Abiron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ABIRON (ABIRONE)

Composizione:

Principio attivo: abiraterone acetato;

1 compressa contiene 250 mg di abiraterone acetato;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; povidone; laurilsolfato sodico; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore da quasi bianco a crema, di forma ovale, biconvesse, con l'incisione «A1» su un lato e «H» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e farmaci analoghi. Altri antagonisti ormonali e farmaci simili. Abiraterone.

Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d’azione

L’acetato di abiraterone in vivo viene metabolizzato in abiraterone, che è un inibitore della biosintesi degli androgeni. In particolare, l’abiraterone inibisce in modo selettivo l’enzima 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è necessario per la biosintesi degli androgeni nei tessuti testicolari, nella corticale del surrene e nel tessuto tumorale prostatico. Il CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone rispettivamente nei precursori del testosterone, DHEA e androstenedione, mediante idrossilazione in posizione 17α e scissione del legame C17,20. L’inibizione del CYP17 determina anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedere il paragrafo «Particolari di impiego»).

Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde a un trattamento che riduce i livelli di androgeni. Tuttavia, le terapie dirette a ridurre i livelli di androgeni, come l’uso di agonisti dell’ormone liberatore di ormone luteinizzante (LHRH) o l’orchiectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influiscono sulla produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o del tessuto tumorale. Il trattamento con acetato di abiraterone riduce i livelli plasmatici di testosterone a valori non rilevabili quando somministrato contemporaneamente agli agonisti dell’LHRH (o in seguito a orchiectomia).

Farmacodinamica

L’acetato di abiraterone riduce i livelli plasmatici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell’LHRH o all’orchiectomia. Questo effetto è dovuto all’inibizione selettiva del CYP17, enzima essenziale per la biosintesi degli androgeni. L’antigene specifico della prostata (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di fase III condotto su pazienti con malattia progredita dopo chemioterapia a base di taxani, il 38% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone ha mostrato una riduzione del livello di PSA pari o superiore al 50% rispetto al valore basale, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di abiraterone e acetato di abiraterone è stata studiata in volontari sani, in pazienti con carcinoma prostatico metastatico e in pazienti senza cancro ma affetti da insufficienza epatica o renale. L’acetato di abiraterone viene rapidamente metabolizzato in vivo in abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di acetato di abiraterone a digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore.

La somministrazione di acetato di abiraterone insieme al cibo, rispetto alla somministrazione a digiuno, determina un aumento di circa 10 volte dell’AUC e di quasi 17 volte della Cmax di abiraterone, in relazione al contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l’assunzione di acetato di abiraterone durante il pasto potrebbe causare una variabilità nell’esposizione sistemica al farmaco. Di conseguenza, Abiron non deve essere assunto con il cibo. Abiron deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Le compresse devono essere ingerite intere con un’adeguata quantità di liquidi (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Distribuzione

Il legame di 14C-abiraterone alle proteine plasmatiche umane è pari al 99,8%. Il volume di distribuzione è di 5630 l, indicando una diffusione ampia nei tessuti periferici.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale di 14C-acetato di abiraterone in capsule, l’acetato di abiraterone viene idrolizzato in abiraterone, che successivamente subisce reazioni di solfatazione, idrossilazione e ossidazione, principalmente a livello epatico. La maggior parte del radiofarmaco circolante (circa il 92%) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, i due principali – solfato di abiraterone e solfato di N-ossido di abiraterone – rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale.

Eliminazione

Il tempo medio di dimezzamento di abiraterone nel plasma è di circa 15 ore, sulla base dei dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di 14C-acetato di abiraterone, circa l’88% della dose radioattiva somministrata è stata recuperata nelle feci e circa il 5% nell’urina. I principali componenti eliminati con le feci sono l’acetato di abiraterone invariato e l’abiraterone (circa il 55% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente).

