Abirateronu acetat

ULOTKA DO WNIOSKU DOTYCZĄCEGO STOSOWANIA LĘKU ABIRATERONU ACETAT (ABIRATERONE ACETATE)

Skład:

substancja czynna: abirateronu acetat;

1 tabletka zawiera abirateronu acetatu 250 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, sodu laurylosulfat, sodu croscarboxymetolulosa, povidon K-30, krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne tabletki od białego do prawie białego koloru z oznaczeniem „AN65” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki podobne. Inne antagoniści hormonów i podobne środki. Abirateron.

Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Abirateronu acetat in vivo ulega metabolizmowi do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, korze nadnerczy oraz w tkance guza gruczołu krokowego. CYP17 katalizuje przekształcenie pregnenolonu i progesteronu odpowiednio do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu poprzez 17α-hydroksylację oraz rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rak wrażliwy na androgeny gruczołu krokowego odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w tym stosowanie agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub wykonanie orchiectomii, obniża produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez nadnercza ani tkankę guza. Leczenie z zastosowaniem abirateronu acetatu obniża stężenie testosteronu w surowicy do poziomu nieokreślonego przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub wykonaniu orchiectomii).

Farmakodynamika.

Abirateronu acetat obniża poziomy surowiczego testosteronu oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Jest to wynik selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów. Antygen specyficzny dla gruczołu krokowego (PSA) jest biomarkerem biologicznym u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie badania klinicznego fazy III z udziałem pacjentów po nieudanej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, u pacjentów przyjmujących abirateronu acetat (38%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10%) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu oraz abirateronu acetatu badano u zdrowych ochotników, pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego oraz pacjentów bez raka z niewydolnością wątroby lub nerek. Abirateronu acetat szybko ulega metabolizmowi in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu abirateronu acetatu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach.

Stosowanie abirateronu acetatu wraz z posiłkiem w porównaniu z podaniem leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz niemal 17-krotnego wzrostu Cmax abirateronu w stosunku do średniego wpływu systemowego abirateronu w zależności od zawartości tłuszczu w pożywieniu. W związku z tym przyjmowanie abirateronu acetatu podczas posiłku może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. Dlatego abirateronu acetat nie można przyjmować z posiłkiem. Lek należy stosować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie żując i wypić odpowiednią ilość płynu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Łączenie 14C-abirateronu z białkami osocza ludzkiego wynosi 99,8%. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biotańsformacja.

Po doustnym podaniu 14C-abirateronu acetatu w postaci kapsułek, abirateronu acetat ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie poddawany jest reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utleniania głównie w wątrobie. Większość krążących związków radioaktywnych (około 92%) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 możliwych do wykrycia metabolitów, dwa główne metabolity – abirateronu sulfat oraz N-oxide abirateronu sulfat – stanowią około 43% całkowitej radioaktywności.

Wydalanie.

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin, na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-abirateronu acetatu około 88% dawki radioaktywnej wydalane było z kałem i około 5% z moczem. Głównymi składnikami wydalanymi z kałem są niezmieniony abirateronu acetat oraz abirateron (około 55% i 22% podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetykę abirateronu acetatu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh odpowiednio) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg zwiększał się o około 11% i 260% u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia.

W kolejnym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u 8 pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) oraz 8 zdrowych ochotników z prawidłową funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wpływ systemowy (AUC) abirateronu zwiększał się o 600%, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80%.

U pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia nie jest wymagana modyfikacja dawki.

Abirateronu acetat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia ciężkości i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Abirateronu acetat nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjentom, u których w trakcie leczenia z zastosowaniem abirateronu acetatu rozwija się hepatotoksyczność, może być konieczne zawieszenie leczenia oraz dostosowanie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę abirateronu acetatu porównywano u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych stałemu hemodializie oraz u grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie zwiększał się u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie. Przy stosowaniu abirateronu acetatu pacjentom z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie ma potrzeby zmniejszania dawki. Jednak abirateronu acetat należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z rakiem gruczołu krokowego z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania abirateronu acetatu u tych pacjentów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem do leczenia:

• u mężczyzn dorosłych z nowo zdiagnozowanym wysokorozpoznawalnym przerzutującym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym hormonalnie, w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• u mężczyzn dorosłych z przerzutującym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastarcję o bezobjawowym lub łagodnym przebiegu po nieskutecznej terapii deprywacji androgenów, u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana;
• u mężczyzn dorosłych z przerzutującym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastarcję, u których choroba postępuje podczas lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem doustakselu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na substancje pomocnicze.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa–Puga) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).
• Abirateronu acetat w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany w połączeniu z Ra-223.
• Abirateronu acetat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym.

