Абиратерону ацетат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБИРАТЕРОНУ АЦЕТАТ (ABIRATERONEACETATE)

Состав:

действующее вещество: абиратерону ацетат;

1 таблетка содержит абиратерону ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; повидон 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальные таблетки с тиснением «ABR» с одной стороны и «250» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу / C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — дегидроэпиандростерон (ДЭА) и андростендион соответственно посредством 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20. Ингибирование CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андроген-чувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона (ЛГ-РГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов в надпочечниках или тканях опухоли. Лечение препаратом Абиратерон снижает уровень тестостерона в сыворотке крови до неопределяемых величин при одновременном применении с агонистами ЛГ-РГ (или проведении орхиэктомии).

Фармакодинамика

Абиратерон снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГ-РГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного ингибирования CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерон (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти 17-кратному увеличению Cmax абиратерона. Системное воздействие абиратерона зависит от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды может потенциально привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, абиратерон нельзя принимать с пищей. Препарат следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления, преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (приблизительно 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 возможных метаболитов на два основных — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится приблизительно по 43 % общей радиоактивности.

Выведение

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов, согласно данным, полученным у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата приблизительно 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и приблизительно 5 % — в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A и B по классификации Child-Pugh соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся приблизительно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и приблизительно до 19 часов — у пациентов со средней степенью.

В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Child-Pugh) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а доля несвязанной активного вещества — на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять абиратерон пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность во время лечения абиратероном, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении абиратерона пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать абиратерон пациентам с раком предстательной железы и тяжелой почечной недостаточностью, поскольку клинические данные по применению абиратерона у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики

Показания

Абиратерона ацетат показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• впервые диагностированного метастатического гормончувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии, которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам.
• Препарат Абиратерона ацетат противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Препарат Абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказан в сочетании с Ra-223.

Особые меры безопасности

В связи с механизмом действия абиратерон может оказывать влияние на развитие плода, поэтому беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста при работе с препаратом необходимо надевать защитные перчатки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние пищи на абиратерона ацетат

Применение абиратерона с пищей значительно повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения препарата с пищей не установлены, поэтому абиратерон нельзя применять вместе с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала принимали рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы. В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования, проведенного с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для трёх последних CYP2D6 необходим для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования лекарственных взаимодействий CYP2C8 с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически значимого увеличения системного воздействия лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с абиратероном ацетатом, за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона in vitro — продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. В результате это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводящихся с помощью OAT游戏副本

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, что является следствием подавления CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. С осторожностью следует применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические исследования III фазы с применением абиратерона исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних

6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значения фракции выброса левого желудочка < 50 %. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения абиратерона у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от

II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии абиратероном. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В ходе лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие признаки застойной сердечной недостаточности каждые

2 недели в течение первых трех месяцев и далее — ежемесячно, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения абиратероном, отмечалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и, при необходимости, рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность

В ходе клинических исследований сообщали о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз до начала применения абиратерона, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, лечение абиратероном следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением сниженной дозы препарата можно только при условии нормализации функции печени у пациента до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому отсутствуют данные о применении абиратерона у этой популяции. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять абиратерон пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента на предмет избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предшествующее применение кетоконазола

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиратерону у пациентов, которые ранее получали кетоконазол.

Гипергликемия

Применение глюкокортикоидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии, когда абиратерон и преднизон/преднизолон применяли пациентам с сахарным диабетом, которые получали пиоглитазон или репаглинид; поэтому у пациентов с сахарным диабетом следует контролировать уровень сахара в крови.

Применение с химиотерапией

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ

В состав препарата входит лактоза. Пациенты со наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Абиратерону ацетат.

Потенциальные риски

У мужчин с метастатическим кастратионно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию абиратероном, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, которые получали абиратерон. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует быть осторожными при одновременном применении абиратерона и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения абиратерона с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдалось в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема препарата в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста

Данные о применении абиратерона у беременных женщин отсутствуют. Данный лекарственный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, то следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность

Препарат не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации

Препарат Абиратерону ацетат не применять женщинам.

