Abirateronu acetat

Ulotka do lekarstwa Abirateronu Acetat (Abiraterone Acetate)

Skład:

substancja czynna: abirateronu acetas;

1 tabletka zawiera 250 mg abirateronu acetasu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól kroskarboksyellowej celulozy; powidon 30; sodowy laurylosiarczan; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki owalne, od białego do niemal białego koloru, z tłoczonym oznaczeniem „ABR” po jednej stronie i „250” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki pokrewne. Inne antagoniści hormonów i środki pokrewne. Abirateron. Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Abirateronu acetat in vivo ulega metabolizmowi do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę / C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, korze nadnerczy oraz tkankach guza prostaty. CYP17 katalizuje przekształcanie pregnenolonu i progesteronu odpowiednio do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu poprzez:

17α-hydroksylację oraz rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Androgenozależny nowotwór gruczołu krokowego odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w tym zastosowanie agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub wykonanie orchiectomii, zmniejsza produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez nadnercza ani tkankę guza. Leczenie z zastosowaniem leku Abirateron prowadzi do obniżenia stężenia testosteronu w surowicy do poziomów nieokreślalnych przy jednoczesnym stosowaniu agonistów GnRH (lub po wykonaniu orchiectomii).

Farmakodynamika

Abirateron obniża poziomy testosteronu surowicy oraz innych androgenów silniej niż agonisty GnRH lub orchiectomia. Jest to wynik selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego dla biosyntezy androgenów. Antygen specyficzny dla prostaty (PSA) jest biomarkerem biologicznym u pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego. W trakcie badania klinicznego fazy III u pacjentów po niepowodzeniu chemioterapii z zastosowaniem taksanów, u pacjentów przyjmujących abirateron (38 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10 %) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50 % w stosunku do wartości początkowej.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę abirateronu i abirateronu acetatu badano u zdrowych ochotników, u pacjentów z przerzutowym nowotworem gruczołu krokowego oraz u pacjentów bez nowotworu z niewydolnością wątroby lub nerek. Abirateronu acetat szybko ulega metabolizmowi in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu abirateronu acetatu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach.

Podanie abirateronu acetatu razem z posiłkiem w porównaniu z podaniem leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz prawie 17-krotnego wzrostu Cmax abirateronu w odniesieniu do średniego wpływu systemowego abirateronu zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku. Dlatego podawanie abirateronu acetatu podczas posiłku może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. W związku z tym abirateron nie powinien być przyjmowany z posiłkiem. Lek należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie żując i popijać wystarczającą ilością płynu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład

Wiązanie 14C-abirateronu z białkami osocza krwi człowieka wynosi 99,8 %. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biotransformacja

Po doustnym podaniu 14C-abirateronu acetatu w postaci kapsułek abirateronu acetat ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utleniania głównie w wątrobie. Większość krążącej radioaktywności leku (około 92 %) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 możliwych do wykrycia metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – stanowią około 43 % całkowitej radioaktywności.

Wydalanie

Średni okres półtrwania eliminacji abirateronu z osocza wynosi około 15 godzin, na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-abirateronu acetatu około 88 % dawki radioaktywnej wykryto w kale oraz około 5 % w moczu. Głównymi składnikami wydalanymi z kałem są niezmieniony abirateronu acetat oraz abirateron (odpowiednio około 55 % i 22 % podanej dawki).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetykę abirateronu acetatu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg wzrastał o około 11 % i 260 % odpowiednio u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia. Średni okres półtrwania eliminacji abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia oraz do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia.

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u 8 pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u 8 zdrowych ochotników z prawidłową funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wpływ systemowy (AUC) abirateronu zwiększył się o 600 %, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80 %.

U pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia nie jest wymagana dostosowanie dawki.

Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leku nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, u których w trakcie leczenia z zastosowaniem abirateronu rozwija się hepatotoksyczność, może być konieczne przerwanie leczenia oraz dostosowanie dawki (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę abirateronu acetatu porównywano u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych stałemu hemodializowaniu oraz u grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie wzrastał u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie. Przy stosowaniu abirateronu pacjentom z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie jest wymagane zmniejszenie dawki. Należy jednak stosować abirateron z ostrożnością u chorych na nowotwór gruczołu krokowego z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania abirateronu u tych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Abirateronu acetat wskazany jest w połączeniu z prednizolonem lub prednizololem w leczeniu:

• nowo zdiagnozowanego uogólnionego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony o wysokim stopniu ryzyka u dorosłych mężczyzn w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastację z objawami bezobjawowymi lub łagodnym przebiegu u dorosłych mężczyzn po nieskutecznej terapii deprywacji androgenów, u których nie wskazano klinicznie chemioterapii;
• przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastację u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje podczas lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem doustakselu.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na któryś z dodatkowych składników.
• Lek Abirateronu acetat jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Lek Abirateronu acetat w połączeniu z prednizolonem lub prednizololem jest przeciwwskazany w połączeniu z Ra-223.

Szczególne środki ostrożności

Ze względu na mechanizm działania abirateron może wpływać na rozwój płodu, dlatego kobiety w ciąży i kobiety w wieku rozrodczym powinny nosić ochronne rękawiczki podczas pracy z lekiem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ pokarmu na abirateronu acetat

Podawanie abirateronu acetatu z posiłkiem znacząco zwiększa wchłanianie substancji. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku z posiłkiem nie zostały ustalone, dlatego abirateronu acetat nie należy podawać razem z posiłkiem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Wpływ innych leków na abirateron

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy początkowo stosowali ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg abirateronu acetatu, średni poziom AUC∞ abirateronu we krwi obniżył się o 55%.

Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]), chyba że nie ma dostępnych alternatyw terapeutycznych. W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki

Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które metabolizują leki. W badaniu mającym na celu określenie wpływu abirateronu acetatu (z prednizolonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu, będącego substratem CYP2D6, ekspozycja systemowa (AUC) dextrometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 dla dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, wzrosła o 33%.

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu abirateronu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i mającego wąski zakres terapeutyczny. Do takich leków należą m.in. metoprolol, propranolol, desipramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstawania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji leków CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg abirateronu acetatu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, a AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyła się o 10%. Choć te wyniki wskazują na brak klinicznie istotnego zwiększenia wpływu systemowego leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8 przy jednoczesnym stosowaniu z abirateronu acetatem, należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP2C8 o wąskim zakresie terapeutycznym. Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i siarczan N-oksyanaloga abirateronu in vitro – wykazały hamowanie transportera OATP1B1. W konsekwencji może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające odstęp QT

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, należy z ostrożnością stosować abirateronu acetat z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, lub z lekami, które mogą powodować komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyryd, dysopyryd) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie ze spironolaktonem

Spironolakton wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do wzrostu stężenia specyficznego dla gruczołu krokowego antygenu (PSA). Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem nie jest zalecane.

Szczególne środki ostrożności stosowania

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia i zatrzymanie płynu oraz niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykoidów

Abirateronu acetat może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu w organizmie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykoidów, będącego skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych efektów niepożądanych. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (w sytuacji przyjmowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymaniem płynu, np. przy niewydolności serca, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, niedawno przebytym zawałach mięśnia sercowego lub arytmii komorowej, oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Badania kliniczne fazy III z zastosowaniem abirateronu wykluczały pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badania z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badania z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana), oraz z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory < 50%. Z badań z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Nie została ustalona bezpieczeństwo stosowania abirateronu u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 50% lub niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badania z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badania z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z istotnym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca należy ocenić czynność serca (np. za pomocą echokardiogramu). Należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować funkcję serca przed rozpoczęciem terapii abirateronem. Konieczne jest monitorowanie hipertensji tętniczej, hipokaliemii i zatrzymania płynu. W trakcie leczenia należy mierzyć ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co miesiąc. Odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię podczas leczenia abirateronem, obserwowano wydłużenie odcinka QT. W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca należy podjąć odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hepatotoksyczność i niewydolność wątroby

