Abiraterone aceto
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA LA UTILIZACIÓN MÉDICA DEL MEDICAMENTO ABIRATERONU ACETATO (ABIRATERONE ACETATE)
Composición:
Principio activo: abirateronu acetato;
Cada tableta contiene 250 mg de abirateronu acetato;
Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, laurilsulfato sódico, croscarmelosa sódica, povidona K-30, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas ovales de color blanco a casi blanco, con la inscripción «AN65» grabada en un lado y superficie lisa en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y sustancias análogas. Otros antagonistas hormonales y sustancias similares. Abiraterona.
Código ATC L02BX03.
Propiedades farmacológicas.
Mecanismo de acción.
El acetato de abiraterona se metaboliza in vivo a abiraterona, que es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. En particular, la abiraterona inhibe selectivamente la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, la corteza suprarrenal y el tejido tumoral de la próstata. La CYP17 cataliza la conversión del pregnenolona y la progesterona a precursores de testosterona, DHEA y androstendiona, respectivamente, mediante la hidroxilación 17α y la escisión del enlace C17,20. La inhibición de CYP17 también conduce a un aumento en la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (véase la sección «Precauciones de uso»).
El cáncer de próstata sensible a andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Sin embargo, las terapias dirigidas a reducir los niveles de andrógenos, como el uso de agonistas del hormona liberadora de gonadotropina (LHRH) o la realización de orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o el tejido tumoral. El tratamiento con acetato de abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona a niveles no detectables cuando se administra junto con agonistas de LHRH (o tras orquiectomía).
Farmacodinamia.
El acetato de abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona y otros andrógenos más intensamente que los agonistas de LHRH o la orquiectomía. Este efecto se debe a la inhibición selectiva de CYP17, enzima esencial para la biosíntesis de andrógenos. El antígeno específico de próstata (PSA) es un marcador biológico en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico de fase III con pacientes que habían fracasado previamente con quimioterapia a base de taxanos, un 38 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona mostraron una reducción del nivel de PSA en al menos un 50 % respecto al valor basal, en comparación con un 10 % en los pacientes que recibieron placebo.
Farmacocinética.
La farmacocinética del acetato de abiraterona y de la abiraterona se ha estudiado en voluntarios sanos, pacientes con cáncer de próstata metastásico y pacientes sin cáncer pero con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se metaboliza rápidamente in vivo a abiraterona, que es el inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.
Absorción.
Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, la concentración máxima en plasma se alcanza a las 2 horas.
La administración de acetato de abiraterona junto con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, provoca un aumento de hasta 10 veces en el AUC y casi 17 veces en la Cmax de abiraterona, en relación con la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Por lo tanto, tomar acetato de abiraterona con alimentos podría provocar variabilidad en la exposición sistémica del fármaco. Por consiguiente, el acetato de abiraterona no debe tomarse con alimentos. El medicamento debe administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y con suficiente líquido (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Reparto.
La unión del 14C-abiraterona a las proteínas plasmáticas humanas es del 99,8 %. El volumen de distribución es de 5630 L, lo que indica una amplia distribución de abiraterona en los tejidos periféricos.
Biotransformación.
Tras la administración oral de 14C-acetato de abiraterona en forma de cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que posteriormente sufre reacciones de sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte del fármaco radiactivo circulante (aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales —el sulfato de abiraterona y el N-óxido del sulfato de abiraterona— representan aproximadamente el 43 % cada uno de la radiactividad total.
Eliminación.
El periodo medio de eliminación de abiraterona en plasma es de aproximadamente 15 horas, según datos obtenidos en voluntarios sanos. Tras la administración oral de 1000 mg de 14C-acetato de abiraterona, aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recuperó en heces y aproximadamente el 5 % en orina. Los componentes principales excretados en heces fueron el acetato de abiraterona sin cambios y la abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).
Pacientes con insuficiencia hepática.
