Abiraterone acetato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ABIRATERONE ACETATO (ABIRATERONE ACETATE)

Composizione:

principio attivo: abiraterone acetato;

1 compressa contiene 250 mg di abiraterone acetato;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosio; povidone 30; laurilsolfato sodico; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse ovali di colore bianco o quasi bianco, con impresso "ABR" su un lato e "250" sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Altri antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Abiraterone. Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'acetato di abiraterone viene metabolizzato in vivo ad abiraterone, un inibitore della biosintesi degli androgeni. In particolare, abiraterone inibisce in modo selettivo l'enzima 17α-idrossilasi / C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è necessario per la biosintesi degli androgeni nei tessuti dei testicoli, della corteccia surrenale e del tumore prostatico. Il CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone nei precursori del testosterone, DHEA e androstenedione, rispettivamente, mediante 17α-idrossilazione e scissione del legame C17,20. L'inibizione del CYP17 determina inoltre un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde a un trattamento che riduce i livelli di androgeni. Tuttavia, le terapie mirate a ridurre i livelli di androgeni, come l'uso di agonisti dell'ormone luteinizzante (LH-RH) o l'orchidectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influiscono sulla produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o del tessuto tumorale. Il trattamento con il medicinale Abiraterone riduce i livelli sierici di testosterone a valori non rilevabili quando somministrato contemporaneamente agli agonisti dell'LH-RH (o dopo orchidectomia).

Farmacodinamica

Abiraterone riduce i livelli sierici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell'LH-RH o all'orchidectomia. Questo effetto è dovuto all'inibizione selettiva del CYP17, enzima necessario per la biosintesi degli androgeni. L'antigene specifico della prostata (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di fase III in pazienti con precedente fallimento della chemioterapia a base di taxani, il 38% dei pazienti trattati con abiraterone ha mostrato una riduzione del livello di PSA di almeno il 50% rispetto al valore iniziale, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di abiraterone e acetato di abiraterone è stata studiata in volontari sani, pazienti con carcinoma prostatico metastatico e pazienti senza cancro con insufficienza epatica o renale. L'acetato di abiraterone viene rapidamente metabolizzato in vivo ad abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di acetato di abiraterone a digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore.

La somministrazione di acetato di abiraterone con il cibo, rispetto all'assunzione a digiuno, determina un aumento di circa 10 volte dell'AUC e quasi 17 volte della Cmax di abiraterone, con un effetto sistemico medio dipendente dal contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l'assunzione di acetato di abiraterone con il cibo potrebbe potenzialmente causare una variabilità nell'esposizione sistemica al farmaco. Di conseguenza, acetato di abiraterone non deve essere assunto con il cibo. Il medicinale deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Le compresse devono essere inghiottite intere con un'adeguata quantità di liquido (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione»).

Distribuzione

Il legame di abiraterone marcato con 14C alle proteine plasmatiche umane è del 99,8%. Il volume di distribuzione è di 5630 l, indicando una vasta distribuzione nei tessuti periferici.

Biometabolismo

Dopo somministrazione orale di acetato di abiraterone marcato con 14C sotto forma di capsule, l'acetato di abiraterone viene idrolizzato ad abiraterone, che successivamente subisce reazioni di solfatazione, idrossilazione e ossidazione principalmente a livello epatico. La maggior parte del farmaco radioattivo circolante (circa il 92%) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, due metaboliti principali – il solfato di abiraterone e il solfato N-ossido di abiraterone – rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale.

Eliminazione

La semivita media di eliminazione di abiraterone dal plasma è di circa 15 ore, sulla base dei dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di acetato di abiraterone marcato con 14C, circa l'88% della dose radioattiva viene recuperata nelle feci e circa il 5% nell'urina. I componenti principali eliminati con le feci sono l'acetato di abiraterone invariato e abiraterone (circa il 55% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente).

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'acetato di abiraterone è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una dose orale singola di 1000 mg è aumentata di circa l'11% e il 260% rispettivamente nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. La semivita media di abiraterone si è prolungata a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore in quelli con insufficienza epatica moderata.