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica dell’acetato di abiraterone è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica preesistente di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una dose orale singola di 1000 mg è aumentata di circa l’11% e il 260% rispettivamente nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Il tempo medio di dimezzamento di abiraterone si è allungato a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata valutata in 8 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzionalità epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con grave compromissione epatica l’esposizione sistemica (AUC) ad abiraterone è aumentata del 600% e la frazione di principio attivo non legato è aumentata dell’80%.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico.

L’acetato di abiraterone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i potenziali rischi (vedere i paragrafi «Modalità e posologia» e «Particolari di impiego»).

L’acetato di abiraterone non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (vedere i paragrafi «Modalità e posologia», «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Nei pazienti in cui si sviluppi tossicità epatica durante il trattamento con acetato di abiraterone, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente la terapia e aggiustare la dose (vedere i paragrafi «Modalità e posologia» e «Particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica dell’acetato di abiraterone è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi e in un gruppo di controllo di pazienti con funzionalità renale normale. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una dose orale singola di 1000 mg non è aumentata nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi. Non è necessario ridurre la dose di acetato di abiraterone nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave. Tuttavia, l’acetato di abiraterone deve essere prescritto con cautela ai pazienti affetti da carcinoma della prostata con insufficienza renale grave, poiché dati clinici sull’uso di acetato di abiraterone in questa popolazione sono mancanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Abiron è indicato in associazione con prednisone o prednisolone per il trattamento di:

• carcinoma della prostata metastatico ormono-sensibile ad alto rischio, appena diagnosticato, negli uomini adulti, in combinazione con terapia di deprivazione androgenica;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, asintomatico o con sintomi lievi, negli uomini adulti dopo insuccesso della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, negli uomini adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento chemioterapico a base di docetaxel.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
• Grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Farmacocinetica»).
• Abiron in associazione con prednisone o prednisolone è controindicato in combinazione con Ra-223.
• Abiron è controindicato in caso di gravidanza e nelle donne in età fertile.

Misure di sicurezza particolari.

A causa del meccanismo d’azione, l’acetato di abiraterone può avere effetti sullo sviluppo fetale; pertanto le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono indossare guanti protettivi quando manipolano il medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto del cibo sull’acetato di abiraterone.

L’assunzione di acetato di abiraterone con il cibo aumenta in modo significativo l’assorbimento dell’acetato di abiraterone. L’efficacia e la sicurezza dell’acetato di abiraterone assunto con il cibo non sono state stabilite; pertanto l’acetato di abiraterone non deve essere assunto con il cibo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Effetto di altri medicinali sull’abiraterone.

In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, in cui è stato somministrato inizialmente rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguito da una dose singola di 1000 mg di acetato di abiraterone, la concentrazione media dell’AUC∞ di abiraterone nel plasma è diminuita del 55%.

È opportuno evitare l’uso di forti induttori del CYP3A4 (come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), salvo in assenza di alternative terapeutiche.

In uno studio clinico separato condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell’abiraterone.

Effetto dell’abiraterone su altri medicinali.

L’abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo dei farmaci. In uno studio sull’effetto dell’acetato di abiraterone (in associazione con prednisone) su una dose singola di destrometorfano, substrato del CYP2D6, l’esposizione sistemica (AUC) al destrometorfano è aumentata di circa 2,9 volte. L’AUC24 del dextrorphan, metabolita attivo del destrometorfano, è aumentata del 33%.

È raccomandato l’uso cautelativo dell’acetato di abiraterone con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di un indice terapeutico stretto. Pertanto, si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione della dose del medicinale metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di indice terapeutico stretto. Tra questi farmaci figurano, in particolare, metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecaïnide, codeina, ossicodone, tramadolo (per i tre ultimi è necessario il CYP2D6 per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio sull’interazione farmacologica CYP2C8 condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di pioglitazone con una dose singola di 1000 mg di acetato di abiraterone ha determinato un aumento del 46% dell’AUC del pioglitazone e una riduzione del 10% dell’AUC di ciascuno dei metaboliti attivi del pioglitazone M-III e M-IV. I pazienti devono essere monitorati per segni di tossicità associata a substrati del CYP2C8 con indice terapeutico stretto, quando questi vengono somministrati contemporaneamente. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2C8 includono pioglitazone e repaglinide (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

I principali metaboliti dell’abiraterone – solfato di abiraterone e N-ossido solfato di abiraterone – hanno dimostrato in vitro un’inibizione del trasportatore OATP1B1. Ciò potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni di farmaci eliminati tramite OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici che confermino interazioni dipendenti dal trasportatore.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT.

