetarianizmem) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu oceny stężenia tych substancji w osoczu. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub w trakcie stosowania ademetyoninu. Jeżeli nie można przeprowadzić wymienionych badań, pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami medycznego stosowania tych leków (zob. „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ademetyonin nie jest zalecany pacjentom z psychозami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki, w których u pacjentów depresja przechodziła w stan hipomanię lub manię podczas leczenia ademetyoninem.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetyonin w połączeniu z klozapiną. Choć możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy stosować ademetyonin ostrożnie jednoczesnie z selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (np. klozapiną), lekami oraz ziołami zawierającymi tryptofan (zob. „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Skuteczność stosowania ademetyoninu w leczeniu depresji została wykazana w krótkotrwałych badaniach klinicznych (3–6 tygodni). Skuteczność stosowania ademetyoninu dłuższego niż 6 tygodni w leczeniu depresji jest nieznana. Istnieje wiele sposobów leczenia depresji, dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia optymalnej terapii. Pacjentów należy poinstruować, aby poinformowali lekarza, jeśli objawy choroby (depresji) nie ustępują lub nasilają się podczas terapii ademetyoninem.

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy podwyższonego ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają starannego nadzoru i ciągłej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia ademetyoninem w celu kontroli skuteczności terapii objawów depresji.

Zgłaszano krótkotrwałe pojawienie się lub nasilenie uczucia lęku u pacjentów przyjmujących ademetyonin. W większości przypadków nie było potrzeby przerywania terapii. Czasami uczucie lęku ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia.

Wpływ na immunologiczne oznaczanie homocysteiny.

Ademetyonin wpływa na immunologiczne oznaczanie homocysteiny, którego wyniki mogą błędnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetyonin. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność wątroby. Właściwości farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Niewydolność nerek. Dane kliniczne dotyczące stosowania ademetyoninu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U tych pacjentów ademetyonin należy stosować z ostrożnością.

Samobójstwo / myśli samobójcze.

Depresja wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, zachowań samobójczych i samobójstw (zdarzeń samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się aż do ustąpienia objawów depresji. Istotne poprawy może nie być w pierwszych tygodniach leczenia lub przez kilka tygodni po rozpoczęciu terapii, dlatego pacjentów z depresją należy starannie monitorować aż do momentu stwierdzenia poprawy.

Inne choroby psychiczne, w których stosuje się ten lek, mogą również wiązać się z podwyższonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, mogą one wiązać się z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Lecząc pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, należy zachować szczególną ostrożność i stosować te same środki bezpieczeństwa, co w przypadku innych chorób psychicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetyoninem w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetyonin w I i II trymestrze ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie przez lekarza stosunku korzyści dla ciężarnej do ryzyka dla płodu.

W okresie karmienia piersią ademetyonin można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jego zastosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów w trakcie terapii ademetyoninem może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami do czasu całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie może być rozpoczynane od podania leku drogą dożyczną lub domięśniową z późniejszym przejściem na tabletki lub od razu od podania tabletek. Dawkę dzienną tabletek można podzielić na 2–3 dawki. Roztwór do wstrzykiwań należy przygotować bezpośrednio przed zastosowaniem.

Terapia wstępna

Dożylnie lub domięśniowo: zalecana dawka wynosi 5–12 mg/kg masy ciała na dobę. Zwykła dawka wstępna to 400 mg/dzień; całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1000 mg. Czas trwania wstępnej terapii dożylniej lub domięśniowej wynosi 15–20 dni w leczeniu zespołów depresyjnych oraz 2 tygodnie w leczeniu chorób wątroby.

Doustnie: do przyjmowania doustnego należy stosować ademetyonin w odpowiedniej postaci leku. Zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Zwykła dawka wstępna to 800 mg/dzień (2 tabletki); całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1600 mg (4 tabletki).

Terapia utrzymaniowa

Stosować doustnie, 2–4 tabletki na dobę (800–1600 mg/dzień).

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Do stosowania domięśniowego lub dożycznego proszek liofilizowany należy rozpuścić w specjalnym rozpuszczalniku dołączonym do opakowania bezpośrednio przed zastosowaniem. Do wstrzykiwania dożycznego należy rozcieńczyć odpowiednią dawkę ademetyoninu w 250 ml roztworu fizjologicznego lub 5 % roztworze dekstrozy (glukozy) i przeprowadzać infuzję powoli przez 1–2 godziny. Nieużywaną część roztworu należy wyrzucić.

Ademetyoninu nie wolno mieszać z roztworami alkalicznymi ani z roztworami zawierającymi jony wapnia. Jeśli proszek liofilizowany ma inny kolor niż od białego do żółtawego (na skutek pęknięć w fiolce lub wpływu podwyższonej temperatury), należy powstrzymać się od jego zastosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania kliniczne przeprowadzone z ademetyoninem nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku podeszłym (czyli pacjentów w wieku 65 lat i więcej), aby można było określić, czy istnieje różnica w reakcji na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Jednakże z dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie wynika, aby występowały różnice w reakcjach na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Ogólnie dobór dawki dla pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić ostrożnie, zazwyczaj rozpoczynając od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę zwiększoną częstość występowania obniżonej czynności wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetyoninu u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania ademetyoninu są rzadkie. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skonsultować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Zalecane jest obserwowanie pacjenta oraz leczenie wspierające.

Działania niepożądane.

Najczęściej podczas leczenia Ademetyoninem zgłaszano ból głowy, biegunkę i nudności.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000, <1/1000), rzadkie (<1/10000).

Z układu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadko – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; pojedyncze przypadki – wzdęcie brzucha.

Zaburzenia ogólne oraz reakcje w miejscu podania: często – osłabienie, obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*, martwica w miejscu podania*; pojedyncze przypadki – niedobój.

Z układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub reakcje anafilaktydowe (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Infekcje i inwazje: rzadko – infekcje dróg moczowych.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadko – wzburzenie, dezorientacja.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – obrzęk krtani*.

Z układu skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadko – hiperhidroza, obrzęk naczynioruchowy*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, rumień)*.

Z układu naczyniowego: rzadko – napływy gorąca, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko pojawiały się doniesienia o myśli/samobójstwach u pacjentów z zespołem depresyjnym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”).

* Działania niepożądane zgłoszone spontanicznie, nie obserwowane podczas badań klinicznych, sklasyfikowane jako „rzadko” ze względu na to, że górna granica 95 % przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X=2115 (łączna liczba pacjentów w badaniach klinicznych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ademetyonin (roztwór do wstrzykiwań) nie powinien być mieszany z roztworami alkalicznymi ani z roztworami zawierającymi jony wapnia.

Opakowanie.

5 fiol z liofilizatem oraz 5 fiol z rozpuszczalnikiem (L-lizyna monohydrat, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań) po 5 ml w opakowaniu blistrowym; po 1 opakowaniu blistrowym w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby jego działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100.

Wnioskodawca.

TOWARZYSTWO Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”, Ukraina.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ul. Szewczenki 22