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki znacznego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych, co wymagało odstawienia leku lub dostosowania dawki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy kontrolować poziomy transaminaz surowicy przed rozpoczęciem stosowania abirateronu, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów lub oznak wskazujących na rozwój hepatotoksyczności, należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz surowicy. Jeśli poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, leczenie abirateronem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę funkcji wątroby. Wznowienie leczenia w obniżonej dawce jest możliwe wyłącznie po normalizacji funkcji wątroby do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (poziom ALT lub AST przekracza 20-krotnie górny limit normy) lek należy odstawić, a w przyszłości należy unikać stosowania abirateronu. Pacjenci z aktywną fazą wirusowego zapalenia wątroby nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego brak danych dotyczących stosowania abirateronu w tej populacji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”). Nie należy stosować abirateronu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby typu fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Odstawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe

W przypadku odstawienia prednizolu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niedostateczności kory nadnerczy. Jeśli stosowanie abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykoidów.

Jeśli pacjent przejdzie ciężką sytuację stresową, może być wskazane zwiększenie dawki prednizolu lub prednizolonu w trakcie i po sytuacji stresowej.

Gęstość kości

U mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (rak kastracyjnie oporny) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie abirateronu w połączeniu z glikokortykosteroidami może nasilić ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu

Można oczekiwać niższej wrażliwości na abirateron u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia

Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego u pacjentów z cukrzycą należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia

Zgłaszano przypadki hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą, którzy jednocześnie otrzymywali abirateron i prednizolon / prednizolon oraz pioglitazon lub repaglinid; dlatego u pacjentów z cukrzycą należy kontrolować poziom glukozy we krwi.

Stosowanie z chemioterapią

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania abirateronu z cytotoksyczną chemioterapią nie zostały ustalone.

Nietolerancja substancji pomocniczych

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niewchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku Abirateronu acetat.

Potencjalne ryzyka

U mężczyzn z przerzutowym kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego, w tym tych poddawanych terapii abirateronem, mogą wystąpić anemia i zaburzenia funkcji seksualnej.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących abirateron. U niektórych pacjentów rozwinęła się rabdomioliza z niewydolnością nerek. Zjawiska te występowały najczęściej w pierwszych 6 miesiącach leczenia i ustępowały po odstawieniu leku. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu abirateronu z lekami związanymi z rozwojem miopatii / rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami

Należy unikać jednoczesnego stosowania abirateronu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że brak alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia wpływu systemowego abirateronu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizolu / prednizolonu z Ra-223

Leczenie abirateronem i prednizolem / prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) ze względu na zwiększony ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z łagodnymi objawami, obserwowane w badaniach klinicznych.

Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu leku w połączeniu z prednizolem / prednizolonem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Brak danych dotyczących stosowania abirateronu u kobiet w ciąży. Lek ten jest przeciwwskazany kobietom potencjalnie zdolnym do zajścia w ciążę.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z ciężarną kobietą. Jeśli pacjent prowadzi aktywność seksualną z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża

Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Abirateronu acetat jest przeciwwskazany w ciąży oraz kobietom potencjalnie zdolnym do zajścia w ciążę.

Okres laktacji

Nie należy stosować leku Abirateronu acetat kobietom.

Plodność

Abirateron wpływał na płodność zwierząt w trakcie badań, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Abirateron nie wpływa lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek ten powinien przepisać wykwalifikowany lekarz.

Dozowanie

Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) jako jednorazowa dawka dobową, która nie powinna być przyjmowana wraz z posiłkiem. Stosowanie leku wraz z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować na czczo, w jednorazowej dawce, raz dziennie. Lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny po posiłku, a także należy unikać przyjmowania posiłków przez 1 godzinę po zaaplikowaniu leku. Tabletkę należy połknąć całą, nie żując ani nie rozgniatając, wypijając wodę.

Dawkowanie prednizolu lub prednizolonu

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu wynosi 5 mg na dobę.

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu wynosi 10 mg na dobę.

Pacjentom, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej, należy kontynuować kastrację medyczną za pomocą analogu RH-Gn w trakcie leczenia abirateronem.