Poiché la terapia di deprivazione androgenica può causare un prolungamento dell’intervallo QT, l’acetato di abiraterone deve essere usato con cautela in associazione con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Uso con spironolattone.

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare ad un aumento del livello dell’antigene specifico della prostata (PSA). L’uso concomitante con acetato di abiraterone non è raccomandato.

Caratteristiche di impiego.

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia, ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi.

L'acetato di abiraterone può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica (vedi sezione «Effetti indesiderati») a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi risultante dall'inibizione del CYP17. La somministrazione concomitante di corticosteroidi sopprime l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti in cui un peggioramento della malattia di base può manifestarsi con ipertensione arteriosa, ipokaliemia (in particolare in pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, come nell'insufficienza cardiaca, angina grave o instabile, recente infarto miocardico o aritmia ventricolare, e nei pazienti con grave insufficienza renale.

L'acetato di abiraterone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari. Negli studi di Fase III con acetato di abiraterone sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, patologie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la classificazione NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. La sicurezza dell'uso di acetato di abiraterone nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la classificazione NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) non è stata stabilita (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con un significativo rischio di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio con insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica anamnestica), si deve effettuare una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio mediante ecocardiogramma). I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati e la funzione cardiaca ottimizzata prima dell'inizio della terapia con acetato di abiraterone. È necessario monitorare l'ipertensione arteriosa, l'ipokaliemia e la ritenzione idrica. Durante il trattamento, pressione arteriosa, livelli di potassio, ritenzione idrica (aumento del peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e successivamente ogni mese; eventuali anomalie devono essere corrette. Nei pazienti in cui si è verificata ipokaliemia durante il trattamento con acetato di abiraterone sono stati osservati allungamenti dell'intervallo QT. In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, si deve procedere con terapia appropriata e, se necessario, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con acetato di abiraterone (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Epatotossicità e insufficienza epatica.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di marcato aumento degli enzimi epatici, che hanno richiesto l'interruzione o la modifica della dose del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con acetato di abiraterone, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese. In caso di comparsa di sintomi clinici o segni di epatotossicità, i livelli delle transaminasi sieriche devono essere determinati immediatamente. Se i livelli di ALT o AST superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento con acetato di abiraterone deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata della funzione epatica. Il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta di acetato di abiraterone solo dopo che la funzione epatica si è normalizzata ai livelli iniziali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori di 20 volte al limite superiore della norma), il medicinale deve essere sospeso e l'uso di abiraterone deve essere evitato in futuro.

I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto non sono disponibili dati sull'uso di acetato di abiraterone in questa popolazione.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di acetato di abiraterone in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). L'acetato di abiraterone deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i rischi potenziali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). L'acetato di abiraterone non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e di epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress.

In caso di sospensione di prednisone o prednisolone, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza surrenalica. Se il trattamento con acetato di abiraterone prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi.

Se un paziente è sottoposto a una situazione di stress grave, potrebbe essere indicato un dosaggio più elevato di prednisone o prednisolone durante e dopo tale situazione.

Densità ossea.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma prostatico resistente alla castrazione) è possibile una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di acetato di abiraterone in combinazione con glucocorticosteroidi può aggravare questo effetto.

Precedente trattamento con ketoconazolo.

Si può prevedere una sensibilità ridotta all'acetato di abiraterone nei pazienti precedentemente trattati con ketoconazolo.

Iperglicemia.

L'uso di glucocorticosteroidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Ipoglicemia.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia quando acetato di abiraterone è stato somministrato a pazienti con anamnesi di diabete in trattamento con pioglitazone o repaglinide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, nei pazienti diabetici il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Uso con chemioterapia.

La sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di acetato di abiraterone con chemioterapia citotossica non sono state stabilite.

Intolleranza agli eccipienti.

Abiron contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Abiron.

Il medicinale contiene più di 1 mmol (27,2 mg) di sodio per dose (4 compresse), informazione da tenere in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Possibili rischi.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, compresi quelli in trattamento con acetato di abiraterone, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetti sul sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti trattati con acetato di abiraterone. Tali eventi si verificano generalmente nei primi 6 mesi di trattamento e si risolvono dopo la sospensione dell'acetato di abiraterone. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di acetato di abiraterone con medicinali associati allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi.

Interazioni con altri medicinali.

Si deve evitare l'uso concomitante di acetato di abiraterone con potenti induttori del CYP3A4, salvo nei casi in cui non esista un'alternativa terapeutica, a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica all'abiraterone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223.

Il trattamento con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni») a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza all'aumento della mortalità osservata negli studi clinici nei pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o con sintomi lievi.

Non è raccomandato iniziare un ulteriore trattamento con Ra-223 meno di 5 giorni dopo l'ultima dose di Abiron in combinazione con prednisone/prednisolone.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Non sono disponibili dati sull'uso di acetato di abiraterone in donne in gravidanza. Questo medicinale è controindicato nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Contraccezione negli uomini e nelle donne.

Non sono disponibili dati sulla presenza di abiraterone o dei suoi metaboliti nello sperma. Si deve usare un preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, si deve usare un preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Gravidanza.

Il medicinale acetato di abiraterone non è indicato per l'uso in donne. L'acetato di abiraterone è controindicato in donne in gravidanza e in donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Allattamento.

Il medicinale acetato di abiraterone non deve essere somministrato alle donne.

Fertilità.

Abiraterone ha mostrato effetti sulla fertilità negli animali durante gli studi, ma tali effetti erano reversibili.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

L'acetato di abiraterone non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo il pasto e si deve evitare di mangiare per 1 ora dopo l’assunzione del medicinale). La compressa deve essere assunta intera, senza masticarla né frantumarla. Si raccomanda di assumere il medicinale con acqua.

La dose raccomandata di abiraterone è di 1000 mg (4 compresse da 250 mg) come dose unica giornaliera. L’assunzione del medicinale con il cibo aumenta l’esposizione sistemica ad abiraterone.

Dosi di prednisone o prednisolone

Per il trattamento del carcinoma della prostata appena diagnosticato, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 5 mg al giorno.

La dose raccomandata di prednisone o prednisolone per il trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione è di 10 mg al giorno.

Ai pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica deve essere continuata la castrazione medica mediante un analogo dell’ormone liberatore della gonadotropina (GnRH) per tutta la durata del trattamento con Abiron.

Sorveglianza raccomandata

Prima dell’inizio del trattamento con abiraterone, si deve effettuare un controllo dei livelli sierici delle transaminasi e successivamente monitorarli ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, quindi mensilmente. Devono essere controllati mensilmente la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione idrica. I pazienti con alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con anamnesi di ipokaliemia o in cui si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con Abiron, si deve mantenere il livello di potassio ≥ 4 mM.

Nei pazienti in cui si manifesti tossicità di grado ≥ 3, compresa ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e tossicità non mineralcorticosteroidea, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Il trattamento con Abiron può essere ripreso solo dopo che i sintomi di tossicità si siano ridotti al grado 1 o siano scomparsi.

In caso di omissione della dose giornaliera sia di Abiron che di prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo assumendo la dose giornaliera abituale.

Epatotossicità.

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso fino alla normalizzazione della funzionalità epatica nei pazienti in cui si sviluppi epatotossicità durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione dei livelli di funzionalità epatica, con una dose ridotta del medicinale – 500 mg (2 compresse) una volta al giorno. In questi pazienti, il livello delle transaminasi sieriche deve essere monitorato per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si manifestano segni di epatotossicità durante l’assunzione della dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se in un paziente si sviluppi epatotossicità grave durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma), il trattamento con abiraterone deve essere sospeso e non deve essere ripreso in seguito.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessaria alcuna modifica della dose.