In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata valutata in 8 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzionalità epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con grave compromissione epatica, l'esposizione sistemica (AUC) ad abiraterone è aumentata del 600% e la frazione di farmaco non legato è aumentata dell'80%.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L'uso di abiraterone nei pazienti con insufficienza epatica moderata deve essere effettuato con cautela e solo se il beneficio terapeutico supera significativamente i potenziali rischi (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento con abiraterone, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente la terapia e aggiustare la dose (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica dell'acetato di abiraterone è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi e in un gruppo di controllo di pazienti con funzionalità renale normale. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una dose orale singola di 1000 mg non è aumentata nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi. L'uso di abiraterone nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave, non richiede alcuna riduzione della dose. Tuttavia, l'uso di abiraterone nei pazienti con carcinoma della prostata e insufficienza renale grave deve essere effettuato con cautela, poiché mancano dati clinici sull'uso di abiraterone in questa popolazione.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Abiraterone acetato è indicato in associazione con prednisone o prednisolone per il trattamento di:

• carcinoma della prostata ormone-sensibile metastatico ad alto rischio alla diagnosi iniziale negli uomini adulti, in combinazione con terapia di privazione androgenica;
• carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico negli uomini adulti con malattia asintomatica o con sintomi lievi dopo fallimento della terapia di privazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico negli uomini adulti con progressione della malattia durante o dopo precedente chemioterapia a base di docetaxel.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
• Abiraterone acetato è controindicato nelle donne in stato di gravidanza e nelle donne in età fertile.
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).
• Abiraterone acetato in associazione con prednisone o prednisolone è controindicato in combinazione con Ra-223.

Misure di sicurezza particolari

A causa del meccanismo d'azione, abiraterone può avere effetti sullo sviluppo fetale; pertanto, le donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono indossare guanti protettivi quando manipolano il medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto del cibo su abiraterone acetato

L'assunzione di abiraterone con cibo aumenta in modo significativo l'assorbimento di abiraterone acetato. L'efficacia e la sicurezza del medicinale assunto con cibo non sono state stabilite; pertanto, abiraterone non deve essere assunto con il cibo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Effetto di altri medicinali su abiraterone

In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, inizialmente trattati con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguita da una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato, la media dell'AUC∞ di abiraterone nel plasma è risultata ridotta del 55%.

È consigliabile evitare l'uso di forti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) a meno che non esista un'alternativa terapeutica. In uno studio clinico separato condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di abiraterone.

Effetto di abiraterone su altri medicinali

Abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo dei farmaci. In uno studio volto a valutare gli effetti di abiraterone acetato (con prednisone) su una dose singola di destrometorfano, substrato del CYP2D6, l'esposizione sistemica (AUC) di destrometorfano è aumentata di circa 2,9 volte. L'AUC24 di dextrorfan, metabolita attivo del destrometorfano, è aumentata del 33%.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di abiraterone con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di ristretto indice terapeutico. Si dovrebbe pertanto considerare la possibilità di ridurre la dose del farmaco metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di ristretto indice terapeutio. Tra questi farmaci vi sono, in particolare: metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecainide, codeina, ossicodone, tramadolo (per gli ultimi tre è necessario il CYP2D6 per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio di interazione farmacologica sul CYP2C8 condotto su volontari sani, l'assunzione di pioglitazone con una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato ha determinato un aumento del 46% dell'AUC di pioglitazone e una riduzione del 10% dell'AUC di ciascun metabolita attivo di pioglitazone (M-III e M-IV). Sebbene questi risultati indichino l'assenza di un aumento clinicamente rilevante dell'effetto sistemico dei farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2C8, quando somministrati concomitantemente con abiraterone acetato, è necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di tossicità, specialmente in caso di co-somministrazione di substrati del CYP2C8 con ristretto indice terapeutico. I principali metaboliti di abiraterone – solfato di abiraterone e solfato N-ossido di abiraterone – in vitro hanno dimostrato un'inibizione del trasportatore OATP1B1. Di conseguenza, ciò potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni di farmaci eliminati tramite OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici che confermino interazioni dipendenti da trasportatori.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Poiché la terapia di privazione androgenica può causare un prolungamento dell'intervallo QT, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di abiraterone con medicinali che possono prolungare l'intervallo QT o con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso con spironolattone

