Abiraterone acetato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ABIRATERONE ACETATO (ABIRATERONE ACETATE)

Composizione:

Principio attivo: abiraterone acetato;

1 compressa contiene 250 mg di abiraterone acetato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, croscarmellosa sodica, povidone K-30, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AN65» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Altri antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Abiraterone.

Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacologiche

Mecanismo d’azione

Abiraterone acetato è metabolizzato in vivo in abiraterone, un inibitore della biosintesi degli androgeni. In particolare, abiraterone inibisce in modo selettivo l’enzima 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è necessario per la biosintesi degli androgeni nei tessuti dei testicoli, della corteccia surrenale e del tumore prostatico. CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone nei precursori del testosterone, DHEA e androstenedione, rispettivamente, mediante idrossilazione in posizione 17α e scissione del legame C17,20. L’inibizione di CYP17 determina inoltre un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedere sezione «Particolari di impiego»).

Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde a trattamenti che riducono i livelli di androgeni. Tuttavia, le terapie dirette a ridurre i livelli di androgeni, come l’uso di agonisti del rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) o l’orchidectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influiscono sulla produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o del tessuto tumorale. Il trattamento con abiraterone acetato riduce i livelli sierici di testosterone a valori non rilevabili quando somministrato contemporaneamente agli agonisti dell’LHRH (o in seguito a orchidectomia).

Farmacodinamica

Abiraterone acetato riduce i livelli sierici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell’LHRH o all’orchidectomia. Questo effetto è dovuto all’inibizione selettiva di CYP17, enzima essenziale per la biosintesi degli androgeni. L’antigene specifico della prostata (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di fase III condotto su pazienti con malattia metastatica dopo fallimento della chemioterapia a base di taxani, una riduzione del livello di PSA ≥ 50% rispetto al valore basale è stata osservata nel 38% dei pazienti trattati con abiraterone acetato, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di abiraterone acetato e abiraterone è stata studiata in volontari sani, in pazienti con carcinoma prostatico metastatico e in pazienti senza cancro ma con insufficienza epatica o renale. Abiraterone acetato è rapidamente metabolizzato in vivo in abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di abiraterone acetato a digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore.

La somministrazione di abiraterone acetato con il cibo, rispetto all’assunzione a digiuno, determina un aumento di circa 10 volte dell’AUC e di quasi 17 volte della Cmax di abiraterone, con un effetto sistemico medio dipendente dal contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l’assunzione di abiraterone acetato durante i pasti potrebbe causare una variabilità nell’esposizione sistemica al farmaco. Di conseguenza, abiraterone acetato non deve essere assunto con il cibo. Il medicinale deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, e accompagnate da un’adeguata quantità di liquidi (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Distribuzione

Il legame di abiraterone marcato con 14C alle proteine plasmatiche umane è del 99,8%. Il volume di distribuzione è di 5630 l, indicando una diffusa distribuzione di abiraterone nei tessuti periferici.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale di abiraterone acetato marcato con 14C sotto forma di capsule, l’abiraterone acetato viene idrolizzato ad abiraterone, che successivamente subisce reazioni di solfatazione, idrossilazione e ossidazione, principalmente a livello epatico. La maggior parte del radioattività circolante (circa il 92%) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, due principali – abiraterone solfato e N-ossido di abiraterone solfato – rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione di abiraterone dal plasma è di circa 15 ore, sulla base dei dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di abiraterone acetato marcato con 14C, circa l’88% della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci e circa il 5% nell’urina. I principali componenti eliminati con le feci sono l’abiraterone acetato invariato e abiraterone, pari a circa il 55% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente.

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica di abiraterone acetato è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica preesistente di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg aumentava di circa l’11% e il 260% nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, rispettivamente. L’emivita media di abiraterone si prolungava a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore in quelli con insufficienza epatica moderata.

In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata valutata in 8 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzionalità epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con grave compromissione epatica l’esposizione sistemica (AUC) ad abiraterone aumentava del 600% e la frazione di farmaco non legato aumentava dell’80%.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Abiraterone acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i potenziali rischi (vedere sezioni «Modalità e posologia» e «Particolari di impiego»).

