Abiron

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ABRIRONE (ABIRONE)

Composición:

Principio activo: acetato de abiraterona;

1 tableta contiene 250 mg de acetato de abiraterona;

Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; povidona; laurilsulfato de sodio; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color de casi blanco a crema, de forma ovalada, biconvexas, con la inscripción «A1» en un lado y «H» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Otros antagonistas hormonales y agentes similares. Abiraterona.

Código ATC L02BX03.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

El acetato de abiraterona se metaboliza in vivo en abiraterona, que es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. En particular, la abiraterona inhibe selectivamente la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, la corteza suprarrenal y el tejido tumoral de la próstata. La CYP17 cataliza la transformación del pregnenolona y la progesterona en precursores de testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente, mediante la hidroxilación en 17α y la escisión del enlace C17,20. La inhibición de CYP17 también provoca un aumento en la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (ver sección «Precauciones de uso»).

El cáncer de próstata sensible a andrógenos responde a tratamientos que reducen los niveles de andrógenos. Sin embargo, las terapias dirigidas a reducir los niveles de andrógenos, como el uso de agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o la realización de orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales ni por el tejido tumoral. El tratamiento con acetato de abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona a valores no detectables cuando se administra conjuntamente con agonistas de LHRH (o tras orquiectomía).

Farmacodinamia

El acetato de abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona y otros andrógenos más intensamente que los agonistas de LHRH o la orquiectomía. Este efecto se debe a la inhibición selectiva de CYP17, enzima esencial para la biosíntesis de andrógenos. El antígeno prostático específico (PSA) es un marcador biológico en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico de fase III realizado en pacientes con fracaso previo de quimioterapia basada en taxanos, un 38 % de los pacientes tratados con acetato de abiraterona presentaron una reducción del nivel de PSA de al menos un 50 % respecto al valor basal, en comparación con un 10 % en los pacientes que recibieron placebo.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la abiraterona y del acetato de abiraterona se ha estudiado en voluntarios sanos, pacientes con cáncer de próstata metastásico y pacientes sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se metaboliza rápidamente in vivo en abiraterona, que es el inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.

Absorción.

Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, la concentración máxima en plasma se alcanza a las 2 horas.

La administración de acetato de abiraterona junto con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, provoca un aumento de hasta 10 veces en el AUC y casi 17 veces en la Cmax de abiraterona, en relación con la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Por lo tanto, la toma de acetato de abiraterona con alimentos podría provocar variabilidad en la exposición sistémica del fármaco. Por ello, Abiron no debe tomarse con alimentos. Abiron debe administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y tomarse con una cantidad suficiente de líquido (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Disposición.

La unión del 14C-abiraterona a las proteínas plasmáticas humanas es del 99,8 %. El volumen de distribución es de 5630 L, lo que indica una amplia distribución de la abiraterona en los tejidos periféric游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Abiron está indicado para su uso en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de:

• cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas de alto riesgo recién diagnosticado en hombres adultos, en combinación con terapia de privación androgénica;
• cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con evolución asintomática o leve en hombres adultos tras el fracaso de la terapia de privación androgénica y para los que no está clínicamente indicada la quimioterapia;
• cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad progrese durante o después de un tratamiento previo con quimioterapia basado en docetaxel.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véase las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• El medicamento Abiron en combinación con prednisona o prednisolona está contraindicado junto con Ra-223.
• El medicamento Abiron está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil.

Precauciones especiales de seguridad.

Debido al mecanismo de acción de abiraterona, el acetato de abiraterona puede afectar al desarrollo fetal; por lo tanto, las mujeres embarazadas y las mujeres en edad fértil deben usar guantes protectores al manipular el medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de los alimentos sobre el acetato de abiraterona.

La administración del acetato de abiraterona junto con alimentos aumenta significativamente su absorción. La eficacia y seguridad del acetato de abiraterona administrado con alimentos no han sido establecidas; por tanto, el acetato de abiraterona no debe administrarse junto con alimentos (véase las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Efecto de otros medicamentos sobre abiraterona.