Фертильность

Абиратерон оказывал влияние на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами

Абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Этот лекарственный препарат должен назначать квалифицированный врач.

Дозировка

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы, которую не следует принимать во время еды. Прием препарата вместе с пищей увеличивает системное воздействие абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать натощак в виде однократной дозы один раз в сутки. Препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата. Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

Дозировка преднизона или преднизолона

Для лечения метастатического гормонозависимого рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки.

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводилась хирургическая кастрация, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом ГнРГ на протяжении всего лечения абиратероном.

Рекомендуемый мониторинг

Перед началом лечения абиратероном следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с анамнезом гипокалиемии или у пациентов, у которых во время лечения абиратероном развивается гипокалиемия, следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 ммоль/л.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и провести соответствующие лечебные мероприятия. Лечение препаратом можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как абиратерона, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в 5 раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации показателей функции печени с уменьшенной дозы препарата — 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если признаки гепатотоксичности появляются при приеме уменьшенной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью коррекция дозы не требуется.

Было показано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивает системное воздействие абиратерона, принимаемого перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Невозможно предсказать необходимость коррекции дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения препарата пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Применение абиратерона пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Отсутствует клинический опыт применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов.

Дети

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка

Опыт передозировки абиратерона ограничен.

Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием лекарственного средства следует приостановить и назначить симптоматическое лечение, а также мониторинг на предмет аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

В объединённом анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований III фазы при приёме абиратерона с частотой ≥ 10 %, были периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Другие важные побочные реакции включали нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто получал плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферические отёки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV степени по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6 % против 1 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 7 % против 5 % пациентов соответственно, а задержка жидкости (периферические отёки) — у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный приём кортикостероидов снижает частоту и степень выраженности этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентов с метастатическим раком простаты, которые принимали аналог ГнРГ или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении абиратерона, приведены в Таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести проявлений.

Таблица 1

Системы органов	Побочные реакции и частота
Инфекции и инвазии	Очень часто: инфекции мочевыводящих путей
	Часто: сепсис
Со стороны иммунной системы	Неизвестно: анафилактические реакции
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: нарушение функции надпочечников
Со стороны обмена веществ и пищеварения	Очень часто: гипокалиемия
	Часто: гипертриглицеридемия
Со стороны сердца	Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий, стенокардия, тахикардия
	Нечасто: другие аритмии
	Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Со стороны сосудистой системы	Очень часто: артериальная гипертензия
Со стороны дыхательной системы	Редко: аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: диарея
	Часто: диспепсия
Со стороны печеночной и билиарной системы	Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)b Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто: миопатия, рабдомиолиз
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: гематурия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто: периферические отеки
Повреждения, отравления и осложнения процедур	Часто: переломы**

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), включая повышение АЛТ, повышение АСТ, нарушения функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферические отеки, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1 %). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов. Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормонально-чувствительной популяции (исследование 3011). О гипертонии сообщалось у 36,7 % пациентов в гормонально-чувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормонально-чувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечно-сосудистые побочные реакции

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические осложнения в последние 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что ассоциировалось с развитием диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе исследований III фазы среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших ацетат абиратерона. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность III и IV степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения. В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших лекарственное средство абиратерон. Применение абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них у 2 пациентов была гепатотоксичность II степени, у 6 — III степени, а у 2 — IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении общего билирубина более чем в 3 раза от верхнего предела нормы лечение абиратероном приостанавливалось или прекращалось. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных проб печени. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхнего предела нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхнего предела нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III–IV степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших ацетат абиратерона. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы ацетата абиратерона). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1 % пациентов, получавших ацетат абиратерона, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов зафиксировано не было.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных проб до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхний предел нормы, билирубином > 1,5 раза от верхнего предела нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз — при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхний предел нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного назначения только после возвращения печеночных проб к исходному уровню. Повторное лечение пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от верхнего предела нормы не назначалось. Безопасность повторного назначения лечения этим пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток в контейнере.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

МСН Лабораторис Прайвіт Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Формулейшнз Дивижн, Юнит-ІІ, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия