Abiraterone aceto

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ABIRATERONO ACETATO (ABIRATERONE ACETATE)

Composición:

principio activo: acetato de abiraterona;

1 tableta contiene 250 mg de acetato de abiraterona;

excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; povidona 30; laurilsulfato sódico; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas ovaladas de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve «ABR» en un lado y «250» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Otros antagonistas hormonales y agentes similares. Abiraterona. Código ATC L02B X03.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El acetato de abiraterona se metaboliza in vivo a abiraterona, que es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. En particular, la abiraterona inhibe selectivamente la enzima 17α-hidroxilasa / C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, la corteza suprarrenal y el tumor de próstata. La CYP17 cataliza la transformación del pregnenolona y la progesterona en precursores de testosterona, DHEA y androstendiona, respectivamente, mediante hidroxilación 17α y escisión del enlace C17,20. La inhibición de CYP17 también conduce a un aumento en la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (ver sección «Precauciones de uso»).

El cáncer de próstata sensible a andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Sin embargo, las terapias dirigidas a reducir los niveles de andrógenos, como el uso de agonistas de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) o la realización de orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o por el tejido tumoral. El tratamiento con el medicamento Abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona a niveles indetectables cuando se administra conjuntamente con agonistas de GnRH (o tras orquiectomía).

Farmacodinámica

La abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona y otros andrógenos más eficazmente que los agonistas de GnRH o la orquiectomía. Este efecto es resultado de la inhibición selectiva de CYP17, enzima esencial para la biosíntesis de andrógenos. El antígeno prostático específico (PSA) es un marcador biológico en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico de fase III en pacientes con progresión tras quimioterapia basada en taxanos, se observó una reducción del nivel de PSA en al menos un 50 % respecto al valor inicial en el 38 % de los pacientes tratados con abiraterona, frente al 10 % en los pacientes tratados con placebo.

Farmacocinética

La farmacocinética del acetato de abiraterona y de la abiraterona se ha estudiado en voluntarios sanos, pacientes con cáncer de próstata metastásico y pacientes sin cáncer pero con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se metaboliza rápidamente in vivo a abiraterona, que es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.

Absorción

Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, la concentración máxima en plasma se alcanza a las 2 horas.

La administración de acetato de abiraterona junto con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, provoca un aumento de hasta 10 veces en el AUC y casi 17 veces en la Cmax de abiraterona, respecto al impacto sistémico medio del fármaco. Este aumento depende del contenido graso de la comida. Por lo tanto, la administración de acetato de abiraterona con alimentos podría provocar variabilidad en la exposición sistémica del fármaco. Por consiguiente, el acetato de abiraterona no debe administrarse con alimentos. El medicamento debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Las tabletas deben tragarse enteras con suficiente líquido (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Disposición

La unión del 14C-abiraterona a las proteínas plasmáticas humanas es del 99,8 %. El volumen de distribución es de 5630 L, lo que indica una amplia distribución de la abiraterona en los tejidos periféricos.

Biotransformación

Tras la administración oral de 14C-acetato de abiraterona en forma de cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que posteriormente sufre reacciones de sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radioactividad circulante (aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales —el sulfato de abiraterona y el N-óxido del sulfato de abiraterona— representan aproximadamente el 43 % de la radioactividad total cada uno.

Eliminación

El periodo medio de eliminación de la abiraterona en plasma es de aproximadamente 15 horas, según datos obtenidos en voluntarios sanos. Tras la administración oral de 1000 mg de 14C-acetato de abiraterona, aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recuperó en heces y aproximadamente el 5 % en orina. Los componentes principales excretados en heces fueron el acetato de abiraterona sin cambios y la abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).

Pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética del acetato de abiraterona se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh, respectivamente) y en un grupo control de voluntarios sanos. La exposición sistémica a abiraterona tras una dosis oral única de 1000 mg aumentó aproximadamente un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente. El periodo medio de eliminación de abiraterona se prolongó a aproximadamente 18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En otro estudio, la farmacocinética de abiraterona se evaluó en 8 pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh) y 8 voluntarios sanos con función hepática normal. En comparación con voluntarios sanos, en pacientes con disfunción hepática grave, la exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó un 600 % y la fracción de fármaco no unido fue un 80 % mayor.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Debe tenerse precaución al administrar abiraterona a pacientes con insuficiencia hepática moderada, y solo debe usarse si el beneficio esperado supera claramente los riesgos potenciales (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con abiraterona podrían requerir la interrupción del tratamiento y el ajuste de la dosis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética del acetato de abiraterona se comparó en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis y en un grupo control de pacientes con función renal normal. La exposición sistémica a abiraterona tras una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en hemodiálisis. No es necesario reducir la dosis cuando se administra abiraterona a pacientes con insuficiencia renal, incluida la insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe administrarse con precaución a pacientes con cáncer de próstata y con insuficiencia renal grave, ya que no existen datos clínicos sobre el uso de abiraterona en este grupo de pacientes.

Características clínicas

Indicaciones

El acetato de abiraterona está indicado en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de:

• cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas de alto riesgo, recién diagnosticado, en hombres adultos, en combinación con terapia de privación androgénica;
• cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con evolución asintomática o leve en hombres adultos tras fracaso de la terapia de privación androgénica y para quienes la quimioterapia no está clínicamente indicada;
• cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad progrese durante o después de un tratamiento previo con quimioterapia basada en docetaxel.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• El medicamento acetato de abiraterona está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil.
• Insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• El medicamento acetato de abiraterona con prednisona o prednisolona está contraindicado en combinación con Ra-223.

Precauciones especiales de seguridad

Debido al mecanismo de acción, abiraterona puede afectar al desarrollo fetal; por lo tanto, las mujeres embarazadas y las mujeres en edad fértil deben usar guantes protectores al manipular el medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de los alimentos sobre el acetato de abiraterona

La administración de abiraterona con alimentos aumenta considerablemente la absorción del acetato de abiraterona. La eficacia y seguridad del medicamento administrado con alimentos no han sido establecidas; por tanto, no debe administrarse abiraterona junto con alimentos (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Efecto de otros medicamentos sobre abiraterona

En un estudio de interacciones farmacocinéticas con voluntarios sanos que previamente recibieron rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, a una dosis de 600 mg/día durante 6 días, seguido de una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona, el valor medio del AUC∞ de abiraterona en plasma se redujo en un 55 %.

Debe evitarse el uso de inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipérico [Hypericum perforatum]), salvo cuando no exista alternativa terapéutica. En un estudio clínico independiente con voluntarios sanos, la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de abiraterona.

Efecto de abiraterona sobre otros medicamentos

Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C8, responsables del metabolismo de varios medicamentos. En un estudio destinado a evaluar los efectos del acetato de abiraterona (con prednisona) sobre una dosis única del sustrato de CYP2D6 dextrometorfano, la exposición sistémica (AUC) del dextrometorfano aumentó aproximadamente 2,9 veces. El valor de AUC24 del dextrorfan, metabolito activo del dextrometorfano, aumentó en un 33 %.

Se recomienda tener precaución al administrar abiraterona junto con medicamentos que son activados o metabolizados por CYP2D6, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho. Por tanto, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento que se metaboliza por CYP2D6 y que tenga un índice terapéutico estrecho. Entre estos medicamentos se incluyen, en particular, metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona y tramadol (los tres últimos requieren CYP2D6 para formar metabolitos analgésicos activos).