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare ad un aumento del livello dell'antigene specifico prostatico (PSA). L'uso concomitante con abiraterone non è raccomandato.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi

L'abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica (vedi sezione «Effetti indesiderati») a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi risultante dall'inibizione del CYP17. L'uso concomitante di corticosteroidi inibisce l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti in cui l'aggravamento della malattia di base può manifestarsi con ipertensione arteriosa, ipokaliemia (in particolare in pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, come nell'insufficienza cardiaca, angina pectoris grave o instabile, recente infarto miocardico o aritmie ventricolari, e nei pazienti con grave insufficienza renale.

L'abiraterone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari. Negli studi di fase III con abiraterone sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico o eventi trombotici arteriosi negli ultimi

6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la scala NYHA (studio in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da classe II a IV (studio in pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi in pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. La sicurezza dell'uso di abiraterone nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la scala NYHA (studio in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da

classe II a IV (studio in pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) non è stata stabilita (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento in pazienti con un significativo rischio di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio con insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica in anamnesi), si deve effettuare una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio mediante ecocardiogramma). L'insufficienza cardiaca deve essere trattata e la funzione cardiaca ottimizzata prima di iniziare la terapia con abiraterone. È necessario monitorare l'ipertensione arteriosa, l'ipokaliemia e la ritenzione idrica. Durante il trattamento, la pressione arteriosa, i livelli di potassio, la ritenzione idrica (aumento del peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni

2 settimane durante i primi 3 mesi e successivamente ogni mese; eventuali anomalie devono essere corrette. In pazienti in cui si è verificata ipokaliemia durante il trattamento con abiraterone, è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT. In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, si deve effettuare un trattamento adeguato e, se necessario, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Epatotossicità e insufficienza epatica

Negli studi clinici sono stati riportati casi di marcato aumento degli enzimi epatici, che ha richiesto l'interruzione o l'aggiustamento della dose del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con abiraterone e successivamente ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, poi mensilmente. In caso di comparsa di sintomi clinici o segni che indichino epatotossicità, i livelli sierici delle transaminasi devono essere determinati immediatamente. Se i livelli di ALT o AST superano più di 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento con abiraterone deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata della funzionalità epatica. Il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta solo dopo la normalizzazione della funzionalità epatica ai livelli iniziali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma), il medicinale deve essere sospeso e l'uso di abiraterone deve essere evitato in futuro. I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto non ci sono dati sull'uso di abiraterone in questa popolazione. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi multiple di abiraterone in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i potenziali rischi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). L'abiraterone non deve essere usato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e di epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress

In caso di sospensione della prednisone o prednisolone, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza surrenalica. Se il trattamento con abiraterone prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi.

Se un paziente è sottoposto a una grave situazione di stress, potrebbe essere necessaria una dose più elevata di prednisone o prednisolone durante e dopo l'evento stressante.

Densità ossea

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma prostatico resistente alla castrazione) è possibile una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di abiraterone in combinazione con glucocorticosteroidi può aggravare questo effetto.

Precedente uso di ketoconazolo

Si può prevedere una sensibilità ridotta all'abiraterone nei pazienti precedentemente trattati con ketoconazolo.

Iperglicemia

L'uso di glucocorticosteroidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Ipopoglicemia

Sono stati riportati casi di ipoglicemia quando abiraterone e prednisone/prednisolone sono stati somministrati a pazienti con diabete mellito in trattamento con pioglitazone o repaglinide; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato.

Uso con chemioterapia

La sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di abiraterone con chemioterapia citotossica non sono state stabilite.

Intolleranza a eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale Abiraterone acetato.

