Abiron

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku leczniczego Abiron (Abirone)

Sk³ad:

substancja czynna: abirateronu acetylan;

1 tabletka zawiera abirateronu acetylanu 250 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³owa; laktoza monohydrat; sodowa kroskarboksyloza; powidon; sodowy laurylosiarczan; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearyna magnezu.

Postaæ leku. Tabletki.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletki o barwie od niemal bia³ej do kremowej, kszta³tu owalnego, dwuwypuk³e, z oznaczeniem «A1» po jednej stronie i «H» po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki przeciwnowotworowe i œrodki immunomoduluj¹ce. œrodki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniœci hormonów i œrodki analogiczne. Inne antagoniœci hormonów i œrodki podobne. Abirateron.

Kod ATX L02B X03.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Acetian abirateronu in vivo ulega metabolizacji do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, korze nadnerczy oraz tkankach guza prostaty. CYP17 katalizuje przekształcanie pregenolonu i progesteronu odpowiednio do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu poprzez 17α-hydroksylację oraz rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rak prostaty wrażliwy na androgeny odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w tym zastosowanie agonistów hormonu uwalniającego hormon люteinizujący (LHRH) lub wykonanie orchiectomii, zmniejsza produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez gruczoły nadnerczowe ani tkanki guza. Leczenie z wykorzystaniem acetianu abirateronu obniża stężenie testosteronu w surowicy do poziomów nieokreślalnych przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub po wykonaniu orchiectomii).

Farmakodynamika

Acetian abirateronu obniża poziomy testosteronu surowicy oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Wynik ten jest efektem selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów. Specyficzny antigen prostaty (PSA) jest biomarkerem biologicznym u pacjentów z rakiem prostaty. W trakcie badania klinicznego fazy III z udziałem pacjentów po niepowodzeniu chemioterapii z zastosowaniem taksanów, u pacjentów przyjmujących acetian abirateronu (38 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10 %) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50 % w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu i acetianu abirateronu badano u zdrowych ochotników, u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty oraz u pacjentów bez raka z niewydolnością wątroby lub nerek. Acetian abirateronu szybko ulega metabolizacji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu acetianu abirateronu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 2 godzinach.

Podanie acetianu abirateronu razem z posiłkiem w porównaniu z podaniem leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz prawie 17-krotnego wzrostu Cmax abirateronu w stosunku do średniego wpływu systemowego abirateronu zależnego od zawartości tłuszczu w pożywieniu. Dlatego przyjmowanie acetianu abirateronu podczas posiłku może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. Zatem Abiron nie powinien być przyjmowany z posiłkiem. Abiron należy stosować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie rozgniatając i nie żując, popijając odpowiednią ilością płynu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Wiązanie 14C-abirateronu z białkami osocza człowieka wynosi 99,8 %. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biokonwersja.

Po doustnym podaniu 14C-acetianu abirateronu w postaci kapsułek acetian abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utleniania głównie w wątrobie. Większość krążącego leku radioaktywnego (około 92 %) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 możliwych do wykrycia metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu i N-utlenek siarczanu abirateronu – stanowią około 43 % całkowitej radioaktywności.

Eliminacja.

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin, na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-acetianu abirateronu około 88 % dawki radioaktywnej wydalało się z kałem i około 5 % z moczem. Głównymi składnikami wydalanymi z kałem są niezmieniony acetian abirateronu i abirateron (około 55 % i 22 % od podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetykę acetianu abirateronu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Purga) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg wzrastał o około 11 % i 260 % u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia.

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u 8 pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Purga) i 8 zdrowych ochotników z normalną funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wpływ systemowy (AUC) abirateronu zwiększał się o 600 %, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80 %.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana modyfikacja dawki.