È stato dimostrato che l’insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) aumenta di 4 volte l’esposizione sistemica ad abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell’uso di dosi multiple di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Non è possibile prevedere un’adeguata modifica della dose. L’eventuale uso di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata deve essere attentamente valutato: il beneficio del trattamento deve superare significativamente il rischio potenziale. Abiraterone acetato non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale non richiedono alcuna modifica della dose di abiraterone. Non vi è esperienza clinica sull’uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e insufficienza renale grave. Si raccomanda cautela nell’uso di abiraterone in questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio con abiraterone acetato è limitata.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, l’assunzione di Abiron deve essere interrotta e devono essere istituite terapia sintomatica e monitoraggio per aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Deve essere inoltre effettuata una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'assunzione di Abiron sono stati edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa, infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi. Altri effetti indesiderati importanti includono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica.

Il acetato di abiraterone può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica come conseguenza farmacodinamica del suo meccanismo d'azione. Durante gli studi clinici, effetti indesiderati mineralcorticoide attesi si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano acetato di abiraterone rispetto a quelli che assumevano placebo: ipokaliemia nel 18% contro l'8%, ipertensione arteriosa nel 22% contro il 16% e ritenzione idrica (edema periferico) nel 23% contro il 17%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con acetato di abiraterone, l'ipokaliemia di grado III-IV secondo la scala di tossicità degli effetti indesiderati CTC si è verificata nel 6% rispetto all'1% dei pazienti, ipertensione arteriosa nel 7% rispetto al 5% e ritenzione idrica (edema periferico) nell'1% rispetto all'1%, rispettivamente. Le reazioni mineralcortiroidi possono generalmente essere corrette con successo mediante trattamento farmacologico. L'assunzione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Negli studi condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico, trattati con analoghi del GnRH o sottoposti a orchiectomia, l'acetato di abiraterone è stato somministrato alla dose di 1000 mg/giorno in combinazione con prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg al giorno, a seconda dell'indicazione).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing con l'uso di acetato di abiraterone sono riportati nella tabella seguente, classificati per categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Sistemi degli organi	Reazioni avverse e frequenza
Da parte del sistema immunitario	Sconosciuto: reazioni anafilattiche
Infezioni e infestazioni	Molto frequente: infezioni del sistema urinario
	Frequente: sepsi
Da parte del sistema endocrino	Non frequente: insufficienza della corteccia surrenale
Da parte del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente: ipokaliemia
	Frequente: ipertrigliceridemia
Da parte del cuore	Frequente: scompenso cardiaco*, angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia Non frequente: altre aritmie
	Sconosciuto: infarto miocardico, allungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Da parte del sistema vascolare	Molto frequente: ipertensione arteriosa
Da parte del sistema respiratorio	Raro: alveolite allergica
Da parte dell'apparato gastrointestinale	Molto frequente: diarrea
	Frequente: dispepsia
Da parte del sistema epatobiliare	Molto frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST)b Raro: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta
Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente: eruzioni cutanee
Da parte del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non frequente: miopatia, rabdomiolisi
Da parte del sistema urinario	Frequente: ematuria
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente: edema periferico
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Frequente: fratture**

*L'insufficienza cardiaca comprende anche l'insufficienza cardiaca congestizia, la disfunzione del ventricolo sinistro e la riduzione della frazione di eiezione.

** Le fratture comprendono osteoporosi e tutti i tipi di fratture, escluse le fratture patologiche.

a Segnalazioni spontanee del periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, inclusi aumento di ALT, aumento di AST, alterazione della funzione epatica.

Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE osservate in pazienti trattati con acetato di abiraterone: ipokaliemia (5%); infezioni del tratto urinario (2%); aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (4%); ipertensione arteriosa (6%); fratture (2%); edema periferico, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria (1%). Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE, come ipertrigliceridemia e angina pectoris, sono state osservate in <1% dei pazienti. Reazioni avverse di grado IV secondo la scala CTCAE, come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria e fratture, sono state osservate in <1% dei pazienti.

