Абирон

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБИРОН (ABIRONE)

Состав:

действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от почти белого до кремового цвета, овальной формы, двояковыпуклые с надписью «A1» с одной стороны и «H» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон.

Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — 17α-гидроксипрегненолон и 17α-гидроксипрогестерон, а также расщепление связи C17,20 с образованием ДЭА и андростендиона соответственно. Ингибирование CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андроген-зависимый рак предстательной железы отвечает на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканью опухоли. Лечение с применением абиратерона ацетата снижает уровень тестостерона в сыворотке крови до неопределяемых величин при одновременном применении с агонистами ЛГ-РГ (или после орхиэктомии).

Фармакодинамика

Абиратерона ацетат снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГ-РГ или орхиэктомия. Это обусловлено селективным ингибированием CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы с участием пациентов после неудачной химиотерапии таксанами, у пациентов, получавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти 17-кратному увеличению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, Абирон нельзя принимать с пищей. Абирон следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы человека составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается сульфированию, гидроксилированию и окислению, преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 выявляемых метаболитов на два основных — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится около 43 % общей радиоактивности каждый.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов на основании данных, полученных у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата около 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и около 5 % — в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (около 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы A и B по классификации Чайлда–Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся до приблизительно 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и до приблизительно 19 часов — у пациентов со средней степенью.

В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а доля несвязанного активного вещества — на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется.

Применение абиратерона ацетата следует проводить с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность во время лечения абиратерона ацетатом, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении абиратерона ацетата пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую степень, коррекция дозы не требуется. Однако абиратерона ацетат следует назначать с осторожностью пациентам с раком предстательной железы и тяжелой почечной недостаточностью, поскольку клинические данные по применению абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Абирон показан к применению в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• впервые диагностированного метастатического гормонально чувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии и которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Препарат Абирон в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказан в сочетании с Ra-223.
• Препарат Абирон противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста.

Особые меры безопасности.

В связи с механизмом действия абиратерона ацетат может оказывать влияние на развитие плода, поэтому беременным и женщинам репродуктивного возраста следует надевать защитные перчатки при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерон ацетат.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей значительно повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения абиратерона ацетата вместе с пищей не установлены, поэтому абиратерон ацетат нельзя применять одновременно с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала принимали рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (в комбинации с преднизоном) на однократную дозу субстрата дексометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) дексометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана, активного метаболита дексометорфана, повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон ацетат в сочетании с лекарственными средствами, активирующимися или метаболизирующимися CYP2D6, в частности с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для трёх последних необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования лекарственных взаимодействий CYP2C8 с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона одновременно с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. Пациентов следует контролировать на наличие признаков токсичности, связанных с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, при их одновременном применении. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. Это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выделяющихся с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортер-зависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерон ацетат с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение со спиронолактоном не рекомендуется.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости (см. раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, обусловленного ингибированием CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных эффектов. С осторожностью следует применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне применения сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например, при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерона ацетат следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические исследования III фазы с применением абиратерона ацетата не включали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми сердечными заболеваниями, такими как инфаркт миокарда или артериальные тромботические осложнения в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. В исследованиях с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения абиратерона ацетата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку функции сердца (например, с помощью эхокардиограммы). Пациентов с сердечной недостаточностью следует пролечить и оптимизировать сердечную функцию до начала терапии абиратерона ацетатом. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. Во время лечения следует контролировать артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие признаки застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее — ежемесячно; при выявлении отклонений необходимо проводить коррекцию. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения препаратом абиратерона ацетат, отмечалось удлинение интервала QT. При клинически значимых нарушениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и, при необходимости, рассмотреть целесообразность прекращения лечения абиратерона ацетатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, требовавших отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо контролировать уровни сывороточных трансаминаз до начала применения абиратерона ацетата, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. При развитии клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, необходимо немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, лечение абиратерона ацетатом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновление лечения с применением сниженной дозы абиратерона ацетата возможно только при нормализации функции печени до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз) препарат следует отменить, и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с активной фазой вирусного гепатита не участвовали в клинических исследованиях, поэтому отсутствуют данные о применении абиратерона ацетата в этой популяции.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Child–Pugh). Абиратерона ацетат следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации.

При отмене преднизона или преднизолона необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона ацетата продолжается после отмены кортикостероидов, следует наблюдать за состоянием пациента на предмет избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона ацетата в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предыдущее применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиратерону ацетату у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикостероидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует чаще измерять уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиратерона ацетата у пациентов с анамнезом диабета, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому уровень глюкозы в крови необходимо часто измерять у пациентов с диабетом.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав препарата Абирон входит лактоза. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать препарат Абирон.

Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию абиратерона ацетатом, могут развиваться анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены абиратерона ацетата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона ацетата и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения абиратерона ацетата с сильными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с минимальными симптомами, наблюдавшейся в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема препарата Абирон в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные о применении абиратерона ацетата у беременных женщин отсутствуют. Данный лекарственный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Препарат абиратерона ацетат не предназначен для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации.

Препарат абиратерона ацетат не применять женщинам.

Фертильность.

Абиратерон оказывал влияние на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Абиратерона ацетат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимать целиком, не разжёвывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы. Приём препарата вместе с пищей увеличивает системное воздействие абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводилась хирургическая кастрация, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) на протяжении всего лечения препаратом Абирон.

Рекомендуемый мониторинг

Перед началом лечения абиратероном следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или тем, у кого развивается гипокалиемия во время лечения препаратом Абирон, следует поддерживать уровень калия ≥ 4 ммоль/л.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отёк и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом Абирон можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как Абиона, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в 5 раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации показателей функции печени с пониженной дозы препарата — 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трёх месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если при приёме пониженной дозы 500 мг в сутки вновь появляются признаки гепатотоксичности, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приёма препарата развивается тяжёлая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда–Пью коррекция дозы не требуется.

Было показано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда–Пью) увеличивает системное воздействие абиратерона, принимаемого перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжёлой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда–Пью). Предсказать коррекцию дозы невозможно. Следует тщательно взвесить возможность применения абиратерона ацетата пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжёлой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона этой категории пациентов.

Дети.

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка.

Опыт передозировки абиратерона ацетата ограничен.

Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки приём Абиона следует приостановить и назначить симптоматическое лечение, а также мониторинг на предмет аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечавшимися при приеме абиратерона, были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные реакции включают нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Ацетат абиратерона может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших ацетат абиратерона, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферические отеки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение ацетатом абиратерона, гипокалиемия III и IV степени по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдалась у 6 % против 1 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 7 % против 5 % пациентов соответственно и задержка жидкости (периферические отеки) — у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований с участием пациентов с метастатическим раком простаты, получавших аналог ГнРГ или у которых была проведена орхиэктомия, ацетат абиратерона применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ацетата абиратерона, приведены в таблице по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 1

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включая повышение АЛТ, повышение АСТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерона ацетат: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферические отеки, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1 %). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов.

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). О гипертонии сообщали у 36,7 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечная недостаточность II–IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также со значением фракции выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, которое ассоциировалось с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе фазы III исследований у пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщали о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность III и IV степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших абиратерон. Применение абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них у 2 пациентов была гепатотоксичность II степени, у 6 — III степени, а у 2 — IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов с повышенным уровнем АЛТ или АСТ до начала лечения, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала терапии. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ во время терапии в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхней границы нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III–IV степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали у 1,1 % пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зарегистрировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных проб до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного назначения только после возвращения печеночных проб пациента к базовому уровню. Повторное лечение пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы не назначали. Безопасность повторного назначения терапии этим пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. по 120 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед /Hetero Labs Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India