En un estudio de interacciones farmacocinéticas realizado con voluntarios sanos que previamente recibieron rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, a una dosis de 600 mg/día durante 6 días, seguido de una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona, el valor medio del AUC∞ de abiraterona en plasma se redujo en un 55 %.

Debe evitarse el uso de inductores potentes del CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipérico perforatum [Hypericum perforatum]), salvo cuando no exista una alternativa terapéutica.

En un estudio clínico independiente con voluntarios sanos, la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de abiraterona.

Efecto de abiraterona sobre otros medicamentos.

Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C8, responsables del metabolismo de diversos medicamentos. En un estudio sobre el efecto del acetato de abiraterona (con prednisona) sobre una dosis única del sustrato de CYP2D6 dextrometorfano, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano aumentó aproximadamente 2,9 veces. El valor de AUC24 del dextrorfano, metabolito activo del dextrometorfano, aumentó en un 33 %.

Se recomienda tener precaución al administrar acetato de abiraterona junto con medicamentos que sean activados o metabolizados por CYP2D6, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento que se metaboliza por CYP2D6 y que tenga un índice terapéutico estrecho. Entre estos medicamentos se incluyen, en particular, metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecaína, codeína, oxicodona y tramadol (los tres últimos requieren CYP2D6 para formar metabolitos analgésicos activos).

En un estudio de interacción farmacológica con CYP2C8 realizado en voluntarios sanos, la administración de pioglitazona junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona aumentó el AUC de pioglitazona en un 46 %, mientras que el AUC de cada uno de sus metabolitos activos, M-III y M-IV, se redujo en un 10 %. Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de toxicidad relacionada con sustratos de CYP2C8 que tengan un índice terapéutico estrecho cuando se administren simultáneamente. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2C8 incluyen pioglitazona y repaglinida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los principales metabolitos de abiraterona —el sulfato de abiraterona y el sulfato de N-óxido de abiraterona— demostraron in vitro inhibir el transportador OATP1B1. Esto podría provocar un aumento en las concentraciones de medicamentos eliminados mediante OATP1B1. No existen datos clínicos que confirmen interacciones dependientes de transportadores.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Dado que la terapia de privación androgénica puede provocar prolongación del intervalo QT, debe tenerse precaución al administrar acetato de abiraterona junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT o con fármacos que puedan provocar taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino y fármacos antipsicóticos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso con espironolactona.

La espironolactona se une a los receptores de andrógenos, lo que puede provocar un aumento del antígeno prostático específico (PSA). No se recomienda la administración concomitante con acetato de abiraterona.

Características de uso.

Hipertensión arterial, hipokalemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides.

El acetato de abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipokalemia y retención de líquidos (véase la sección «Reacciones adversas») como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides debido a la inhibición de la CYP17. La administración concomitante de corticosteroides suprime la actividad de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), lo que reduce la frecuencia y la gravedad de estos efectos adversos. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes en los que la exacerbación de la enfermedad subyacente podría manifestarse como hipertensión arterial, hipokalemia (especialmente en pacientes que toman digitálicos) o retención de líquidos, por ejemplo, en casos de insuficiencia cardíaca, angina inestable o grave, infarto reciente de miocardio o arritmia ventricular, así como en pacientes con insuficiencia renal grave.

El acetato de abiraterona debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. En los estudios clínicos de fase III con acetato de abiraterona se excluyeron pacientes con hipertensión no controlada, enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en quienes la quimioterapia no estaba clínicamente indicada), así como pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. En los estudios con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en quienes la quimioterapia no estaba clínicamente indicada, también se excluyeron pacientes con fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas que requirieran intervención médica. No se ha establecido la seguridad del uso de acetato de abiraterona en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % o insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en quienes la quimioterapia no estaba clínicamente indicada) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, con antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedad coronaria), se debe realizar una evaluación de la función cardíaca (por ejemplo, mediante ecocardiografía). Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben ser tratados y su función cardíaca optimizada antes de iniciar la terapia con acetato de abiraterona. Es necesario controlar la hipertensión arterial, la hipokalemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe monitorear la presión arterial, los niveles de potasio, la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y otros signos de insuficiencia cardíaca congestiva cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y posteriormente cada mes; cualquier alteración debe corregirse. En pacientes que desarrollaron hipokalemia durante el tratamiento con acetato de abiraterona, se observó prolongación del intervalo QT. En caso de alteraciones clínicamente significativas de la función cardíaca, se debe iniciar la terapia adecuada y, si es necesario, considerar la conveniencia de suspender el tratamiento con acetato de abiraterona (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.