La farmacocinética del acetato de abiraterona se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática preexistente de grado leve o moderado (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh, respectivamente) y en un grupo control de voluntarios sanos. La exposición sistémica a abiraterona tras una dosis oral única de 1000 mg aumentó aproximadamente un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente. El periodo medio de eliminación de abiraterona se prolongó aproximadamente hasta 18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y hasta aproximadamente 19 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
En otro estudio, la farmacocinética de abiraterona se evaluó en 8 pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) y 8 voluntarios sanos con función hepática normal. En comparación con los voluntarios sanos, en pacientes con disfunción hepática grave, la exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó un 600 % y la fracción de principio activo no unido aumentó un 80 %.
No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve.
El acetato de abiraterona debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada y solo si los beneficios del tratamiento superan claramente los riesgos potenciales (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
El acetato de abiraterona no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento con acetato de abiraterona podrían requerir la interrupción del tratamiento y un ajuste posológico (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia renal.
La farmacocinética del acetato de abiraterona se comparó en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis continua y en un grupo control de pacientes con función renal normal. La exposición sistémica a abiraterona tras una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis. No se requiere reducción de la dosis al administrar acetato de abiraterona a pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe administrarse con precaución el acetato de abiraterona a pacientes con cáncer de próstata y con insuficiencia renal grave, ya que no existen datos clínicos sobre el uso de acetato de abiraterona en este grupo de pacientes.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento está indicado para su uso en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de:
- cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas de alto riesgo recién diagnosticado en hombres adultos, en combinación con terapia deprivadora androgénica;
- cáncer de próstata resistente a la castración metastásico con evolución asintomática o leve en hombres adultos tras un resultado insatisfactorio de la terapia deprivadora androgénica y para quienes no se indica clínicamente la quimioterapia;
- cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en hombres adultos cuya enfermedad progrese durante o después de una quimioterapia previa con docetaxel.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
- Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
- Abiraterona acetato con prednisona o prednisolona está contraindicado en combinación con Ra-223.
- Abiraterona acetato está contraindicado en mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil.
Precauciones especiales de seguridad.
Debido al mecanismo de acción, abiraterona acetato puede afectar al desarrollo fetal; por tanto, las mujeres embarazadas y las mujeres en edad fértil deben usar guantes protectores al manipular el medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto de los alimentos sobre abiraterona acetato.
La administración de abiraterona acetato junto con alimentos aumenta significativamente la absorción del fármaco. La eficacia y seguridad de abiraterona acetato administrado con alimentos no han sido establecidas; por tanto, no debe administrarse junto con alimentos (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Efecto de otros medicamentos sobre abiraterona.
En un estudio de interacción farmacocinética realizado con voluntarios sanos que previamente recibieron rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, a una dosis de 600 mg/día durante 6 días, seguido de una dosis única de 1000 mg de abiraterona acetato, el valor medio del AUC∞ de abiraterona en plasma se redujo en un 55 %.
Debe evitarse el uso de inductores potentes del CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipérico [Hypericum perforatum]), salvo que no exista una alternativa terapéutica.
En un estudio clínico independiente con voluntarios sanos, la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de abiraterona.
Efecto de abiraterona sobre otros medicamentos.
Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C8, responsables del metabolismo de diversos medicamentos. En un estudio sobre el efecto de abiraterona acetato (con prednisona) sobre una dosis única de dextrometorfano, sustrato del CYP2D6, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano aumentó aproximadamente 2,9 veces. El valor de AUC24 de dextrorfan, metabolito activo del dextrometorfano, aumentó un 33 %.
Se recomienda tener precaución al administrar abiraterona acetato junto con medicamentos que son activados o metabolizados por CYP2D6, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho. Por ello, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento que se metaboliza por CYP2D6 y que tenga un índice terapéutico estrecho. Entre estos medicamentos se incluyen metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona y tramadol (los tres últimos requieren CYP2D6 para formar sus metabolitos analgésicos activos).
En un estudio de interacción farmacológica con CYP2C8 realizado con voluntarios sanos, la administración de pioglitazona junto con una dosis única de 1000 mg de abiraterona acetato aumentó el AUC de pioglitazona en un 46 %, mientras que el AUC de cada uno de sus metabolitos activos, M-III y M-IV, se redujo en un 10 %. Debe vigilarse a los pacientes en busca de signos de toxicidad relacionada con sustratos del CYP2C8 que tengan un índice terapéutico estrecho, si es necesario administrarlos simultáneamente. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2C8 incluyen pioglitazona y repaglinida (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
Los principales metabolitos de abiraterona —abiraterona sulfato y N-óxido abiraterona sulfato— demostraron in vitro inhibición del transportador OATP1B1. Esto podría provocar un aumento en las concentraciones de medicamentos eliminados mediante OATP1B1. No existen datos clínicos que confirmen interacciones dependientes de transportadores.