En un estudio de interacción con medicamentos CYP2C8 con voluntarios sanos, la administración de pioglitazona junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona aumentó el AUC de pioglitazona en un 46 %, y el AUC de cada uno de sus metabolitos activos M-III y M-IV disminuyó en un 10 %. Aunque estos resultados indican la ausencia de un aumento clínicamente relevante del efecto sistémico de los medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 cuando se administran conjuntamente con acetato de abiraterona, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de toxicidad, especialmente cuando se administren conjuntamente sustratos de CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho. Los principales metabolitos de abiraterona, el sulfato de abiraterona y el N-óxido del sulfato de abiraterona, han demostrado in vitro inhibir el transportador OATP1B1. Como consecuencia, esto podría provocar un aumento en las concentraciones de medicamentos eliminados mediante OATP1B1. No existen datos clínicos que confirmen interacciones dependientes de transportadores.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Dado que la terapia de privación androgénica puede provocar prolongación del intervalo QT, debe tenerse precaución al administrar abiraterona junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT o que puedan causar taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, tales como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino y fármacos antipsicóticos (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso con espironolactona

La espironolactona se une a los receptores de andrógenos, lo que puede provocar un aumento del nivel del antígeno prostático específico (PSA). No se recomienda la administración concomitante con abiraterona.

Características de uso

Hipertensión arterial, hipokalemia y retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides

El acetato de abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipokalemia y retención de líquidos (véase la sección «Reacciones adversas») como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides debido a la inhibición de la CYP17. La administración concomitante de corticosteroides suprime la actividad de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la frecuencia y gravedad de estos efectos adversos. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes en los que la exacerbación de la enfermedad de base pueda manifestarse como hipertensión arterial, hipokalemia (especialmente bajo tratamiento con digitálicos) o retención de líquidos, por ejemplo en casos de insuficiencia cardíaca, angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmias ventriculares, así como en pacientes con insuficiencia renal grave.

Debe administrarse abiraterona con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. En los estudios de fase III con abiraterona se excluyeron pacientes con hipertensión no controlada, enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos

6 meses, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación de la NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca grados II a IV (estudio con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en los que la quimioterapia no estaba clínicamente indicada), así como pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. En los estudios con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en los que la quimioterapia no estaba clínicamente indicada, también se excluyeron pacientes con fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas que requirieran intervención médica. No se ha establecido la seguridad del uso de abiraterona en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % o insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación de la NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca grados

II a IV (estudio con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en los que la quimioterapia no estaba clínicamente indicada) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, con antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedad coronaria), debe evaluarse la función cardíaca (por ejemplo, mediante ecocardiograma). Debe tratarse la insuficiencia cardíaca y optimizarse la función cardíaca antes de iniciar la terapia con abiraterona. Es necesario controlar la hipertensión arterial, la hipokalemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe medir la presión arterial, los niveles de potasio, la retención de líquidos (aumento de peso corporal, edema periférico) y otros signos de insuficiencia cardíaca congestiva cada

2 semanas durante los primeros 3 meses y posteriormente cada mes; cualquier alteración debe corregirse. En pacientes que presentaron hipokalemia durante el tratamiento con abiraterona, se observó prolongación del intervalo QT. En caso de alteraciones clínicamente significativas de la función cardíaca, debe iniciarse la terapia adecuada y, si es necesario, considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática

Durante los estudios clínicos se han notificado casos de elevación marcada de las enzimas hepáticas que requirieron la interrupción del tratamiento o el ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). Deben monitorizarse los niveles séricos de transaminasas antes de iniciar el tratamiento con abiraterona, y posteriormente cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente. Si aparecen síntomas clínicos o signos que sugieran hepatotoxicidad, se deben determinar inmediatamente los niveles séricos de transaminasas. Si los niveles de ALT o AST superan más de 5 veces el límite superior normal, el tratamiento con abiraterona debe interrumpirse inmediatamente y debe realizarse una evaluación cuidadosa de la función hepática. El tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida solo si la función hepática del paciente se normaliza a los niveles basales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Si se desarrolla hepatotoxicidad grave (niveles de ALT o AST que superan 20 veces el límite superior normal), el medicamento debe retirarse y debe evitarse su uso posterior. Los pacientes con hepatitis viral en fase activa no participaron en los estudios clínicos, por lo que no existen datos sobre el uso de abiraterona en esta población. No hay datos sobre la seguridad y eficacia de la administración de dosis múltiples de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala de Child-Pugh). Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes con insuficiencia hepática moderada y solo si el beneficio esperado supera claramente los riesgos potenciales (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»). No debe administrarse abiraterona a pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos de ellos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interrupción de corticosteroides y situaciones de estrés

Al interrumpir la prednisona o la prednisolona, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de insuficiencia suprarrenal. Si se continúa el tratamiento con abiraterona tras la interrupción de los corticosteroides, debe monitorizarse al paciente en busca de signos de exceso de mineralocorticoides.