La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa e ipokaliemia è stata osservata nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011). L'ipertensione è stata riportata nel 36,7% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) rispetto all'11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302 rispettivamente. L'ipokaliemia è stata osservata nel 20,4% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302 rispettivamente.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Reazioni avverse cardiovascolari.

Negli studi di fase III sono stati esclusi pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da classe II a IV (studio con pazienti ai quali la chemioterapia non era indicata), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Tutti i pazienti arruolati negli studi (sia quelli trattati con abiraterone che quelli trattati con placebo) ricevevano contemporaneamente un trattamento che riduce i livelli di androgeni mediante agonisti del GnRH, trattamento associato all'insorgenza di diabete mellito, infarto miocardico, ictus e morte cardiaca improvvisa. La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari durante la fase III degli studi nei pazienti trattati con abiraterone e nei pazienti trattati con placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% vs 2,0%, tachicardia – 1,9% vs 1,0%, angina pectoris – 1,7% vs 0,8%, insufficienza cardiaca – 0,7% vs 0,2%, aritmia – 0,7% vs 0,5%.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale in pazienti trattati con acetato di abiraterone. Gli studi clinici di fase III hanno mostrato che l'epatotossicità di grado III e IV (aumento di AST e ALT >5 volte il limite superiore della norma e bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente nei primi tre mesi di trattamento.

Nello studio 3011, l'epatotossicità di grado III o IV è stata osservata nell'8,4% dei pazienti trattati con abiraterone. Il trattamento con abiraterone è stato interrotto in 10 pazienti a causa di epatotossicità; di questi, 2 pazienti avevano epatotossicità di grado II, 6 avevano epatotossicità di grado III e 2 avevano epatotossicità di grado IV, senza esiti letali. Negli studi clinici di fase III, alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più frequentemente in pazienti con livelli di ALT o AST elevati prima del trattamento rispetto a pazienti con valori normali di ALT e AST prima dell'inizio del trattamento. Il trattamento con abiraterone è stato sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST >5 volte o aumento della bilirubina totale >3 volte il limite superiore della norma. In due casi si sono verificate significative alterazioni dei test di funzionalità epatica. In questi pazienti, con funzionalità epatica normale prima del trattamento, si è osservato un aumento di ALT o AST da 15 a 40 volte rispetto al limite superiore della norma e un aumento della bilirubina totale da 2 a 6 volte rispetto al limite superiore della norma.

Dopo l'interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione dei test epatici; in uno di essi il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza recidiva dell'aumento degli enzimi epatici. Nello studio 302, la tossicità di grado III-IV con aumento dei livelli di ALT o AST è stata osservata in 35 pazienti (6,5%) trattati con acetato di abiraterone. L'aumento delle aminotransferasi si è risolto in tutti i pazienti tranne 3 (2 con nuove metastasi epatiche multiple e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l'ultima dose di acetato di abiraterone). Negli studi clinici di fase III, l'interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazione della funzionalità epatica è stata riportata nell'1,1% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati riportati esiti letali.

Negli studi clinici, il rischio di sviluppare epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni epatiche significative prima dell'inizio del trattamento. Dallo studio 3011 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma, pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica, con ascite o emorragie gastrointestinali dovute a disfunzione epatica. Dallo studio 301 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche e superiori a 5 volte il limite superiore della norma in caso di metastasi epatiche. Dallo studio 302 sono stati esclusi pazienti con metastasi epatiche e pazienti con valori iniziali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma. Gli aumenti dei test di funzionalità epatica nei pazienti arruolati negli studi clinici sono stati monitorati e controllati mediante sospensione del trattamento e ripresa solo dopo il ritorno dei test epatici ai livelli basali. Ai pazienti con aumento di ALT o AST superiore a 20 volte il limite superiore della norma non è stato ripreso il trattamento. La sicurezza della ripetuta somministrazione in questi pazienti non è nota. Il meccanismo dell'epatotossicità non è stato studiato.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 120 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India