Durante los estudios clínicos se han notificado casos de elevación marcada de las enzimas hepáticas que requirieron la interrupción del tratamiento o el ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). Se deben controlar los niveles séricos de transaminasas antes de iniciar el acetato de abiraterona, y luego cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y mensualmente después. Si aparecen síntomas clínicos o signos que sugieran hepatotoxicidad, se debe determinar inmediatamente el nivel de transaminasas séricas. Si los niveles de ALT o AST superan más de 5 veces el límite superior normal, el tratamiento con acetato de abiraterona debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación cuidadosa de la función hepática. El tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida de acetato de abiraterona solo si la función hepática regresa a los niveles basales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En caso de hepatotoxicidad grave (niveles de ALT o AST que superan 20 veces el límite superior normal), el medicamento debe suspenderse y debe evitarse el uso posterior de abiraterona.

Los pacientes con hepatitis viral activa no participaron en estudios clínicos, por lo que no existen datos sobre el uso de acetato de abiraterona en esta población.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C según la escala de Child-Pugh). El acetato de abiraterona debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada y solo si los beneficios del tratamiento superan claramente los riesgos potenciales (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»). No se debe usar acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos de los cuales fueron fatales (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suspensión de corticosteroides y situaciones de estrés.

Al suspender la prednisona o la prednisolona, debe monitorearse cuidadosamente al paciente en busca de signos de insuficiencia suprarrenal. Si se continúa el tratamiento con acetato de abiraterona tras la suspensión de corticosteroides, debe vigilarse al paciente en busca de exceso de mineralocorticoides.

Si un paciente experimenta una situación de estrés severa, puede requerir dosis aumentadas de prednisona o prednisolona durante y después de la situación de estrés.

Densidad ósea.

En hombres con cáncer de próstata metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración), puede producirse una disminución de la densidad ósea. El uso de acetato de abiraterona en combinación con glucocorticoides puede agravar este efecto.

Uso previo de ketoconazol.

Se puede esperar una menor sensibilidad al acetato de abiraterona en pacientes que previamente recibieron ketoconazol.

Hiperglucemia.

La administración de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia; por lo tanto, los pacientes con diabetes deben medir frecuentemente sus niveles de glucosa en sangre.

Hipoglucemia.

Se han notificado casos de hipoglucemia cuando el acetato de abiraterona se administró a pacientes con antecedentes de diabetes que recibían pioglitazona o repaglinida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); por lo tanto, los niveles de glucosa en sangre deben medirse con frecuencia en pacientes diabéticos.

Uso con quimioterapia.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de acetato de abiraterona con quimioterapia citotóxica.

Intolerancia a excipientes.

Abirón contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene más de 1 mmol (27,2 mg) de sodio por dosis (4 comprimidos), lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta con restricción de sodio.

Riesgos potenciales.

En hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, incluidos aquellos que reciben tratamiento con acetato de abiraterona, pueden presentarse anemia y disfunción sexual.

Efecto sobre el sistema músculo-esquelético.

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes que recibieron acetato de abiraterona. Estos eventos ocurren generalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y desaparecen tras la suspensión del acetato de abiraterona. Debe tenerse precaución al administrar acetato de abiraterona junto con medicamentos asociados con el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis.

Interacciones con otros medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de acetato de abiraterona con inductores potentes de CYP3A4, salvo cuando no exista una alternativa terapéutica, debido al riesgo de reducción del efecto sistémico de abiraterona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223.