Szczególne środki ostrożności.

Ze względu na mechanizm działania abirateronu acetat może wpływać na rozwój płodu, dlatego kobiety w ciąży i kobiety w wieku rozrodczym powinny nosić ochronne rękawice podczas pracy z lekiem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ pokarmu na abirateronu acetat.

Stosowanie abirateronu acetatu z pokarmem znacznie zwiększa wchłanianie abirateronu acetatu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abirateronu acetatu z pokarmem nie zostały ustalone, dlatego abirateronu acetat nie należy stosować razem z pokarmem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ innych leków na abirateron.

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy początkowo stosowali ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg abirateronu acetatu, średni poziom AUC∞ abirateronu we krwi obniżył się o 55%.

Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbitale, ziele św. Jana [Hypericum perforatum ]), chyba że nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej.

W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki.

Abirateron jest inhibitory wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które uczestniczą w metabolizmie leków. W badaniu wpływu abirateronu acetatu (z prednizonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu, substratu CYP2D6, ekspozycja systemowa (AUC) dextrometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, wzrosła o 33%.

Zaleca się ostrożne stosowanie abirateronu acetatu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym. Dlatego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i posiadającego wąski zakres terapeutyczny. Takimi lekami są m.in. metoprolol, propranolol, desypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstawania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji leków CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg abirateronu acetatu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, a AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyła się o 10%. Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów toksyczności związanych z substancjami będącymi substratami CYP2C8 o wąskim wskaźniku terapeutycznym, jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie takich leków. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-utleniony siarczan abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. Może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające interwał QT.

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu acetatu z lekami, które mogą wydłużać interwał QT, lub z lekami, które mogą powodować tachyarytmie komorowe typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwnadżerkowe klasy IA (np. chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie ze spironolaktonem.

Spironolakton wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do wzrostu stężenia specyficznego antygenu prostaty (PSA). Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem nie jest zalecane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia, zatrzymanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykoidów.

Abirateronu acetat może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu w organizmie (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykoidów, co jest konsekwencją hamowania CYP17 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (na tle stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymaniem płynu, np. przy niewydolności serca, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, niedawno przebytym zawałach mięśnia sercowego lub arytmii komorowej, oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Abirateronu acetat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. W badaniach III fazy z zastosowaniem abirateronu acetatu wykluczano pacjentów z niekontrolowaną hipertensją, klinicznie istotnymi chorobami serca, o czym świadczył zawał mięśnia sercowego lub zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca III lub IV stopnia wg skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana), oraz z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory < 50%. Z badań z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania abirateronu acetatu u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 50% lub niewydolnością serca III lub IV stopnia wg skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana) (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z istotnym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca zastoinowej (np. z niewydolnością serca, niekontrolowaną hipertensją lub chorobą wieńcową w wywiadzie) należy przeprowadzić ocenę czynności serca (np. za pomocą echokardiogramu). Pacjentów z niewydolnością serca należy leczyć i zoptymalizować czynność serca przed rozpoczęciem terapii abirateronu acetatem. Należy kontrolować hipertensję tętniczą, hipokaliemię i zatrzymanie płynu. W trakcie leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca zastoinowej co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc; odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię w trakcie leczenia lekiem abirateronu acetat, obserwowano wydłużenie interwału QT. W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca należy przeprowadzić odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania leczenia abirateronu acetatem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hepatotoksyczność i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki znacznego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, które wymagały odstawienia leczenia lub dostosowania dawki leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy kontrolować poziomy transaminaz surowicy przed rozpoczęciem stosowania abirateronu acetatu, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku rozwoju klinicznych objawów lub oznak wskazujących na rozwój hepatotoksyczności, należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz surowicy. Jeżeli poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, leczenie abirateronu acetatem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę czynności wątroby. Wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki leku abirateronu acetat jest możliwe jedynie po przywróceniu czynności wątroby do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności (poziom ALT lub AST przekraczający 20-krotnie górny limit normy) lek należy odstawić i w przyszłości należy unikać stosowania abirateronu.

Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby w fazie aktywnej nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego nie ma danych dotyczących stosowania abirateronu acetatu w tej populacji.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek abirateronu acetatu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Abirateronu acetat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i jedynie wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne”). Nie należy stosować abirateronu acetatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki oстрой niewydolności wątroby i zapalenia wątroby fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Odstawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe.

W przypadku odstawienia prednizolu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niewydolności kory nadnerczy. Jeśli przyjmowanie abirateronu acetatu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować stan pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykoidów.

Jeśli pacjent przeżyje ciężką sytuację stresową, może mu być wskazane podwyższone dawki prednizolu lub prednizolonu w trakcie i po sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty (rak gruczołu krokowego oporny na kastrację) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie abirateronu acetatu w połączeniu z glukokortykosteroidami może nasilić ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu.

Można oczekiwać niższych wskaźników wrażliwości na abirateronu acetat u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie glukokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego pacjenci z cukrzycą powinni często mierzyć poziom cukru we krwi.

Hipoglikemia.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii, gdy abirateronu acetat stosowano u pacjentów z wywiadem cukrzycy, którzy otrzymywali pioglitazon lub repaglinid (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego poziom glukozy we krwi należy często monitorować u chorych na cukrzycę.

Stosowanie z chemioterapią.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania abirateronu acetatu z cytotoksyczną chemioterapią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Potencjalne ryzyka.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację, w tym u tych poddawanych terapii abirateronu acetatem, mogą wystąpić anemia i dysfunkcja seksualna.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących abirateronu acetat. Zazwyczaj zjawiska te występowały w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowały po odstawieniu abirateronu acetatu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu abirateronu acetatu i leków związanych z rozwojem miopatii/rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania abirateronu acetatu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że brak alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia wpływu systemowego abirateronu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizolu/prednizolonu z Ra-223.

Leczenie abirateronem i prednizolem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) ze względu na zwiększony ryzyko złamania i tendencję do wzrostu śmiertelności wśród pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z niewielkimi objawami, co obserwowano w badaniach klinicznych.

Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu leku w połączeniu z prednizolem/prednizolonem.

Nietolerancja substancji pomocniczych.

Skład leku zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Lek zawiera więcej niż 1 mmol (27,2 mg) sodu w jednej dawce (4 tabletki), co należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Brak danych dotyczących stosowania abirateronu acetatu u kobiet w ciąży. Ten lek jest przeciwwskazany u kobiet potencjalnie mogących zajść w ciążę.

Kontrahencja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z kobietą w ciąży. Jeśli pacjent prowadzi aktywne życie seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża.

Lek abirateronu acetat nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Abirateronu acetat jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet potencjalnie mogących zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią.

Lek abirateronu acetat nie należy stosować kobietom.

Plodność.

Abirateron wpływał na płodność zwierząt w trakcie badań, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Abirateronu acetat nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek ten powinien być przepisywany przez odpowiedniego specjalistę medycznego.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po posiłku, a także należy unikać przyjmowania posiłków przez 1 godzinę po zażyciu leku). Tabletkę należy połknąć całą, nie żując ani nie rozgniatając. Zaleca się popijanie wodą.

Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) jako jednorazowa dawka dobową, której nie można przyjmować z posiłkiem. Stosowanie leku razem z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu.

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu

W leczeniu nowo zdiagnozowanego raka gruczołu krokowego zalecaną dawką prednizonu lub prednizolonu jest 5 mg dziennie.

Zalecaną dawką prednizonu lub prednizolonu w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację jest 10 mg dziennie.

Pacjentom, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej, należy kontynuować leczenie kastracyjne analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) przez cały okres terapii lekiem.

Zalecane monitorowanie

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy sprawdzić poziomy transaminaz w surowicy oraz kontrolować je co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesiąc należy kontrolować ciśnienie tętnicze, poziom potasu w surowicy oraz zatrzymanie płynów. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca zastoinowej należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie lub u których podczas leczenia lekiem rozwinie się hipokaliemia, należy utrzymywać poziom potasu ≥ 4 mM.

U pacjentów, u których rozwinie się toksyczność ≥ stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i toksyczność niezwiązaną z mineralokortykosteroidami, leczenie należy przerwać i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie lekiem można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub całkowitym ich ustąpieniu.

W przypadku pominięcia dobowej dawki zarówno abirateronu acetatu, jak i prednizonu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując normalną dawkę dobową.

Toksykożerne działanie na wątrobę.

Leczenie należy natychmiast wstrzymać do czasu normalizacji funkcji wątroby u pacjentów, u których w trakcie leczenia rozwinie się hepatotoksyczność (poziom ALAT lub ASPAT przekracza normę więcej niż 5-krotnie) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji poziomu enzymów wątrobowych po zmniejszeniu dawki leku do 500 mg (2 tabletki) 1 raz dziennie. U tych pacjentów należy kontrolować poziom transaminaz surowicy przez 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy hepatotoksyczności powtarzają się przy dawce zmniejszonej do 500 mg dziennie, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta w trakcie przyjmowania leku rozwinie się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALAT lub ASPAT przekracza górną granicę normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy przerwać i nie należy go dalej wznawiać.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A według skali Childa-Pugha w wywiadzie nie jest wymagana korekta dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) zwiększała wpływ systemowy doustnie stosowanego abirateronu w dawce 1000 mg 1 raz dziennie o 4 razy. Brak danych dotyczących klinicznej bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek abirateronu acetatu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Pugha). Nie można przewidzieć korekty dawki. Należy ostrożnie rozważyć możliwość stosowania abirateronu acetatu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia powinny znacznie przewyższać potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”). Abirateronu acetatu nie można stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z przedawkowaniem abirateronu acetatu jest ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydot. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku i zastosować leczenie objawowe oraz monitorować wystąpienie arytmii, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynów. Należy również przeprowadzić ocenę funkcji wątroby.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi obserwowanymi podczas stosowania abirateronu były obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje dróg moczowych, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy i/lub asparaginianotransaminazy. Inne istotne efekty uboczne obejmują zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczną alweolitytę.

Abirateronu acetat może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynów jako skutek farmakodynamiczny mechanizmu działania. W trakcie badań klinicznych oczekiwane efekty uboczne związane z działaniem mineralokortykosteroidowym występowały częściej u pacjentów przyjmujących abirateronu acetat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie tętnicze 22% vs. 16%, zatrzymanie płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs. 17% odpowiednio. U pacjentów otrzymujących leczenie abirateronem acetykiem, hipokaliemia stopnia III i IV według skali toksyczności efektów ubocznych CTC występowała odpowiednio u 6% vs. 1% pacjentów, nadciśnienie tętnicze – odpowiednio u 7% vs. 5% pacjentów, a zatrzymanie płynów (obrzęk obwodowy) – odpowiednio u 1% vs. 1% pacjentów. Reakcje mineralokortykosteroidowe można zazwyczaj skutecznie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach prowadzonych u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, którzy otrzymywali analogi GnRH lub u których wykonano orchiectomię, abirateronu acetat stosowano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym przy stosowaniu abirateronu acetyku przedstawiono w tabeli według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Tabela 1

*Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca zastoinową, zaburzenia czynności lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamania obejmują osteoporozę oraz wszystkie typy złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane zgłoszone spontanicznie w okresie postmarketingowym.

b Podwyższenie stężenia alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy, w tym podwyższenie ALAT, podwyższenie ASPAT, zaburzenia funkcji wątroby.

Niepożądane reakcje o stopniu III wg skali CTCAE obserwowane u pacjentów przyjmujących abirateronu acetat: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%), podwyższenie stężenia alaninotransferazy (ALT) i/lub asparaginianotransferazy (AST) (4%), nadciśnienie tętnicze (6%), złamania (2%); obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1%). Niepożądane reakcje o stopniu III wg skali CTCAE, takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, obserwowano u <1% pacjentów. Niepożądane reakcje o stopniu IV wg skali CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie stężenia alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u <1% pacjentów.

Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji hormonowrażliwej (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 36,7% pacjentów w populacji hormonowrażliwej (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji hormonowrażliwej (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Niepożądane reakcje sercowo-naczyniowe.

Z badań fazy III wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska tętnicze zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca stopnia III lub IV wg skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca stopnia II–IV (badanie z udziałem pacjentów nieleczonych chemioterapią), oraz z frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno ci, którzy przyjmowali abirateron, jak i ci, którzy otrzymywali placebo) jednocześnie otrzymywali leczenie obniżające poziom androgenów za pomocą agonistów LH-RH, które wiąże się z występowaniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu oraz nagłej śmierci sercowej. Częstość niepożądanych reakcji sercowo-naczyniowych w fazie III badań u pacjentów przyjmujących abirateron oraz u pacjentów przyjmujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs 2,0%, tachykardia – 1,9% vs 1,0%, dławica piersiowa – 1,7% vs 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs 0,2%, arytmia – 0,7% vs 0,5%.

Hepatotoksyczność.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem stężenia ALT, AST oraz bilirubiny całkowitej u pacjentów otrzymujących abirateronu acetat. Badania kliniczne fazy III wykazały, że hepatotoksyczność stopnia III i IV (podwyższenie AST i ALT ponad 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz bilirubiny ponad 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w pierwszych trzech miesiącach leczenia.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia III lub IV występowała u 8,4% pacjentów otrzymujących abirateron. Leczenie abirateronem zostało przerwane u 10 pacjentów z powodu hepatotoksyczności; u 2 pacjentów wystąpiła hepatotoksyczność stopnia II, u 6 – hepatotoksyczność stopnia III, a u 2 – hepatotoksyczność stopnia IV bez śmiertelnych skutków. W badaniach klinicznych fazy III zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów z podwyższonym stężeniem ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALT i AST przed rozpoczęciem terapii. Leczenie abirateronem było zawieszane lub przerywane w przypadku podwyższenia ALT lub AST ponad 5-krotnie lub podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. W dwóch przypadkach wystąpił znaczny wzrost wskaźników funkcji wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem obserwowano podwyższenie ALT lub AST w zakresie 15–40-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz podwyższenie stężenia bilirubiny 2–6-krotnie w stosunku do górnej granicy normy.

Po przerwaniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; u jednego pacjenta ponownie zastosowano abirateron bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W badaniu 302 toksyczność stopnia III–IV z podwyższeniem stężenia ALT lub AST występowała u 35 (6,5%) pacjentów przyjmujących abirateronu acetat. Podwyższenie stężenia aminotransferaz uległo korekcie u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi rozsianymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po ostatniej dawce abirateronu acetatu). W badaniach klinicznych fazy III o przerwaniu leczenia z powodu podwyższenia ALT i AST lub zaburzeń funkcji wątroby zgłaszano u 1,1% pacjentów przyjmujących abirateronu acetat oraz u 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Nie zaobserwowano śmiertelnych skutków.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiny > 1,5-krotnie górną granicę normy, a także pacjentów z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszczem lub krwawieniami przewodu pokarmowego spowodowanymi zaburzeniem funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym 2,5-krotnie górną granicę normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz przekraczającym 5-krotnie górną granicę normy przy obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby oraz pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym 2,5-krotnie górną granicę normy. Podwyższenia wskaźników badań wątrobowych u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych były monitorowane i kontrolowane poprzez przerwanie leczenia oraz ponowne jego włączenie dopiero po powrocie badań wątrobowych do wartości wyjściowych. Pacjentom z podwyższeniem ALT lub AST ponad 20-krotnie w stosunku do górnej granicy normy nie podawano ponownie leczenia. Bezpieczeństwo ponownego podawania leczenia tym pacjentom nie jest znane. Mechanizm hepatotoksyczności nie został poznany.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

120 tabletek w butelce.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Amneal Pharmaceuticals Private Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Survey No. 634, 637 Do 641, Near Hotel Kanakwati Sarhedj-Bavla Highway, Village Rajoda, Tal Bavla, Ahmedabad, Gujarat 382220, Indie (IND).