Potenziali rischi

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, compresi quelli in trattamento con abiraterone, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetti sul sistema muscolo-scheletrico

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti trattati con abiraterone. In alcuni pazienti si è sviluppata rabdomiolisi con insufficienza renale. Tali eventi si verificano generalmente entro i primi 6 mesi di trattamento e si risolvono dopo l'interruzione del medicinale. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di abiraterone con medicinali associati allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi.

Interazioni con altri medicinali

Si deve evitare l'uso concomitante di abiraterone con potenti induttori del CYP3A4, salvo nei casi in cui non esista un'alternativa terapeutica, a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica ad abiraterone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223

La terapia con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni») a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza a una mortalità più elevata osservata negli studi clinici in pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o con sintomi lievi.

Non è raccomandato iniziare un ulteriore trattamento con Ra-223 meno di 5 giorni dopo l'ultima somministrazione del medicinale in combinazione con prednisone/prednisolone.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Non ci sono dati sull'uso di abiraterone in donne in gravidanza. Questo medicinale è controindicato nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Non ci sono dati sulla presenza di abiraterone o suoi metaboliti nello sperma. Si deve usare il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve usare il preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Gravidanza

Il medicinale non è indicato per l'uso in donne. L'abiraterone acetato è controindicato in gravidanza e nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Periodo di allattamento

Il medicinale Abiraterone acetato non deve essere somministrato alle donne.

Fertilità

Abiraterone ha influenzato la fertilità negli animali negli studi, ma tale effetto era reversibile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli e nell'uso di macchinari

Abiraterone non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Questo medicinale deve essere prescritto da un medico qualificato.

Dosaggio

La dose raccomandata di abiraterone è di 1000 mg (4 compresse da 250 mg) come dose unica giornaliera, da assumere a digiuno. La somministrazione del medicinale con il cibo aumenta l'esposizione sistemica all'abiraterone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale. Le compresse devono essere assunte a digiuno, in dose unica giornaliera. Il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore dopo il pasto e si deve evitare di mangiare per almeno 1 ora dopo l'assunzione del medicinale. La compressa deve essere deglutita intera, senza masticare né frantumare, con un po' d'acqua.

Dosi di prednisone o prednisolone

Per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 5 mg al giorno.

Per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 10 mg al giorno.

Ai pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica, si deve continuare la castrazione medica con un analogo del GnRH durante tutto il trattamento con abiraterone.

Sorveglianza raccomandata

Prima dell'inizio del trattamento con abiraterone, si deve effettuare un controllo dei livelli sierici delle transaminasi e successivamente monitorarli ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, quindi mensilmente. Si deve monitorare mensilmente la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione idrica. Nei pazienti con alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, quindi mensilmente (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

Nei pazienti con anamnesi di ipokaliemia o nei quali si sviluppa ipokaliemia durante il trattamento con abiraterone, si deve mantenere il livello di potassio ≥ 4,0 mM.

Nei pazienti in cui si sviluppa tossicità di grado ≥ 3, comprese ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e tossicità non mineralcorticoidica, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Il trattamento con il medicinale può essere ripreso solo dopo che i sintomi di tossicità si sono ridotti al grado 1 o sono scomparsi.

In caso di omissione della dose giornaliera, sia di abiraterone che di prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Tossicità epatica

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso fino alla normalizzazione della funzionalità epatica nei pazienti nei quali si sviluppa tossicità epatica durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione dei livelli di funzionalità epatica, riducendo la dose del medicinale a 500 mg (2 compresse) una volta al giorno. In questi pazienti, il monitoraggio delle transaminasi sieriche deve essere effettuato ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente mensilmente. Se si manifestano segni di tossicità epatica durante l'assunzione della dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se in un paziente si sviluppa una tossicità epatica grave durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma), il trattamento con abiraterone deve essere interrotto e non deve essere ripreso in seguito.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

È stato dimostrato che l'insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) aumenta di 4 volte l'esposizione sistemica all'abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo Child-Pugh). Non è possibile prevedere un aggiustamento posologico. L'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica moderata deve essere attentamente valutato: il beneficio terapeutico deve superare nettamente il rischio potenziale. Abiraterone non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non richiedono aggiustamenti della dose di abiraterone. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e grave insufficienza renale. Si deve usare cautela nell'impiego di abiraterone in questa categoria di pazienti.