Medicamentos que prolongan el intervalo QT.
Dado que la terapia deprivadora androgénica puede provocar prolongación del intervalo QT, debe tenerse precaución al administrar abiraterona acetato junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT o que puedan causar taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino o fármacos antipsicóticos (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
Uso con espironolactona.
La espironolactona se une a los receptores de andrógenos, lo que puede provocar un aumento en los niveles del antígeno prostático específico (PSA). No se recomienda la administración concomitante con abiraterona acetato (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Características de uso.
Hipertensión arterial, hipokalemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides.
El acetato de abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipokalemia y retención de líquidos (ver sección «Reacciones adversas») como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides debido a la inhibición de la CYP17 (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La administración concomitante de corticosteroides suprime la actividad de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la frecuencia y la gravedad de estos efectos adversos. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento en pacientes en los que la exacerbación de la enfermedad de base pueda manifestarse mediante hipertensión arterial, hipokalemia (en pacientes que toman digitálicos) o retención de líquidos, por ejemplo, en casos de insuficiencia cardíaca, angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular, así como en pacientes con insuficiencia renal grave.
El acetato de abiraterona debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. En los estudios de fase III con acetato de abiraterona se excluyeron pacientes con hipertensión no controlada, enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación de la NYHA (estudio en pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio en pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en los que la quimioterapia no estaba clínicamente indicada), y con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. En los estudios en pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en los que la quimioterapia no estaba clínicamente indicada, se excluyeron pacientes con fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas que requirieran intervención médica. No se ha establecido la seguridad del uso de acetato de abiraterona en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % o insuficiencia cardíaca grado III o IV según la clasificación de la NYHA (estudio en pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio en pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en los que la quimioterapia no estaba clínicamente indicada) (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).
Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, con insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o cardiopatía isquémica en anamnesis), debe evaluarse la función cardíaca (por ejemplo, mediante ecocardiograma). Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben ser tratados y su función cardíaca optimizada antes de iniciar la terapia con acetato de abiraterona. Debe controlarse la hipertensión arterial, la hipokalemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe monitorear la presión arterial, los niveles de potasio, la retención de líquidos (aumento de peso corporal, edema periférico) y otros signos de insuficiencia cardíaca congestiva cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y posteriormente cada mes, corrigiendo cualquier alteración. En pacientes que desarrollaron hipokalemia durante el tratamiento con acetato de abiraterona, se observó prolongación del intervalo QT. En caso de alteraciones clínicamente significativas de la función cardíaca, debe iniciarse la terapia adecuada y, si es necesario, considerarse la conveniencia de suspender el tratamiento con acetato de abiraterona (ver sección «Posología y forma de administración»).
Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.
Durante los estudios clínicos se notificaron casos de elevación marcada de las enzimas hepáticas, que requirieron la suspensión del tratamiento o el ajuste de la dosis del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). Se deben controlar los niveles séricos de transaminasas antes de iniciar el acetato de abiraterona, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y posteriormente cada mes. Si aparecen síntomas clínicos o signos que sugieran hepatotoxicidad, se debe determinar inmediatamente el nivel de transaminasas séricas. Si los niveles de ALT o AST superan más de 5 veces el límite superior normal, el tratamiento con acetato de abiraterona debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación cuidadosa de la función hepática. El tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida de acetato de abiraterona solo si la función hepática se normaliza al nivel basal del paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).
En caso de hepatotoxicidad grave (niveles de ALT o AST que superan 20 veces el límite superior normal), el medicamento debe retirarse y debe evitarse en adelante el uso de abiraterona.
Los pacientes con hepatitis viral en fase activa no participaron en estudios clínicos, por lo que no existen datos sobre el uso de acetato de abiraterona en esta población.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala de Child-Pugh). El acetato de abiraterona debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada y solo si el beneficio esperado supera claramente los riesgos potenciales (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»). No debe usarse acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).
