Абиратерону ацетат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТ (ABIRATERONE ACETATE)

Состав:

действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, повидон К-30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой «AN65» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противонововирные и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон.

Код АТХ L02BX03.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — дегидроэпиандростерон (ДЭА) и андростендион соответственно — посредством 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20. Подавление CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканью опухоли. Лечение с применением абиратерона ацетата снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределяемых величин при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или при проведении орхиэктомии).

Фармакодинамика.

Абиратерона ацетат снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного подавления CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы с участием пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти 17-кратному увеличению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона, зависящего от содержания жира в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, абиратерона ацетат нельзя принимать с пищей. Препарат следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки нужно глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 обнаруживаемых метаболитов на два основных метаболита — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится около 43 % общей радиоактивности каждый.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов, исходя из данных, полученных у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата около 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и около 5 % — в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон (около 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы A и B по классификации Чайлда–Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся приблизительно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и приблизительно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а доля несвязанного активного вещества — на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Применение абиратерона ацетата следует проводить с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения абиратерона ацетатом, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении абиратерона ацетата пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать абиратерона ацетат больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные по применению абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан к применению в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• впервые диагностированного метастатического гормонально-чувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного эффекта андрогенной депривационной терапии, которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, у которых заболевание прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
• Абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказан в сочетании с Ra-223.
• Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам детородного возраста.

Особые меры безопасности.

В связи с механизмом действия абиратерон ацетат может оказывать влияние на развитие плода, поэтому беременным и женщинам детородного возраста при работе с препаратом следует надевать защитные перчатки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерон ацетат.

Применение абиратерон ацетата вместе с пищей значительно повышает его всасывание. Эффективность и безопасность применения абиратерон ацетата с пищей не установлены, поэтому абиратерон ацетат нельзя применять одновременно с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала принимали рифампицин — мощный индуктор CYP3A4 — в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерон ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола — сильного ингибитора CYP3A4 — не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерон ацетата (в комбинации с преднизоном) на однократную дозу декстрометорфана — субстрата CYP2D6 — системное воздействие (AUC) декстрометорфана повышалось примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана — активного метаболита декстрометорфана — повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон ацетат в сочетании с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, особенно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, метаболизирующегося CYP2D6 и обладающего узким терапевтическим индексом. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для последних трех CYP2D6 необходим для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования лекарственных взаимодействий по CYP2C8 с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона одновременно с однократной дозой 1000 мг абиратерон ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. Пациентов следует контролировать на предмет признаков токсичности, связанных с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если такие препараты необходимо применять одновременно. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. Это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выделяющихся с помощью OATP1B1. Клинические данные, подтверждающие транспортер-зависимые взаимодействия, отсутствуют.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерон ацетат в сочетании с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение со спиронолактоном не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости (см. раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, обусловленного ингибированием CYP17 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. С осторожностью следует применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне применения сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например, при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерона ацетат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические исследования III фазы с применением абиратерона ацетата не включали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда или артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. В исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, не включали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения абиратерона ацетата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку функции сердца (например, с помощью эхокардиограммы). Пациенты с сердечной недостаточностью должны быть пролечены, а функция сердца — оптимизирована до начала терапии абиратерона ацетатом. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. Во время лечения следует контролировать артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие признаки застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее ежемесячно; выявленные отклонения следует корригировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения препаратом абиратерона ацетат, отмечалось удлинение интервала QT. При клинически значимых нарушениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения абиратерона ацетатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, требовавших отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом применения абиратерона ацетата, а затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и далее ежемесячно следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз. При развитии клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, необходимо немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, лечение абиратерона ацетатом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновление лечения с применением сниженной дозы абиратерона ацетата возможно только при условии нормализации функции печени до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз) препарат следует отменить, и в дальнейшем следует избегать назначения абиратерона.

Пациенты с активной фазой вирусного гепатита не участвовали в клинических исследованиях, поэтому данные о применении абиратерона ацетата в этой популяции отсутствуют.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Child–Pugh). Абиратерона ацетат следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не следует применять абиратерона ацетат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации.

При отмене преднизона или преднизолона необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона ацетата продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента на предмет избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона во время и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона ацетата в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предшествующее применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиратерону ацетату у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует чаще измерять уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиратерона ацетата у пациентов с анамнезом диабета, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому уровень глюкозы в крови необходимо часто контролировать у пациентов с диабетом.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию абиратероном ацетатом, могут развиваться анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены абиратерона ацетата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона ацетата и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения абиратерона ацетата с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению летальности среди пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с минимальными симптомами, наблюдавшейся в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема препарата в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Непереносимость вспомогательных веществ.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать препарат.

Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные о применении абиратерона ацетата у беременных женщин отсутствуют. Данный лекарственный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половых контактах с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Препарат абиратерона ацетат не предназначен для применения у женщин. Абиратерона ацетат противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые потенциально могут забеременеть (см. раздел «Противопоказания»).

Период лактации.

Препарат абиратерона ацетат не применяется женщинам.

Фертильность.

Абиратерон оказывал влияние на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Абиратерона ацетат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Этот лекарственный препарат должен назначаться соответствующим медицинским специалистом.

Препарат следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы, которую нельзя принимать вместе с едой. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное воздействие абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводилась хирургическая кастрация, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) на протяжении всего лечения препаратом.

Рекомендуемый мониторинг

Перед началом лечения абиратероном следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. У пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с анамнезом гипокалиемии или тем, у кого развивается гипокалиемия во время лечения препаратом, следует поддерживать уровень калия ≥ 4 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Возобновление лечения препаратом возможно только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как абиратерона ацетата, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации показателей функции печени с уменьшенной дозы препарата — 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если признаки гепатотоксичности появляются при приеме сниженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Child-Pugh в анамнезе коррекция дозы не требуется.

Было показано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Child-Pugh) увеличивает системное воздействие абиратерона, принимаемого перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Child-Pugh). Предсказать коррекцию дозы невозможно. Следует тщательно взвесить возможность применения абиратерона ацетата пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Абиратерона ацетат нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей.

Передозировка.

Опыт передозировки абиратерона ацетата ограничен.

Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием препарата следует приостановить и назначить симптоматическое лечение, а также мониторинг на предмет аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями, наблюдавшимися при приеме абиратерона, были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные реакции включают нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон ацетат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 %, задержка жидкости (периферические отеки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном ацетатом, гипокалиемия III и IV степени по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдалась у 6 % против 1 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 7 % против 5 % пациентов соответственно, задержка жидкости (периферические отеки) — у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозной терапии. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований с участием пациентов с метастатическим раком простаты, получавших аналог ГнРГ или подвергшихся орхиэктомии, абиратерон ацетат применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении абиратерона ацетата, приведены в таблице по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 1

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включая повышение АЛТ, повышение АСТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерона ацетат: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферические отеки, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1 %). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов.

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Гипертензия отмечалась у 36,7 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применялась химиотерапия) или сердечная недостаточность II–IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также со значением фракции выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, которое ассоциировано с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе фазы III исследований у пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность III и IV степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших абиратерон. Применение абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность II степени, 6 — III степени, а 2 — IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливалось или прекращалось. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхней границы нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III–IV степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было устранено у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1 % пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов пациента к исходному уровню. Пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 120 таблеток в бутылке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Амнеал Фармасьютикалз Прайвет Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Съем № 634, 637 До 641, Около отеля Канкавати Сархедж-Бавла Хайвей, Виледж Раджода, Тал Бавла, Ахмедабад, Гуджарат 382220, Индия (ИНД).