Acetian abirateronu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Acetianu abirateronu nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjentom, u których podczas leczenia acetianem abirateronu rozwija się hepatotoksyczność, może być wymagane zawieszenie leczenia i dostosowanie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę acetianu abirateronu porównywano u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych stałemu hemodializom oraz u grupy kontrolnej pacjentów z normalną funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie wzrastał u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie. Przy stosowaniu acetianu abirateronu u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie ma potrzeby zmniejszania dawki. Jednak należy zachować ostrożność przy przepisywaniu acetianu abirateronu chorym na raka prostaty z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania acetianu abirateronu u tych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat Abiron wskazany jest do stosowania w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu:

• u mężczyzn dorosłych z nowo zdiagnozowanym wysokoczynnym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony, w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• u mężczyzn dorosłych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, o bezobjawowym lub łagodnym przebiegu, po nieskutecznej terapii deprywacji androgenów, u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana;
• u mężczyzn dorosłych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, u których choroba postępuje w trakcie lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem dousetakselu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Preparat Abiron w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany w połączeniu z Ra-223.
• Preparat Abiron jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym.

Szczególne środki ostrożności.

Ze względu na mechanizm działania, octan abirateronu może wpływać na rozwój płodu, dlatego ciężarne kobiety oraz kobiety w wieku rozrodczym powinny nosić ochronne rękawiczki podczas pracy z preparatem.

Wpływ innych leków i inne rodzaje interakcji.

Wpływ pokarmu na octan abirateronu.

Stosowanie octanu abirateronu wraz z posiłkiem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania octanu abirateronu wraz z posiłkiem nie zostały ustalone, dlatego octanu abirateronu nie należy stosować razem z posiłkiem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Wpływ innych leków na abirateron.

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy najpierw stosowali ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg octanu abirateronu, średni poziom AUC∞ abirateronu w osoczu obniżył się o 55%.

Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum ]), chyba że brak dostępnych alternatyw terapeutycznych.

W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki.

Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które uczestniczą w metabolizmie leków. W badaniu wpływu octanu abirateronu (w połączeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu, substratu CYP2D6, ekspozycja systemowa (AUC) dextrometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, wzrosła o 33%.

Zaleca się ostrożne stosowanie octanu abirateronu w połączeniu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim oknie terapeutycznym. Należy rozważyć obniżenie dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i posiadającego wąskie okno terapeutyczne. Takimi lekami są m.in. metoprolol, propranolol, desipramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstawania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji farmakokinetycznych CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, natomiast AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu (M-III i M-IV) zmniejszyła się o 10%. Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów toksyczności związanych z substancjami będącymi substratami CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym, jeśli są stosowane jednocześnie. Przykłady leków metabolizowanych przez CYP2C8 obejmują pioglitazon i repaglinid (patrz sekcja Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności).

Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. Może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające odstęp QT.

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, należy zachować ostrożność przy stosowaniu octanu abirateronu w połączeniu z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, lub z lekami mogącymi powodować tachyarytmie komorową typu „torsade de pointes”, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinina, dysopyramida) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie ze spironolaktonem.

Spironolakton wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do wzrostu stężenia specyficznego antygenu prostaty (PSA). Jednoczesne stosowanie ze octanem abirateronu nie jest zalecane.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia, zatrzymywanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykoidów.

Abirateronu octan może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymywanie płynu w organizmie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykoidów, co jest skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (na tle stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymywaniem płynu, np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub arytmiami komorowymi, oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Abirateronu octan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. W badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem abirateronu octanu wykluczano pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca stopnia III lub IV według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca stopnia II–IV (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana), oraz z frakcją wyrzutu lewej komory < 50%. W badaniach z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania abirateronu octanu u pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory < 50% lub z niewydolnością serca stopnia III lub IV według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca stopnia II–IV (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z istotnym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca zastoinowej (np. z niewydolnością serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie) należy ocenić czynność serca (np. za pomocą echokardiografii). Pacjentów z niewydolnością serca należy leczyć i zoptymalizować czynność serca przed rozpoczęciem terapii abirateronu octanem. Należy kontrolować hipertensję tętniczą, hipokaliemię i zatrzymywanie płynu. Podczas leczenia należy monitorować ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymywanie płynu (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca zastoinowej co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc, a odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię podczas leczenia lekiem abirateronu octan, obserwowano wydłużenie interwału QT. W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca należy podjąć odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania leczenia abirateronu octanem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Toksykoczynność wątroby i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki znacznego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych, co wymagało przerwania leczenia lub dostosowania dawki leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy kontrolować poziomy transaminaz surowicy przed zastosowaniem abirateronu octanu, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku rozwoju objawów klinicznych lub oznak wskazujących na rozwój toksyczności wątroby, należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz surowicy. Jeśli poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, leczenie abirateronu octanem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę czynności wątroby. Wznowienie leczenia z zastosowaniem obniżonej dawki leku abirateronu octan jest możliwe dopiero po normalizacji czynności wątroby do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku rozwoju ciężkiej toksyczności wątrobowej (poziom ALT lub AST przekraczający 20-krotnie górny limit normy) lek należy odstawić i w przyszłości należy unikać stosowania abirateronu.

Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby w fazie aktywnej nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego nie ma danych dotyczących stosowania abirateronu octanu w tej populacji.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek abirateronu octanu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Pugha). Abirateronu octan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”). Nie należy stosować abirateronu octanu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby typu fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przestawanie stosowania kortykosteroidów i sytuacje stresowe.

W przypadku odstawienia prednizolu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niewydolności kory nadnerczy. Jeśli przyjmowanie abirateronu octanu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykoidów.

Jeśli pacjent przejdzie ciężką sytuację stresową, może być wskazane podawanie zwiększonej dawki prednizolu lub prednizolonu podczas i po sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie abirateronu octanu w połączeniu z glikokortykosteroidami może nasilać ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu.

Można oczekiwać niższej wrażliwości na abirateronu octan u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego pacjenci z cukrzycą powinni często kontrolować poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii, gdy abirateronu octan stosowano u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie, którzy przyjmowali pioglitazon lub repaglinid (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego poziom glukozy we krwi należy często kontrolować u chorych na cukrzycę.

Stosowanie z chemioterapią.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania abirateronu octanu z cytotoksyczną chemioterapią nie zostały ustalone.

Nietolerancja substancji pomocniczych.

Do składu Abironu wchodzi laktoza. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać leku Abiron.

Lek zawiera więcej niż 1 mmol (27,2 mg) sodu w jednej dawce (4 tabletki), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Potencjalne zagrożenia.

U mężczyzn z przerzutowym kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego, w tym u tych leczonych abirateronu octanem, mogą wystąpić anemia i zaburzenia funkcji seksualnej.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących abirateronu octan. Zazwyczaj takie zjawiska pojawiały się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowały po odstawieniu abirateronu octanu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu abirateronu octanu i leków powiązanych z rozwojem miopatii/ rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania abirateronu octanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że brak alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia wpływu systemowego abirateronu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizolu/prednizolonu z Ra-223.

Leczenie abirateronem i prednizolem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) ze względu na zwiększony ryzyko złamań oraz tendencję do wzrostu śmiertelności wśród pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z niewielkimi objawami, co obserwowano w badaniach klinicznych.

Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu leku Abiron w połączeniu z prednizolem/prednizolonem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Brak danych dotyczących stosowania abirateronu octanu u kobiet w ciąży. Ten lek jest przeciwwskazany u kobiet, które potencjalnie mogą zajść w ciążę.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z ciężarną kobietą. Jeśli pacjent prowadzi aktywne życie seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża.

Lek abirateronu octan nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Abirateronu octan jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet, które potencjalnie mogą zajść w ciążę.

Okres karmienia piersią.

Lek abirateronu octan nie należy stosować kobietom.

Plodność.

Abirateron wpływał na płodność zwierząt w trakcie badań, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Abirateronu octan nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po jedzeniu, a także należy unikać przyjmowania posiłku przez 1 godzinę po zażyciu leku). Tabletkę należy połknąć całą, nie żując ani nie rozgniatając. Zaleca się popijanie wodą.

Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) jako jednorazowa dawka dobową. Stosowanie leku wraz z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu.

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu

W leczeniu nowo zdiagnozowanego raka gruczołu krokowego zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu wynosi 5 mg na dobę.

Zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację wynosi 10 mg na dobę.

Pacjentom, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej, należy kontynuować leczenie kastracyjne za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) przez cały okres terapii lekiem Abiron.

Zalecane monitorowanie

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy sprawdzić poziomy aminotransferaz surowicy oraz kontrolować je co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesiąc należy również kontrolować ciśnienie tętnicze, poziom potasu w surowicy oraz zatrzymanie płynów. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca zastoinowej należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom z hipokaliemią w wywiadzie lub u których podczas leczenia lekiem Abiron rozwija się hipokaliemia, należy utrzymać poziom potasu ≥ 4 mM.

Pacjentom, u których rozwija się toksyczność ≥ stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęki i toksyczność niezwiązana z mineralokortykosteroidami, należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie lekiem Abiron można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub całkowitym ich zaniku.

W przypadku pominięcia dobowej dawki zarówno Abironu, jak i prednizonu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując normalną dawkę dobową.

Toksykożołciowość.

Leczenie należy natychmiast przerwać do czasu normalizacji funkcji wątroby u pacjentów, u których w trakcie leczenia rozwija się toksyczność wątrobowa (poziom ALT lub AST przekracza normę więcej niż 5-krotnie) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji poziomu aminotransferaz surowicy przy zastosowaniu zmniejszonej dawki leku – 500 mg (2 tabletki) 1 raz dziennie. U tych pacjentów należy kontrolować poziom aminotransferaz surowicy przez trzy miesiące od wznowienia leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy toksyczności wątrobowej powracają przy dawce zmniejszonej do 500 mg dziennie, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta podczas przyjmowania leku rozwija się ciężka toksyczność wątrobowa (poziom ALT lub AST przekracza górną granicę normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy odstawić i w przyszłości nie wznawiać.

Niewydolność wątroby.

Pacjentom z niewydolnością wątroby klasy A według klasyfikacji Childa-Puga w wywiadzie nie wymaga się dostosowania dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B według skali Childa-Puga) zwiększała wpływ systemowy abirateronu podawanego doustnie w dawce 1000 mg 1 raz dziennie o 4 razy. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wielokrotnych dawek octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Puga). Nie można określić odpowiedniego dostosowania dawki. Należy ostrożnie rozważyć możliwość stosowania octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia powinny znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Octanu abirateronu nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają dostosowania dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie w zakresie przedawkowania octanu abirateronu jest ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydot. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie Abironu i rozpocząć leczenie objawowe oraz monitorować wystąpienie arytmii, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynów. Należy również ocenić funkcję wątroby.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi obserwowanymi podczas stosowania abirateronu były obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje układu moczowego, podwyższenie stężenia alaninotransferazy i/lub asparginianotransferazy. Inne istotne efekty uboczne obejmują zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczną alveolitę.

Acetonian abirateronu może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu jako skutek farmakodynamiczny mechanizmu działania. W trakcie badań klinicznych oczekiwane efekty uboczne związane z działaniem mineralokortykosteroidalnym występowały częściej u pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu w porównaniu do grupy placebo: hipokaliemia 18% vs 8%, nadciśnienie tętnicze 22% vs 16% oraz zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) 23% vs 17% odpowiednio. U pacjentów leczonych acetonianem abirateronu hipokaliemia stopnia III i IV według skali toksyczności efektów ubocznych CTC występowała odpowiednio u 6% vs 1% pacjentów, nadciśnienie tętnicze – u 7% vs 5% pacjentów, a zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – u 1% vs 1% pacjentów. Reakcje mineralokortykosteroidalne zazwyczaj można skutecznie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie badań z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, u których stosowano analogi GnRH lub przeprowadzono orchiectomię, acetonian abirateronu podawano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonom (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym po stosowaniu acetonianu abirateronu przedstawiono w tabeli według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznane (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 1

*Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca zastawną, dysfunkcję lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamania obejmują osteoporozę oraz wszystkie rodzaje złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane zgłoszeń spontanicznych z okresu pogwarancyjnego.

b Podwyższenie poziomów alaninotransferazy i/lub aspартanotransferazy, w tym podwyższenie ALT, podwyższenie AST, zaburzenia funkcji wątroby.

Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE obserwowane u pacjentów przyjmujących acetian abirateronu: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%); podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT) i/lub aspартanotransferazy (AST) (4%); nadciśnienie tętnicze (6%); złamania (2%); obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1%). Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE, takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, obserwowano u <1% pacjentów. Niepożądane reakcje IV stopnia według skali CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu alaninotransferazy i/lub aspартanotransferazy, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u <1% pacjentów.

Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji hormonozależnej (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 36,7% pacjentów w populacji hormonozależnej (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji hormonozależnej (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Badania III fazy wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotnymi klinicznie chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska zakrzepowe tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca II–IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów, u których chemioterapia nie była wskazana), oraz z frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno przyjmujący abirateron, jak i otrzymujący placebo) jednocześnie otrzymywali leczenie obniżające poziom androgenów z zastosowaniem agonistów LH-RH, które wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i nagłej śmierci sercowej. Częstość reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie badań III fazy u pacjentów przyjmujących abirateron oraz u pacjentów przyjmujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs 2,0%, tachykardia – 1,9% vs 1,0%, dławica piersiowa – 1,7% vs 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs 0,2%, arytmia – 0,7% vs 0,5%.

Hepatotoksyczność.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem poziomu ALT, AST oraz bilirubiny całkowitej u pacjentów otrzymujących acetian abirateronu. Badania kliniczne III fazy wykazały, że hepatotoksyczność III i IV stopnia (podwyższenie AST i ALT ponad 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz bilirubiny ponad 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w pierwszych trzech miesiącach terapii.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność III lub IV stopnia występowała u 8,4% pacjentów otrzymujących abirateron. Leczenie abirateronem zostało przerwane u 10 pacjentów z powodu hepatotoksyczności; wśród nich 2 pacjentów miało hepatotoksyczność II stopnia, 6 – hepatotoksyczność III stopnia, a 2 – hepatotoksyczność IV stopnia bez śmiertelnych następstw. W badaniach klinicznych III fazy zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALT i AST przed rozpoczęciem terapii. Leczenie abirateronem wstrzymywano lub kończono w przypadku podwyższenia ALT lub AST ponad 5-krotnie lub podwyższenia poziomu bilirubiny całkowitej ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne podwyższenie wskaźników funkcji wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem wystąpiło podczas terapii podwyższenie ALT lub AST od 15 do 40-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz podwyższenie poziomu bilirubiny od 2 do 6-krotnie w stosunku do górnej granicy normy.

Po przerwaniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; jednemu pacjentowi ponownie włączono leczenie abirateronem bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W badaniu 302 toksyczność III–IV stopnia z podwyższeniem poziomu ALT lub AST wystąpiła u 35 (6,5%) pacjentów otrzymujących acetian abirateronu. Podwyższenie poziomu aminotransferaz uległo korekcie u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi rozsianymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po ostatniej dawce acetianu abirateronu). W badaniach klinicznych III fazy przerwanie leczenia z powodu podwyższenia ALT i AST lub zaburzeń funkcji wątroby zgłaszano u 1,1% pacjentów otrzymujących acetian abirateronu oraz u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano śmiertelnych następstw.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiny > 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, a także pacjentów z aktywnym lub objawowym zapaleniem wątroby wirusowego lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszem lub krwawieniami przewodu pokarmowego spowodowanymi zaburzeniem funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz więcej niż 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy w przypadku obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby oraz pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy. Podwyższenia wskaźników badań wątrobowych u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych monitorowano i kontrolowano poprzez wstrzymanie leczenia oraz ponowne włączenie terapii dopiero po powrocie badań wątrobowych pacjenta do poziomu wyjściowego. Pacjentom z podwyższeniem ALT lub AST ponad 20-krotnie w stosunku do górnej granicy normy nie włączano ponownie leczenia. Bezpieczeństwo ponownego włączenia leczenia u tych pacjentów jest nieznane. Mechanizm hepatotoksyczności nie został zbadany.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 120 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India