Si un paciente experimenta una situación de estrés grave, puede requerir dosis aumentadas de prednisona o prednisolona durante y después de dicha situación.

Densidad ósea

En hombres con cáncer de próstata metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración), puede producirse una disminución de la densidad ósea. El uso de abiraterona en combinación con glucocorticoides puede agravar este efecto.

Uso previo de ketoconazol

Se puede esperar una menor sensibilidad a abiraterona en pacientes que previamente hayan recibido ketoconazol.

Hiperglucemia

El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que los pacientes con diabetes mellitus deben medir frecuentemente sus niveles de glucosa en sangre.

Hipoglucemia

Se han notificado casos de hipoglucemia cuando se administraron abiraterona y prednisona/prednisolona a pacientes con diabetes mellitus que recibían pioglitazona o repaglinida; por lo tanto, debe monitorizarse el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus.

Uso con quimioterapia

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la administración concomitante de abiraterona con quimioterapia citotóxica.

Intolerancia a excipientes

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar el medicamento Acetato de abiraterona.

Riesgos potenciales

En hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, incluidos aquellos que reciben tratamiento con abiraterona, pueden presentarse anemia y disfunción sexual.

Efecto sobre el sistema músculo-esquelético

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes que recibieron abiraterona. En algunos pacientes se desarrolló rabdomiólisis con insuficiencia renal. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y desaparecen tras la interrupción del medicamento. Debe tenerse precaución al administrar abiraterona junto con medicamentos asociados con el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis.

Interacciones con otros medicamentos

Debe evitarse la administración concomitante de abiraterona con inductores potentes del CYP3A4, salvo que no exista una alternativa terapéutica, debido al riesgo de reducción del efecto sistémico de abiraterona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223

El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra-223 está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones») debido al mayor riesgo de fracturas y a la tendencia hacia una mayor mortalidad observada en pacientes con cáncer de próstata asintomáticos o con síntomas leves en estudios clínicos.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Ra-223 menos de 5 días después de la última dosis del medicamento combinado con prednisona/prednisolona.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

No existen datos sobre el uso de abiraterona en mujeres embarazadas. Este medicamento está contraindicado en mujeres que puedan quedar embarazadas.

Anticoncepción en hombres y mujeres

No existen datos sobre la presencia de abiraterona o sus metabolitos en el semen. Debe usarse preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar preservativo junto con otros métodos anticonceptivos eficaces. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Embarazo

El medicamento no está indicado para su uso en mujeres. El acetato de abiraterona está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que puedan quedar embarazadas.

Periodo de lactancia

El medicamento Acetato de abiraterona no debe administrarse a mujeres.

Fertilidad

Abiraterona afectó la fertilidad en animales durante los estudios, pero este efecto fue reversible.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas

Abiraterona no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Este medicamento debe ser prescrito por un médico calificado.

Dosificación

La dosis recomendada de abiraterona es de 1000 mg (4 comprimidos de 250 mg) como dosis única diaria que no debe tomarse con alimentos. La administración del medicamento junto con alimentos aumenta la exposición sistémica a abiraterona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento está indicado para administración oral. Los comprimidos deben tomarse en ayunas, como dosis única diaria. El medicamento debe tomarse al menos 2 horas después de la ingestión de alimentos y se debe evitar la ingesta de alimentos durante 1 hora después de la administración del medicamento. El comprimido debe tomarse entero, sin masticar ni triturar, con agua.

Dosis de prednisona o prednisolona

Para el tratamiento del cáncer de próstata sensible a hormonas con metástasis, la dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 5 mg al día.

Para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis, la dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al día.