Bambini

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio

L'esperienza relativa al sovradosaggio di abiraterone è limitata.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l'assunzione del medicinale e si devono adottare terapia sintomatica e monitoraggio per eventuali aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Si deve inoltre effettuare una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Nell’analisi aggregata degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di Fase III con abiraterone acetato alla frequenza ≥ 10 %, si sono verificati edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa, infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST). Altri effetti indesiderati importanti comprendono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica.

Abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica come conseguenza farmacodinamica del suo meccanismo d’azione. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati correlati ai mineralcorticoidi previsti si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con abiraterone acetato rispetto a quelli trattati con placebo: ipokaliemia nel 18 % contro l’8 %, ipertensione arteriosa nel 22 % contro il 16 % e ritenzione idrica (edema periferico) nel 23 % contro il 17 %, rispettivamente. Nei pazienti trattati con abiraterone acetato, si sono osservati ipokaliemia e ipertensione arteriosa di grado III e IV secondo la scala di tossicità degli effetti indesiderati CTC rispettivamente nel 6 % contro l’1 %, ipertensione arteriosa nel 7 % contro il 5 % e ritenzione idrica (edema periferico) nell’1 % contro l’1 %. Generalmente, le reazioni correlate ai mineralcorticoidi possono essere corrette con successo mediante terapia farmacologica. La somministrazione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Negli studi condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico trattati con analoghi del GnRH o sottoposti a orchiectomia, abiraterone acetato è stato somministrato alla dose di 1000 mg al giorno in associazione con prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg al giorno, a seconda dell’indicazione).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing con l’uso di abiraterone acetato sono riportati nella Tabella 1, classificati per categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000) e non noto (la frequenza non può essere stabilita dai dati disponibili).

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Sistemi di organi	Reazioni avverse e frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto frequenti: infezioni del sistema urinario
	Frequenti: sepsi
Alterazioni del sistema immunitario	Non noto: reazioni anafilattiche
Alterazioni del sistema endocrino	Non comuni: alterazioni della funzione surrenale
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Molto frequenti: ipokaliemia
	Frequenti: ipertrigliceridemia
Alterazioni cardiache	Frequenti: scompenso cardiaco*, fibrillazione atriale, angina pectoris, tachicardia
	Non comuni: altre aritmie
	Non noto: infarto miocardico, prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Alterazioni del sistema vascolare	Molto frequenti: ipertensione arteriosa
Alterazioni del sistema respiratorio	Rari: alveolite allergica
Alterazioni del sistema gastrointestinale	Molto frequenti: diarrea
	Frequenti: dispepsia
Alterazioni del sistema epatobiliare	Molto frequenti: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST)b Rari: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenti: eruzioni cutanee
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comuni: miopatia, rabdomiolisi
Alterazioni del sistema urinario	Frequenti: ematuria
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequenti: edema periferico
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Frequenti: fratture**

*L'insufficienza cardiaca comprende anche scompenso cardiaco congestizio, disfunzione del ventricolo sinistro e riduzione della frazione di eiezione.

** Le fratture includono tutti i tipi di fratture, ad eccezione delle fratture patologiche.

a Segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST), inclusi aumento dell'ALT, aumento dell'AST, alterazione della funzione epatica.

Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE osservate nei pazienti che assumevano abiraterone: ipokaliemia (5%); infezioni del tratto urinario (2%), aumento dei livelli di ALT e/o AST (4%), ipertensione arteriosa (6%), fratture (2%); edema periferico, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillare (1%). Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE, come ipertrigliceridemia e angina pectoris, sono state osservate in < 1% dei pazienti. Reazioni avverse di grado IV secondo la scala CTCAE, come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di ALT e/o AST, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillare e fratture, sono state osservate in < 1% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa e ipokaliemia è stata osservata nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011). È stata riportata ipertensione nel 36,7% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) rispetto all'11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302 rispettivamente. L'ipokaliemia è stata osservata nel 20,4% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302 rispettivamente.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Reazioni avverse cardiovascolari

Gli studi di fase III hanno escluso pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti non candidati alla chemioterapia), con valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Tutti i pazienti inclusi negli studi (sia quelli che assumevano abiraterone che quelli che assumevano placebo) ricevevano contemporaneamente un trattamento che riduce i livelli di androgeni mediante agonisti del GnRH, trattamento associato all'insorgenza di diabete, infarto miocardico, ictus e morte cardiaca improvvisa. La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari durante gli studi di fase III nei pazienti che assumevano abiraterone e in quelli che assumevano placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% contro 2,0%, tachicardia – 1,9% contro 1,0%, angina pectoris – 1,7% contro 0,8%, insufficienza cardiaca – 0,7% contro 0,2%, aritmia – 0,7% contro 0,5%.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale tra i pazienti che assumevano abiraterone acetato. Gli studi clinici di fase III hanno mostrato che l'epatotossicità di grado III e IV (aumento di AST e ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma e bilirubina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente nei primi tre mesi di trattamento. Nello studio 3011, l'epatotossicità di grado III o IV è stata osservata nell'8,4% dei pazienti trattati con il medicinale abiraterone. L'uso di abiraterone è stato interrotto in 10 pazienti a causa di epatotossicità; di questi, 2 pazienti avevano epatotossicità di grado II, 6 avevano epatotossicità di grado III e 2 avevano epatotossicità di grado IV, senza esiti letali. Negli studi clinici di fase III, alterazioni della funzione epatica si sono verificate più frequentemente nei pazienti con livelli di ALT o AST elevati prima del trattamento rispetto ai pazienti con valori normali di ALT e AST prima del trattamento. Il trattamento con abiraterone è stato sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST superiore a 5 volte o di aumento della bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma. In due casi si sono verificate significative alterazioni dei test di funzionalità epatica. In questi pazienti, con funzione epatica normale prima del trattamento, si è osservato un aumento di ALT o AST da 15 a 40 volte il limite superiore della norma e un aumento della bilirubina da 2 a 6 volte il limite superiore della norma durante il trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione dei test epatici; in un paziente il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza ulteriore aumento degli enzimi epatici. Nello studio 302, tossicità di grado III-IV con aumento dei livelli di ALT o AST è stata osservata in 35 (6,5%) pazienti trattati con abiraterone acetato. L'aumento delle aminotransferasi si è risolto in tutti i casi tranne che in 3 pazienti (2 con nuove metastasi multiple al fegato e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l'ultima dose di abiraterone acetato). Negli studi clinici di fase III, l'interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazione della funzione epatica è stata riportata nell'1,1% dei pazienti che assumevano abiraterone acetato e nello 0,6% dei pazienti che assumevano placebo. Non sono stati riportati esiti letali.

Nei trial clinici, il rischio di sviluppare epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni epatiche significative prima dell'inizio del trattamento. Dallo studio 3011 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma, nonché pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica; con ascite o emorragie gastrointestinali dovute a disfunzione epatica. Dallo studio 301 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche e superiori a 5 volte il limite superiore della norma in caso di metastasi epatiche. Dallo studio 302 sono stati esclusi pazienti con metastasi epatiche, nonché pazienti con valori iniziali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma. Gli aumenti dei test di funzionalità epatica nei pazienti arruolati nei trial clinici sono stati monitorati e gestiti mediante sospensione del trattamento e ripresa solo dopo il ritorno dei test epatici ai livelli basali. Ai pazienti con aumento di ALT o AST superiore a 20 volte il limite superiore della norma non è stato riproposto il trattamento. La sicurezza della ripetuta somministrazione in questi pazienti non è nota. Il meccanismo dell'epatotossicità non è stato studiato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Medici, operatori sanitari, farmacisti, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

120 compresse in un contenitore.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore

M.S.N. Laboratories Private Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Formulations Division, Unit-II, Survey No. 1277 and from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India