El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra-223 está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones») debido al mayor riesgo de fracturas y a la tendencia al aumento de la mortalidad observada en pacientes con cáncer de próstata asintomático o con síntomas leves en estudios clínicos.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Ra-223 menos de 5 días después de la última dosis de Abirón en combinación con prednisona/prednisolona.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

No existen datos sobre el uso de acetato de abiraterona en mujeres embarazadas. Este medicamento está contraindicado en mujeres que puedan quedar embarazadas.

Anticoncepción en hombres y mujeres.

No existen datos sobre la presencia de abiraterona o sus metabolitos en el semen. Debe usarse preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar preservativo junto con otro método anticonceptivo eficaz. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Embarazo.

El acetato de abiraterona no está indicado para su uso en mujeres. Está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que puedan quedar embarazadas.

Lactancia.

El acetato de abiraterona no debe administrarse a mujeres.

Fertilidad.

Abiraterona afectó la fertilidad en estudios con animales, pero este efecto fue reversible.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El acetato de abiraterona no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe tomarse en ayunas (al menos 2 horas después de la comida, y se debe evitar la ingesta de alimentos durante 1 hora después de la administración del medicamento). La tableta debe tragarse entera, sin masticar ni triturar. Se recomienda tomarla con agua.

La dosis recomendada de abiraterona es de 1000 mg (4 tabletas de 250 mg) como dosis única diaria. La administración del medicamento junto con alimentos aumenta el efecto sistémico de abiraterona.

Dosis de prednisona o prednisolona

Para el tratamiento del cáncer de próstata recién diagnosticado, la dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 5 mg al día.

La dosis recomendada de prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración es de 10 mg al día.

A los pacientes que no hayan sido sometidos a castración quirúrgica se les debe continuar con castración médica mediante un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) durante todo el tratamiento con Abiron.

Monitoreo recomendado

Antes de iniciar el tratamiento con abiraterona, se debe evaluar los niveles séricos de transaminasas, y posteriormente controlarlos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente. Mensualmente se debe controlar la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos. A los pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva se les debe realizar control cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con antecedentes de hipocaliemia o en aquellos en quienes se desarrolle hipocaliemia durante el tratamiento con Abiron, se debe mantener el nivel de potasio ≥ 4 mM.

En pacientes que desarrollen toxicidad ≥ grado 3, incluyendo hipertensión arterial, hipocaliemia, edema y toxicidad no relacionada con mineralocorticoides, el tratamiento debe suspenderse y se deben tomar las medidas terapéuticas adecuadas. El tratamiento con Abiron puede reiniciarse solo después de que los síntomas de toxicidad disminuyan a grado 1 o desaparezcan.

Si se omite la dosis diaria tanto de Abiron como de prednisona o prednisolona, el tratamiento debe reiniciarse al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Hepatotoxicidad.

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente hasta la normalización de la función hepática en pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento (niveles de ALT o AST superiores a 5 veces el límite superior normal) (ver sección «Precauciones de uso»). La reanudación del tratamiento es posible tras la normalización de los parámetros hepáticos, con una dosis reducida del medicamento de 500 mg (2 tabletas) una vez al día. En estos pacientes, se debe realizar control de transaminasas séricas durante los primeros 3 meses de tratamiento y mensualmente posteriormente. Si reaparecen signos de hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg al día, el tratamiento debe suspenderse definitivamente.

Si durante el tratamiento se desarrolla hepatotoxicidad grave (niveles de ALT o AST superiores a 20 veces el límite superior normal), el tratamiento con abiraterona debe interrumpirse y no debe reiniciarse posteriormente.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh.

Se ha demostrado que la insuficiencia hepática moderada (grado B según la escala de Child-Pugh) aumenta el efecto sistémico de abiraterona administrada por vía oral a una dosis de 1000 mg una vez al día en 4 veces. No existen datos sobre la seguridad clínica y eficacia del uso de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (grados B o C según la escala de Child-Pugh). No puede predecirse un ajuste de dosis. Se debe evaluar cuidadosamente la posibilidad de usar acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada: el beneficio del tratamiento debe superar claramente el riesgo potencial. El acetato de abiraterona no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de dosis de abiraterona. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave. Se debe tener precaución al administrar abiraterona a esta categoría de pacientes.