Los pacientes que no se hayan sometido a castración quirúrgica deben continuar con la castración médica mediante un análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) durante todo el tratamiento con abiraterona.

Monitorización recomendada

Antes de iniciar el tratamiento con abiraterona, se debe realizar un control de los niveles séricos de transaminasas, y posteriormente se deben monitorear cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente. El control mensual debe incluir la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos. Los pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva deben monitorizarse cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con antecedentes de hipocaliemia o que desarrollen hipocaliemia durante el tratamiento con abiraterona, se debe mantener el nivel de potasio ≥ 4,0 mM.

En los pacientes que desarrollen toxicidad de grado ≥ 3, incluyendo hipertensión arterial, hipocaliemia, edema y toxicidad no relacionada con mineralocorticoides, el tratamiento debe interrumpirse y deben adoptarse las medidas terapéuticas adecuadas. El tratamiento con el medicamento puede reiniciarse únicamente después de que los síntomas de toxicidad hayan disminuido a grado 1 o hayan desaparecido.

Si se omite la dosis diaria tanto de abiraterona como de prednisona o prednisolona, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Hepatotoxicidad

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente hasta la normalización de la función hepática en pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento (niveles de ALT o AST superiores a 5 veces el límite superior de lo normal) (ver sección «Precauciones de uso»). La reanudación del tratamiento es posible tras la normalización de los parámetros de función hepática, con una dosis reducida del medicamento de 500 mg (2 comprimidos) una vez al día. En estos pacientes, se debe realizar un control de las transaminasas séricas durante los primeros 3 meses de tratamiento y posteriormente de forma mensual. Si reaparecen signos de hepatotoxicidad durante la administración de la dosis reducida de 500 mg al día, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente.

Si un paciente desarrolla hepatotoxicidad grave durante el tratamiento (niveles de ALT o AST superiores a 20 veces el límite superior de lo normal), el tratamiento con abiraterona debe suspenderse y no debe reiniciarse posteriormente.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh.

Se ha demostrado que la insuficiencia hepática moderada (grado B según la escala de Child-Pugh) aumenta la exposición sistémica a abiraterona administrada por vía oral a una dosis de 1000 mg una vez al día en un 4 veces. No existen datos sobre la seguridad clínica y eficacia del uso de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (grados B o C según la escala de Child-Pugh). No puede predecirse un ajuste de dosis. Debe valorarse cuidadosamente la posibilidad de utilizar el medicamento en pacientes con insuficiencia hepática moderada: el beneficio del tratamiento debe superar claramente el riesgo potencial. Abiraterona no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de la dosis de abiraterona. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con cáncer de próstata y con insuficiencia renal grave. Debe tenerse precaución al administrar abiraterona a esta categoría de pacientes.

Niños

El medicamento no está indicado para uso en niños.

Sobredosis

La experiencia con sobredosis de abiraterona es limitada.

No existe antídoto específico. Por lo tanto, en caso de sobredosis, debe suspenderse la administración del medicamento y debe iniciarse un tratamiento sintomático y monitorización para detectar posibles arritmias, hipocaliemia y síntomas de retención de líquidos. Asimismo, debe realizarse una evaluación de la función hepática.

Reacciones adversas

En el análisis agrupado de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de Fase III con abiraterona a una frecuencia ≥ 10 %, se incluyeron edema periférico, hipopotasemia, hipertensión arterial, infecciones del tracto urinario y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST). Otras reacciones adversas importantes incluyeron trastornos cardíacos, hepatotoxicidad, fracturas óseas y alveolitis alérgica.

La abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica del mecanismo de acción. Durante los estudios clínicos, las reacciones adversas relacionadas con minera-locorticoides esperadas se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron abiraterona en comparación con aquellos que recibieron placebo: hipopotasemia 18 % frente a 8 %, hipertensión arterial 22 % frente a 16 % y retención de líquidos (edema periférico) 23 % frente a 17 %, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con abiraterona, la hipopotasemia y la hipertensión arterial de grado III y IV según la escala de toxicidad de reacciones adversas del CTC se observaron en un 6 % frente a un 1 % de pacientes, respectivamente, hipertensión arterial en un 7 % frente a un 5 % de pacientes, respectivamente, y retención de líquidos (edema periférico) en un 1 % frente a un 1 % de pacientes, respectivamente. Las reacciones relacionadas con minera-locorticoides generalmente pueden corregirse satisfactoriamente mediante tratamiento medicamentoso. La administración concomitante de corticosteroides reduce la frecuencia y la gravedad de estas reacciones adversas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante los estudios en pacientes con cáncer de próstata metastásico que recibían un análogo de la GnRH o que habían sido sometidos a orquiectomía, la abiraterona se administró a una dosis de 1000 mg/día en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg o 10 mg por día, según la indicación).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y durante el período poscomercialización con el uso de abiraterona se presentan en la Tabla 1, clasificadas por categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y desconocidas (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según la gravedad de los síntomas.

Tabla 1

Sistemas de órganos	Reacciones adversas y frecuencia
Infecciones e invasiones	Muy frecuentes: infecciones del sistema urinario
	Frecuentes: sepsis
Del sistema inmunitario	Desconocida: reacciones anafilácticas
Del sistema endocrino	Infrecuentes: alteración de la función suprarrenal
Del metabolismo y digestión	Muy frecuentes: hipocalemia
	Frecuentes: hipertigliceridemia
Del corazón	Frecuentes: insuficiencia cardíaca*, fibrilación auricular, angina de pecho, taquicardia
	Infrecuentes: otras arritmias
	Desconocida: infarto de miocardio, prolongación del intervalo QT (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Del sistema vascular	Muy frecuentes: hipertensión arterial
Del sistema respiratorio	Raras: alveolitis alérgica
Del sistema gastrointestinal	Muy frecuentes: diarrea
	Frecuentes: dispepsia
Del sistema hepatobiliar	Muy frecuentes: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST)b Raras: hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: erupción cutánea
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Infrecuentes: miopatía, rabdomiolisis
Del sistema urinario	Frecuentes: hematuria
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Muy frecuentes: edema periférico
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales	Frecuentes: fracturas**

*La insuficiencia cardíaca también incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección.

** Las fracturas incluyen todos los tipos de fracturas, excepto las fracturas patológicas.

a Notificaciones espontáneas del período poscomercialización.

b Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), incluyendo aumento de ALT, aumento de AST y alteración de la función hepática.

Reacciones adversas de grado III según la escala CTCAE observadas en pacientes que recibieron abiraterona: hipokalemia (5 %); infecciones del tracto urinario (2 %); aumento de los niveles de ALT y/o AST (4 %); hipertensión arterial (6 %); fracturas (2 %); edema periférico, insuficiencia cardíaca y arritmia fibrilatoria (1 %). Reacciones adversas de grado III según la escala CTCAE, tales como hipertrigliceridemia y angina de pecho, se observaron en < 1 % de los pacientes. Reacciones adversas de grado IV según la escala CTCAE, tales como infecciones del tracto urinario, aumento de los niveles de ALT y/o AST, hipokalemia, insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria y fracturas, se observaron en < 1 % de los pacientes. La mayoría de los casos de hipertensión arterial e hipokalemia se observaron en la población sensible a hormonas (estudio 3011). Se notificó hipertensión en el 36,7 % de los pacientes en la población sensible a hormonas (estudio 3011) en comparación con el 11,8 % y el 20,2 % en los estudios 301 y 302, respectivamente. La hipokalemia se observó en el 20,4 % de los pacientes en la población sensible a hormonas (estudio 3011) en comparación con el 19,2 % y el 14,9 % en los estudios 301 y 302, respectivamente.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reacciones adversas cardiovasculares