Durante el período poscomercialización, se notificaron raramente casos de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos de los cuales tuvieron resultado fatal (ver sección «Reacciones adversas»).
Suspensión de corticosteroides y situaciones de estrés.
Al suspender la prednisona o la prednisolona, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de insuficiencia suprarrenal. Si se continúa el tratamiento con acetato de abiraterona tras la suspensión de corticosteroides, debe monitorearse al paciente en busca de exceso de mineralocorticoides.
Si un paciente experimenta una situación de estrés grave, puede requerir dosis más altas de prednisona o prednisolona durante y después de la situación de estrés.
Densidad ósea.
En hombres con cáncer de próstata metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración), puede producirse una disminución de la densidad ósea. El uso de acetato de abiraterona en combinación con glucocorticoides puede agravar este efecto.
Uso previo de ketoconazol.
Se puede esperar una menor sensibilidad al acetato de abiraterona en pacientes que previamente recibieron ketoconazol.
Hiperglucemia.
El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia; por lo tanto, los pacientes con diabetes deben medir frecuentemente sus niveles de glucosa en sangre.
Hipoglucemia.
Se han notificado casos de hipoglucemia cuando se administró acetato de abiraterona a pacientes con antecedentes de diabetes que recibían pioglitazona o repaglinida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); por lo tanto, es necesario medir con frecuencia la glucosa en sangre en pacientes diabéticos.
Uso con quimioterapia.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de acetato de abiraterona con quimioterapia citotóxica (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Riesgos potenciales.
En hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, incluidos aquellos que reciben tratamiento con acetato de abiraterona, pueden presentarse anemia y disfunción sexual.
Efecto sobre el sistema músculo-esquelético.
Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes que recibieron acetato de abiraterona. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y desaparecen tras la suspensión del acetato de abiraterona. Debe tenerse precaución al administrar acetato de abiraterona junto con medicamentos asociados con el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis.
Interacciones con otros medicamentos.
Debe evitarse la administración concomitante de acetato de abiraterona con inductores potentes de CYP3A4, salvo cuando no exista una alternativa terapéutica, debido al riesgo de reducción del efecto sistémico de abiraterona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223.
El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra-223 está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones») debido al mayor riesgo de fracturas y a la tendencia al aumento de la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata asintomático o con síntomas leves, observado en estudios clínicos.
No se recomienda iniciar un tratamiento posterior con Ra-223 menos de 5 días después de la última dosis del medicamento en combinación con prednisona/prednisolona.
Intolerancia a excipientes.
El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
El medicamento contiene más de 1 mmol (27,2 mg) de sodio por dosis (4 comprimidos), lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
No existen datos sobre el uso de acetato de abiraterona en mujeres embarazadas. Este medicamento está contraindicado en mujeres que puedan quedar embarazadas.
Anticoncepción en hombres y mujeres.
No existen datos sobre la presencia de abiraterona o sus metabolitos en el semen. Debe usarse preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar preservativo junto con otros métodos anticonceptivos eficaces. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.
Embarazo.
El acetato de abiraterona no está indicado para su uso en mujeres. El acetato de abiraterona está contraindicado en mujeres embarazadas y en aquellas que puedan quedar embarazadas (ver sección «Contraindicaciones»).
Período de lactancia.
El acetato de abiraterona no debe administrarse a mujeres.
Fertilidad.
Abiraterona afectó la fertilidad en animales durante los estudios, pero este efecto fue reversible.
Capacidad para conducir y operar maquinaria.
El acetato de abiraterona no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Este medicamento debe ser prescrito por un profesional médico adecuado.
El medicamento debe tomarse en ayunas (al menos 2 horas después de comer, y se debe evitar la ingesta de alimentos durante 1 hora después de la administración del medicamento). Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar ni triturar. Se recomienda tomarlas con agua.
La dosis recomendada de abiraterona es de 1000 mg (4 tabletas de 250 mg) como dosis única diaria, que no debe administrarse con alimentos. La administración del medicamento junto con alimentos aumenta el efecto sistémico de la abiraterona.
Dosis de prednisona o prednisolona
Para el tratamiento del cáncer de próstata recién diagnosticado, la dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 5 mg al día.