Zalecane monitorowanie

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy sprawdzić poziomy transaminaz surowicy, a następnie kontrolować je co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesięcznie należy kontrolować ciśnienie tętnicze, poziom potasu w surowicy oraz zatrzymanie płynu. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca ze staniem należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie lub u których rozwija się hipokaliemia podczas leczenia abirateronem, należy utrzymać poziom potasu ≥ 4,0 mM.

U pacjentów, u których rozwija się toksyczność ≥ stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i toksyczność niezwiązana z mineralokortykosteroidami, należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie lekiem można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub całkowitym ich zaniku.

W przypadku pominięcia dobowej dawki zarówno abirateronu, jak i prednizolu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując zwykłą dawkę dzienną.

Hepatotoksyczność

Należy natychmiast przerwać leczenie do normalizacji funkcji wątroby u pacjentów, u których w trakcie leczenia rozwija się hepatotoksyczność (poziom ALAT lub ASPAT przekracza normę ponad 5-krotnie) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji poziomu enzymów wątrobowych przy zmniejszonej dawce leku – 500 mg (2 tabletki) raz dziennie. U tych pacjentów należy kontrolować poziom transaminaz surowicy przez 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy hepatotoksyczności pojawiają się przy dawce zmniejszonej do 500 mg na dobę, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta w trakcie przyjmowania leku rozwija się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALAT lub ASPAT przekracza górną granicę normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy odstawić i w przyszłości nie wznawiać.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A według klasyfikacji Childa-Puga w wywiadzie nie jest wymagana korekta dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B według skali Childa-Puga) zwiększała wpływ systemowy doustnie stosowanego abirateronu w dawce 1000 mg raz dziennie o 4 razy. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu acetatu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Puga). Nie można przewidzieć korekty dawki. Należy ostrożnie rozważyć możliwość stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia powinny znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Abirateronu nie można stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie

Doświadczenie w zakresie przedawkowania abirateronu jest ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie objawowe oraz monitorować wystąpienie zaburzeń rytmu, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynu. Należy również ocenić funkcję wątroby.

Efekty uboczne

W uogólnionej analizie efektów ubocznych obserwowanych podczas badań klinicznych fazy III przy stosowaniu abirateronu acetatu z częstością ≥ 10%, wystąpiły obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje dróg moczowych, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST). Inne istotne efekty uboczne obejmowały zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczną alweolitycję.

Abirateronu acetat może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynów jako farmakodynamiczne następstwo mechanizmu działania. Podczas badań klinicznych oczekiwane efekty uboczne związane z działaniem mineralokortykoidowym występowały częściej u pacjentów przyjmujących abirateronu acetat w porównaniu do grupy placebo: hipokaliemia 18% vs 8%, nadciśnienie tętnicze 22% vs 16% oraz zatrzymanie płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs 17% odpowiednio. U pacjentów leczonych abirateronu acetatem, hipokaliemia oraz nadciśnienie tętnicze III i IV stopnia wg skali toksyczności efektów ubocznych CTC obserwowano u 6% vs 1% pacjentów odpowiednio, nadciśnienie tętnicze – u 7% vs 5% pacjentów odpowiednio oraz zatrzymanie płynów (obrzęk obwodowy) – u 1% vs 1% pacjentów odpowiednio. Reakcje mineralokortykoidowe zazwyczaj można skutecznie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W trakcie badań u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali analogi GnRH lub u których wykonano orchiectomię, abirateronu acetat stosowano w dawce 1000 mg/dobę w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym stosowania abirateronu acetatu przedstawiono w Tabeli 1 według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

Tabela 1

*Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca z zastojem, dysfunkcję lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamaniami są wszystkie rodzaje złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane z spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu na rynek.

b Podwyższenie poziomów alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST), w tym podwyższenie ALT, podwyższenie AST, zaburzenia funkcji wątroby.

Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE obserwowane u pacjentów przyjmujących abirateron: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%), podwyższenie poziomu ALT i/lub AST (4%), nadciśnienie tętnicze (6%), złamania (2%); obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1%). Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE, takie jak hipertriglicerydemia i choroba wieńcowa, obserwowano u <1% pacjentów. Niepożądane reakcje IV stopnia według skali CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu ALT i/lub AST, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u <1% pacjentów. Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% w badaniach 301 i 302 odpowiednio. Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% w badaniach 301 i 302 odpowiednio.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Niepożądane reakcje sercowo-naczyniowe

Badania III fazy wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska zakrzepowe tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna choroba wieńcowa, niewydolność serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów, u których chemioterapia nie była wskazana), oraz z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory < 50%. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno ci, którzy przyjmowali abirateron, jak i ci, którzy otrzymywali placebo) jednocześnie otrzymywali leczenie obniżające poziom androgenów przy użyciu agonistów RH-LH, które wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i nagłej śmierci sercowej. Częstość niepożądanych reakcji sercowo-naczyniowych w fazie III badań wśród pacjentów otrzymujących abirateron i pacjentów otrzymujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs 2,0%, tachykardia – 1,9% vs 1,0%, choroba wieńcowa – 1,7% vs 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs 0,2%, arytmię – 0,7% vs 0,5%.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem poziomu ALT, AST oraz bilirubiny ogólnego u pacjentów przyjmujących abirateronu acetat. Badania kliniczne III fazy wykazały, że hepatotoksyczność III i IV stopnia (podwyższenie AST i ALT ponad 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz bilirubiny ponad 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. W badaniu 3011 hepatotoksyczność III lub IV stopnia występowała u 8,4% pacjentów otrzymujących lek abirateron. U 10 pacjentów leczenie abirateronem zostało przerwane z powodu hepatotoksyczności; u 2 pacjentów wystąpiła hepatotoksyczność II stopnia, u 6 – III stopnia, a u 2 – IV stopnia bez śmiertelnych następstw. W badaniach klinicznych III fazy zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALT i AST przed rozpoczęciem leczenia. Leczenie abirateronem było wstrzymywane lub przerywane w przypadku podwyższenia ALT lub AST ponad 5-krotnie lub podwyższenia poziomu bilirubiny ogólnej ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. W dwóch przypadkach wystąpił istotny wzrost wyników badań czynności wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem wystąpił wzrost ALT lub AST podczas leczenia do 15–40-krotności górnej granicy normy oraz wzrost poziomu bilirubiny do 2–6-krotności górnej granicy normy. Po przerwaniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; jednemu pacjentowi ponownie przywrócono leczenie abirateronem bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W badaniu 302 toksyczność III–IV stopnia z podwyższeniem poziomu ALT lub AST występowała u 35 (6,5%) pacjentów przyjmujących abirateronu acetat. Podwyższenie poziomu aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi rozsianymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po ostatniej dawce abirateronu acetatu). W badaniach klinicznych III fazy o przerwaniu leczenia z powodu podwyższenia ALT i AST lub zaburzeń funkcji wątroby zgłaszano u 1,1% pacjentów przyjmujących abirateronu acetat oraz u 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Nie odnotowano śmiertelnych następstw.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiny > 1,5-krotnie górnej granicy normy, a także pacjentów z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszem lub krwawieniem przewodu pokarmowego spowodowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz więcej niż 5-krotnie w przypadku obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby oraz pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy. Podwyższenia wyników badań wątrobowych u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych monitorowano i kontrolowano poprzez wstrzymanie leczenia oraz ponowne jego rozpoczęcie dopiero po powrocie badań wątrobowych pacjenta do poziomu wyjściowego. Pacjentom z podwyższeniem poziomu ALT lub AST ponad 20-krotnie w stosunku do górnej granicy normy nie zalecano ponownego leczenia. Bezpieczeństwo ponownego wprowadzenia leczenia u tych pacjentów jest nieznane. Mechanizm hepatotoksyczności nie został poznany.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz brak skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

120 tabletek w pojemniku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

M.S.N. Laboratories Private Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Division Formulations, Unit-II, Survey No. 1277 and from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, Indie