Pediátricos.

El medicamento no está indicado para uso en niños.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis de acetato de abiraterona es limitada.

No existe antídoto específico. Por lo tanto, en caso de sobredosis, la administración de Abiron debe suspenderse y se debe instituir tratamiento sintomático, monitoreo por arritmias, hipocaliemia y síntomas de retención de líquidos. Asimismo, se debe evaluar la función hepática.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el tratamiento con abiraterona fueron edema periférico, hipocalemia, hipertensión arterial, infecciones del tracto urinario y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa. Otras reacciones adversas importantes incluyen trastornos cardíacos, hepatotoxicidad, fracturas óseas y alveolitis alérgica.

El acetato de abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipocalemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En los estudios clínicos, las reacciones adversas esperadas relacionadas con los efectos mineralocorticoides se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron acetato de abiraterona en comparación con aquellos que recibieron placebo: hipocalemia (18 % frente a 8 %), hipertensión arterial (22 % frente a 16 %) y retención de líquidos (edema periférico) (23 % frente a 17 %), respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con acetato de abiraterona, la hipocalemia de grado III y IV según la escala de toxicidad de reacciones adversas del CTC se observó en un 6 % frente a un 1 %, respectivamente; hipertensión arterial en un 7 % frente a un 5 %, respectivamente, y retención de líquidos (edema periférico) en un 1 % frente a un 1 %, respectivamente. Las reacciones relacionadas con los efectos mineralocorticoides generalmente pueden corregirse adecuadamente mediante tratamiento farmacológico. La administración concomitante de corticosteroides reduce la frecuencia y la gravedad de estas reacciones adversas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En estudios realizados en pacientes con cáncer de próstata metastásico que recibían un análogo de la GnRH o que habían sido sometidos a orquiectomía, el acetato de abiraterona se administró a una dosis de 1000 mg/día en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg o 10 mg al día, según la indicación).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización con el uso de acetato de abiraterona se presentan en la siguiente tabla clasificadas por categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

*La insuficiencia cardíaca también incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección.

** Las fracturas incluyen osteoporosis y todo tipo de fracturas, excepto fracturas patológicas.

a Notificaciones espontáneas del período poscomercialización.

b Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa, incluyendo aumento de ALT, aumento de AST, alteración de la función hepática.

Reacciones adversas de grado III según la escala CTCAE observadas en pacientes que recibieron acetato de abiraterona: hipocaliemia (5 %); infecciones del tracto urinario (2 %); aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (4 %); hipertensión arterial (6 %); fracturas (2 %); edema periférico, insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria (1 %). Reacciones adversas de grado III según la escala CTCAE, tales como hipertrigliceridemia y angina de pecho, se observaron en < 1 % de los pacientes. Reacciones adversas de grado IV según la escala CTCAE, tales como infecciones del tracto urinario, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa, hipocaliemia, insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria y fracturas, se observaron en < 1 % de los pacientes.

La mayoría de los casos de hipertensión arterial e hipocaliemia se observaron en la población sensible a hormonas (estudio 3011). Se notificó hipertensión en el 36,7 % de los pacientes en la población sensible a hormonas (estudio 3011), en comparación con el 11,8 % y el 20,2 % en los estudios 301 y 302, respectivamente. La hipocaliemia se observó en el 20,4 % de los pacientes en la población sensible a hormonas (estudio 3011), en comparación con el 19,2 % y el 14,9 % en los estudios 301 y 302, respectivamente.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones adversas cardiovasculares.