La dosis recomendada de prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración es de 10 mg al día.
Los pacientes que no hayan sido sometidos a castración quirúrgica deben continuar con la castración médica mediante un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) durante todo el tratamiento con este medicamento.
Monitorización recomendada
Antes de iniciar el tratamiento con abiraterona, se debe evaluar el nivel de transaminasas en suero, y su seguimiento debe realizarse cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y posteriormente cada mes. El control mensual debe incluir la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos. Los pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva deben ser monitorizados cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y posteriormente cada mes (véase la sección «Precauciones de uso»).
En los pacientes con antecedentes de hipopotasemia o en quienes se desarrolle hipopotasemia durante el tratamiento, se debe mantener el nivel de potasio ≥ 4 mM.
En los pacientes que desarrollen toxicidad de grado ≥ 3, incluyendo hipertensión arterial, hipopotasemia, edema y toxicidad no relacionada con mineralocorticoides, el tratamiento debe interrumpirse y deben adoptarse las medidas terapéuticas adecuadas. El tratamiento con el medicamento puede reiniciarse únicamente cuando los síntomas de toxicidad hayan disminuido al grado 1 o hayan desaparecido.
Si se omite la dosis diaria tanto de acetato de abiraterona como de prednisona o prednisolona, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente con la dosis diaria habitual.
Hepatotoxicidad.
El tratamiento debe suspenderse inmediatamente hasta la normalización de la función hepática en pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento (niveles de ALT o AST superiores a cinco veces el límite normal) (véase la sección «Precauciones de uso»). La reanudación del tratamiento es posible tras la normalización de los parámetros de función hepática, con una dosis reducida del medicamento: 500 mg (2 tabletas) una vez al día. En estos pacientes, el control de las transaminasas séricas debe realizarse durante los primeros tres meses de tratamiento cada 2 semanas y posteriormente cada mes. Si reaparecen signos de hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg al día, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente.
Si durante el tratamiento con el medicamento se desarrolla hepatotoxicidad grave (niveles de ALT o AST superiores a veinte veces el límite superior normal), el tratamiento con abiraterona debe suspenderse y no debe reanudarse posteriormente.
Insuficiencia hepática.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) en su historial.
Se ha demostrado que la insuficiencia hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) aumenta en cuatro veces la exposición sistémica a la abiraterona administrada por vía oral en dosis de 1000 mg una vez al día. No existen datos sobre la seguridad clínica y la eficacia del uso de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C según Child-Pugh). No puede predecirse un ajuste de dosis. Se debe considerar cuidadosamente la posibilidad de utilizar acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada: el beneficio del tratamiento debe superar claramente el riesgo potencial (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Propiedades farmacológicas»). El acetato de abiraterona no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).
Insuficiencia renal.
Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de la dosis de abiraterona. No existe experiencia clínica en la administración del medicamento a pacientes con cáncer de próstata y con insuficiencia renal grave. Se debe tener precaución al utilizar abiraterona en esta categoría de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).
Población pediátrica.
El medicamento no está indicado para su uso en niños.
Sobredosis.
La experiencia con sobredosis de acetato de abiraterona es limitada.
No existe antídoto específico. Por lo tanto, en caso de sobredosis, se debe suspender la administración del medicamento y se debe iniciar tratamiento sintomático, así como monitorización para detectar arritmias, hipopotasemia y signos de retención de líquidos. Asimismo, se debe evaluar la función hepática.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el tratamiento con abiraterona fueron edema periférico, hipocaliemia, hipertensión arterial, infecciones del tracto urinario y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa. Otras reacciones adversas importantes incluyen trastornos cardíacos, hepatotoxicidad, fracturas óseas y alveolitis alérgica.