Los estudios de fase III excluyeron a pacientes con hipertensión arterial no controlada, enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio con pacientes no candidatos a quimioterapia), así como pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. Todos los pacientes incluidos en los estudios (tanto los que recibieron abiraterona como los que recibieron placebo) recibieron simultáneamente tratamiento supresor de andrógenos con agonistas del LH-RH, el cual se ha asociado con el desarrollo de diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte súbita cardíaca. La frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares durante la fase III de los estudios fue la siguiente entre los pacientes que recibieron abiraterona y los que recibieron placebo: fibrilación auricular – 2,6 % frente a 2,0 %; taquicardia – 1,9 % frente a 1,0 %; angina de pecho – 1,7 % frente a 0,8 %; insuficiencia cardíaca – 0,7 % frente a 0,2 %; arritmia – 0,7 % frente a 0,5 %.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumento de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes que recibieron acetato de abiraterona. Los estudios clínicos de fase III mostraron que la hepatotoxicidad de grado III y IV (aumento de AST y ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal y bilirrubina más de 1,5 veces por encima del límite superior normal) se observó en aproximadamente el 6 % de los pacientes tratados con abiraterona, generalmente durante los primeros tres meses de tratamiento. En el estudio 3011, la hepatotoxicidad de grado III o IV se observó en el 8,4 % de los pacientes que recibieron el medicamento abiraterona. El tratamiento con abiraterona se interrumpió en 10 pacientes debido a hepatotoxicidad; de ellos, 2 pacientes tenían hepatotoxicidad de grado II, 6 tenían hepatotoxicidad de grado III y 2 tenían hepatotoxicidad de grado IV, sin consecuencias fatales. En los estudios clínicos de fase III, las alteraciones de la función hepática fueron más frecuentes en pacientes con niveles basales elevados de ALT o AST antes del tratamiento, en comparación con pacientes con valores normales de ALT y AST antes del inicio del tratamiento. El tratamiento con abiraterona se suspendía o interrumpía ante un aumento de ALT o AST más de 5 veces por encima del límite superior normal o un aumento de la bilirrubina total más de 3 veces por encima del límite superior normal. En dos casos se produjo un aumento significativo de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas. En estos pacientes, con función hepática normal antes del tratamiento, se observó un aumento de ALT o AST entre 15 y 40 veces por encima del límite superior normal y un aumento de la bilirrubina entre 2 y 6 veces por encima del límite superior normal durante el tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, ambos pacientes mostraron normalización de las pruebas hepáticas; a uno de ellos se le reinició el tratamiento con abiraterona sin recurrencia del aumento de las enzimas hepáticas. En el estudio 302, la toxicidad de grado III-IV con aumento de ALT o AST se observó en 35 pacientes (6,5 %) que recibieron acetato de abiraterona. El aumento de las aminotransferasas se resolvió en todos los casos, excepto en 3 pacientes (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con aumento de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de acetato de abiraterona). En los estudios clínicos de fase III, se notificó la interrupción del tratamiento debido al aumento de ALT y AST o alteración de la función hepática en el 1,1 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. No se registraron consecuencias fatales.

En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad se redujo excluyendo a pacientes con hepatitis o alteraciones hepáticas significativas antes del inicio del tratamiento. Del estudio 3011 se excluyeron pacientes con valores basales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal, bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal, así como pacientes con hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; con ascitis o hemorragia gastrointestinal debida a alteración de la función hepática. Del estudio 301 se excluyeron pacientes con valores basales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal en ausencia de metástasis hepáticas y superiores a 5 veces el límite superior normal en caso de metástasis hepáticas. Del estudio 302 se excluyeron pacientes con metástasis hepáticas, así como pacientes con valores iniciales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal. Los aumentos de las pruebas hepáticas en pacientes incluidos en ensayos clínicos se monitorizaron y controlaron mediante la interrupción del tratamiento y su reinicio solo tras la normalización de las pruebas hepáticas al nivel basal. No se recomienda la reiniciación del tratamiento en pacientes con aumento de ALT o AST más de 20 veces por encima del límite superior normal. La seguridad de la reiniciación del tratamiento en estos pacientes es desconocida. El mecanismo de la hepatotoxicidad no ha sido estudiado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

120 comprimidos por recipiente.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

MSN Laboratories Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Formulations Division, Unit-II, Survey No. 1277 and from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India