Los estudios de fase III excluyeron pacientes con hipertensión arterial no controlada y enfermedades cardíacas clínicamente significativas, tales como infarto de miocardio, fenómenos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio con pacientes no tratados con quimioterapia), así como pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. Todos los pacientes incluidos en los estudios (tanto los que recibieron abiraterona como los que recibieron placebo) recibieron simultáneamente tratamiento que reduce los niveles de andrógenos mediante agonistas del LH-RH, lo cual se ha asociado con el desarrollo de diabetes mellitus, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte súbita cardíaca. La frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares durante los estudios de fase III fue la siguiente en pacientes que recibieron abiraterona frente a placebo: fibrilación auricular – 2,6 % frente a 2,0 %, taquicardia – 1,9 % frente a 1,0 %, angina de pecho – 1,7 % frente a 0,8 %, insuficiencia cardíaca – 0,7 % frente a 0,2 %, arritmia – 0,7 % frente a 0,5 %.

Hepatotoxicidad.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumento de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes que recibieron acetato de abiraterona. Los estudios clínicos de fase III mostraron que la hepatotoxicidad de grado III y IV (aumento de AST y ALT > 5 veces el límite superior normal y bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal) se observó en aproximadamente el 6 % de los pacientes tratados con abiraterona, generalmente durante los primeros tres meses de tratamiento.

En el estudio 3011, la hepatotoxicidad de grado III o IV se observó en el 8,4 % de los pacientes que recibieron abiraterona. El tratamiento con abiraterona se interrumpió en 10 pacientes debido a hepatotoxicidad; de ellos, 2 presentaron hepatotoxicidad de grado II, 6 de grado III y 2 de grado IV, sin resultados fatales. En estudios clínicos de fase III, las alteraciones de la función hepática ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con niveles elevados de ALT o AST antes del inicio del tratamiento, en comparación con pacientes con valores normales de ALT y AST antes del tratamiento. El tratamiento con abiraterona se suspendía o interrumpía ante un aumento de ALT o AST > 5 veces el límite superior normal o un aumento de la bilirrubina total > 3 veces el límite superior normal. En dos casos se observó un aumento significativo de las pruebas funcionales hepáticas. En estos pacientes, con función hepática normal antes del tratamiento, se observó un aumento de ALT o AST entre 15 y 40 veces el límite superior normal y un aumento de la bilirrubina total entre 2 y 6 veces el límite superior normal durante el tratamiento.

Tras la interrupción del tratamiento, ambos pacientes mostraron normalización de las pruebas hepáticas; a uno de ellos se le reinició el tratamiento con abiraterona sin recurrencia del aumento de las enzimas hepáticas. En el estudio 302, la toxicidad de grado III-IV con aumento de ALT o AST se observó en 35 pacientes (6,5 %) que recibieron acetato de abiraterona. El aumento de aminotransferasas se resolvió en todos los casos excepto en 3 pacientes (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con aumento de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de acetato de abiraterona). En estudios clínicos de fase III, se notificó la interrupción del tratamiento debido al aumento de ALT y AST o alteración de la función hepática en el 1,1 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. No se registraron resultados fatales.

En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad se redujo excluyendo pacientes con hepatitis o alteraciones significativas en las pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento. Del estudio 3011 se excluyeron pacientes con niveles basales de ALT y AST > 2,5 veces el límite superior normal, bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal, así como pacientes con hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; con ascitis o hemorragia gastrointestinal debida a alteración de la función hepática. Del estudio 301 se excluyeron pacientes con niveles basales de ALT y AST > 2,5 veces el límite superior normal en ausencia de metástasis hepáticas, o > 5 veces el límite superior normal en presencia de metástasis hepáticas. Del estudio 302 se excluyeron pacientes con metástasis hepáticas, así como pacientes con niveles basales de ALT y AST > 2,5 veces el límite superior normal. Los aumentos en las pruebas hepáticas en pacientes incluidos en ensayos clínicos se monitorearon y controlaron mediante la interrupción del tratamiento y su reinicio solo tras la normalización de las pruebas hepáticas al nivel basal. No se recomienda la reiniciación del tratamiento en pacientes con aumento de ALT o AST > 20 veces el límite superior normal. La seguridad de la reiniciación del tratamiento en estos pacientes es desconocida. El mecanismo de la hepatotoxicidad no ha sido estudiado.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 120 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India