El acetato de abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipocaliemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En los estudios clínicos, las reacciones adversas relacionadas con los mineralocorticoides esperadas se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron acetato de abiraterona en comparación con aquellos que recibieron placebo: hipocaliemia 18 % frente a 8 %, hipertensión arterial 22 % frente a 16 % y retención de líquidos (edema periférico) 23 % frente a 17 %, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con acetato de abiraterona, se observó hipocaliemia de grado III y IV según la escala de toxicidad de reacciones adversas del CTC en un 6 % frente a 1 %, hipertensión arterial en un 7 % frente a 5 % y retención de líquidos (edema periférico) en un 1 % frente a 1 %, respectivamente. Las reacciones relacionadas con los mineralocorticoides generalmente pueden corregirse con éxito mediante tratamiento medicamentoso. La administración concomitante de corticosteroides reduce la frecuencia y la gravedad de estas reacciones adversas (véase la sección «Instrucciones de uso»).
En estudios realizados en pacientes con cáncer de próstata metastásico que recibían un análogo de la GnRH o que habían sido sometidos a orquiectomía, el acetato de abiraterona se administró a una dosis de 1000 mg/día en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg o 10 mg por día, según la indicación).
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización con el uso de acetato de abiraterona se presentan en la siguiente tabla clasificadas por categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1
| Sistemas de órganos |
Reacciones adversas y frecuencia |
| Del sistema inmunitario |
Desconocido: reacciones anafilácticas |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes: infecciones del sistema urinario |
| Frecuentes: sepsis |
|
| Del sistema endocrino |
Infrecuentes: insuficiencia de la corteza suprarrenal |
| Del metabolismo y nutrición |
Muy frecuentes: hipocalemia |
| Frecuentes: hipertrigliceridemia |
|
| Del corazón |
Frecuentes: insuficiencia cardíaca*, angina de pecho, fibrilación auricular, taquicardia Infrecuentes: otras arritmias |
| Desconocido: infarto de miocardio, prolongación del intervalo QT (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
|
| Del sistema vascular |
Muy frecuentes: hipertensión arterial |
| Del sistema respiratorio |
Raras: alveolitis alérgica |
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuentes: diarrea |
| Frecuentes: dispepsia |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Muy frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST)b Raras: hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda |
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuentes: erupciones cutáneas |
| Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Infrecuentes: miopatía, rabdomiólisis |
| Del sistema urinario |
Frecuentes: hematuria |
| Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración |
Muy frecuentes: edema periférico |
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales |
Frecuentes: fracturas** |
*La insuficiencia cardíaca también incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección.
** Las fracturas incluyen osteoporosis y todos los tipos de fracturas, excepto las fracturas patológicas.
a Notificaciones espontáneas del período poscomercialización.
b Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa, incluyendo aumento de ALT, aumento de AST, alteración de la función hepática.
Reacciones adversas de grado III según la escala CTCAE observadas en pacientes que recibieron acetato de abiraterona: hipokalemia (5 %); infecciones del tracto urinario (2 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (4 %), hipertensión arterial (6 %), fracturas (2 %); edema periférico, insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria (1 %). Reacciones adversas de grado III según la escala CTCAE, tales como hipertrigliceridemia y angina de pecho, se observaron en < 1 % de los pacientes. Reacciones adversas de grado IV según la escala CTCAE, tales como infecciones del tracto urinario, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa, hipokalemia, insuficiencia cardíaca, arritmia fibrilatoria y fracturas, se observaron en < 1 % de los pacientes.
La mayoría de los casos de hipertensión arterial e hipokalemia se observaron en la población sensible a hormonas (estudio 3011). Se notificó hipertensión en el 36,7 % de los pacientes en la población sensible a hormonas (estudio 3011) en comparación con el 11,8 % y el 20,2 % en los estudios 301 y 302, respectivamente. La hipokalemia se observó en el 20,4 % de los pacientes en la población sensible a hormonas (estudio 3011) en comparación con el 19,2 % y el 14,9 % en los estudios 301 y 302, respectivamente.
Descripción de reacciones adversas específicas.
Reacciones adversas cardiovasculares.
Los estudios de fase III excluyeron a pacientes con hipertensión arterial no controlada y enfermedades cardíacas clínicamente significativas, tales como infarto de miocardio, eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, insuficiencia cardíaca grado III o IV según la escala NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de grado II a IV (estudio con pacientes no tratados con quimioterapia), y con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. Todos los pacientes participantes en los estudios (tanto los que recibieron abiraterona como los que recibieron placebo) recibieron simultáneamente tratamiento con agonistas del LH-RH para reducir los niveles de andrógenos, lo cual se ha asociado con el desarrollo de diabetes mellitus, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte súbita cardíaca. La frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares durante la fase III de los estudios en pacientes que recibieron abiraterona y en aquellos que recibieron placebo fue la siguiente: fibrilación auricular – 2,6 % frente a 2,0 %, taquicardia – 1,9 % frente a 1,0 %, angina de pecho – 1,7 % frente a 0,8 %, insuficiencia cardíaca – 0,7 % frente a 0,2 %, arritmia – 0,7 % frente a 0,5 %.
Hepatotoxicidad.
Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumento de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes que recibieron acetato de abiraterona. Los estudios clínicos de fase III mostraron que la hepatotoxicidad de grado III y IV (aumento de AST y ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal y bilirrubina más de 1,5 veces por encima del límite superior normal) se observó en aproximadamente el 6 % de los pacientes tratados con abiraterona, generalmente durante los primeros tres meses de tratamiento.
En el estudio 3011, la hepatotoxicidad de grado III o IV se observó en el 8,4 % de los pacientes que recibieron abiraterona. El tratamiento con abiraterona se interrumpió en 10 pacientes debido a hepatotoxicidad; de ellos, 2 pacientes presentaron hepatotoxicidad de grado II, 6 presentaron hepatotoxicidad de grado III y 2 presentaron hepatotoxicidad de grado IV sin consecuencias fatales. En los estudios clínicos de fase III, las alteraciones de la función hepática se observaron con mayor frecuencia en pacientes con niveles basales elevados de ALT o AST antes del tratamiento, en comparación con pacientes con valores normales de ALT y AST antes del tratamiento. El tratamiento con abiraterona se suspendía o interrumpía ante un aumento de ALT o AST más de 5 veces por encima del límite superior normal o un aumento de la bilirrubina total más de 3 veces por encima del límite superior normal. En dos casos se observó un aumento significativo de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas. En estos pacientes, con función hepática normal antes del tratamiento, se observó un aumento de ALT o AST de 15 a 40 veces por encima del límite superior normal y un aumento de la bilirrubina de 2 a 6 veces por encima del límite superior normal durante el tratamiento.
Tras la interrupción del tratamiento, ambos pacientes mostraron normalización de las pruebas hepáticas; a uno de ellos se le reinició el tratamiento con abiraterona sin recurrencia del aumento de las enzimas hepáticas. En el estudio 302, la toxicidad de grado III-IV con aumento de ALT o AST se observó en 35 pacientes (6,5 %) que recibieron acetato de abiraterona. El aumento de aminotransferasas se resolvió en todos los casos excepto en 3 pacientes (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con aumento de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de acetato de abiraterona). En los estudios clínicos de fase III, se notificó la interrupción del tratamiento debido al aumento de ALT y AST o alteración de la función hepática en el 1,1 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. No se registraron casos fatales.
En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad se redujo excluyendo a pacientes con hepatitis o alteraciones significativas en las pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento. Del estudio 3011 se excluyeron pacientes con niveles basales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal, bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal, así como pacientes con hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; con ascitis o hemorragia gastrointestinal secundaria a disfunción hepática. Del estudio 301 se excluyeron pacientes con niveles basales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal en ausencia de metástasis hepáticas y superiores a 5 veces el límite superior normal en caso de metástasis hepáticas. Del estudio 302 se excluyeron pacientes con metástasis hepáticas, así como pacientes con niveles iniciales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal. El aumento de las pruebas hepáticas en pacientes incluidos en ensayos clínicos se monitoreó y controló mediante la interrupción del tratamiento y su reinicio solo tras la normalización de las pruebas hepáticas al nivel basal. No se recomienda la reiniciación del tratamiento en pacientes con aumento de ALT o AST superior a 20 veces el límite superior normal. No se conoce la seguridad de la reiniciación del tratamiento en estos pacientes. El mecanismo de la hepatotoxicidad no ha sido estudiado.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
120 comprimidos por botella.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Amneal Pharmaceuticals Private Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Surya Nº 634, 637 al 641, cerca del Hotel Kankavati, carretera Sarheda-Bawla, aldea Rajoda, Tal Bawla, Ahmedabad, Gujarat 382220, India (IND).