Abiraterone acetato non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (vedere sezioni «Modalità e posologia», «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Nei pazienti in cui si sviluppi epatotossicità durante il trattamento con abiraterone acetato, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente la terapia e aggiustare la dose (vedere sezioni «Modalità e posologia» e «Particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica di abiraterone acetato è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi e in un gruppo di controllo di pazienti con funzionalità renale normale. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non aumentava nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi. L’uso di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave, non richiede riduzione della dose. Tuttavia, si raccomanda cautela nel prescrivere abiraterone acetato ai pazienti affetti da carcinoma della prostata con insufficienza renale grave, poiché mancano dati clinici sull’uso di questo farmaco in tale popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato in associazione con prednisone o prednisolo per il trattamento di:

• carcinoma della prostata metastatico ormono-sensibile di alto rischio appena diagnosticato negli uomini adulti, in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione negli uomini adulti con malattia asintomatica o con sintomi lievi dopo un insuccesso della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione negli uomini adulti la cui malattia progredisce durante o dopo un precedente trattamento chemioterapico a base di docetaxel.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
• Abiraterone acetato con prednisone o prednisolo è controindicato in associazione con Ra-223.
• Abiraterone acetato è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile.

Precauzioni particolari di impiego.

A causa del meccanismo d’azione, abiraterone acetato può avere effetti sul feto. Pertanto, le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono indossare guanti protettivi quando manipolano il medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto del cibo su abiraterone acetato.

L’assunzione di abiraterone acetato con il cibo aumenta in modo significativo l’assorbimento del principio attivo. L’efficacia e la sicurezza di abiraterone acetato assunto con il cibo non sono state stabilite; pertanto, abiraterone acetato non deve essere assunto con il cibo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche»).

Effetto di altri medicinali su abiraterone.

In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani che avevano ricevuto inizialmente rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguita da una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato, la media dell’AUC∞ di abiraterone nel plasma è risultata ridotta del 55%.

È opportuno evitare l’uso di potenti induttori del CYP3A4 (come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), salvo che non vi siano alternative terapeutiche.

In uno studio clinico separato condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di abiraterone.

Effetto di abiraterone su altri medicinali.

Abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo di diversi farmaci. In uno studio sull’interazione farmacologica, l’esposizione sistemica (AUC) al destrometorfano, substrato del CYP2D6, è aumentata di circa 2,9 volte dopo somministrazione di una dose singola di destrometorfano in associazione con abiraterone acetato (con prednisone). L’AUC24 del dextrorfan, metabolita attivo del destrometorfano, è aumentata del 33%.

Si raccomanda di usare abiraterone acetato con cautela in associazione con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di un indice terapeutico ristretto. Pertanto, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre il dosaggio del farmaco metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di un indice terapeutico ristretto. Tra questi farmaci rientrano, in particolare, metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecaïnide, codeina, ossicodone, tramadolo (per i tre ultimi è necessario il CYP2D6 per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio sull’interazione farmacologica relativo al CYP2C8 condotto su volontari sani, l’AUC del pioglitazone è aumentata del 46% quando somministrato con una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato, mentre l’AUC di ciascun metabolita attivo del pioglitazone (M-III e M-IV) è diminuita del 10%. I pazienti devono essere monitorati per segni di tossicità legati all’uso concomitante di substrati del CYP2C8 con indice terapeutico ristretto. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2C8 includono pioglitazone e repaglinide (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

I principali metaboliti di abiraterone – solfato di abiraterone e solfato di N-ossido di abiraterone – hanno dimostrato in vitro un’inibizione del trasportatore OATP1B1. Ciò potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni di farmaci eliminati tramite OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici per confermare interazioni dipendenti da trasportatori.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT.

Poiché la terapia di deprivazione androgenica può causare un prolungamento dell’intervallo QT, abiraterone acetato deve essere usato con cautela in associazione con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Uso con spironolattone.

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare a un aumento del livello dell’antigene specifico prostatico (PSA). L’uso concomitante con abiraterone acetato non è raccomandato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche di impiego.

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia, ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi.

Abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica (vedi sezione «Effetti indesiderati») a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi risultante dall'inibizione della CYP17 (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). L'uso concomitante di corticosteroidi inibisce l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo così la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti in cui un peggioramento della malattia di base potrebbe manifestarsi con ipertensione arteriosa, ipokaliemia (in particolare durante il trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, come nei casi di insufficienza cardiaca, angina pectoris grave o instabile, infarto miocardico recente o aritmie ventricolari, nonché nei pazienti con insufficienza renale grave.

Abiraterone acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari. Negli studi di fase III con abiraterone acetato sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. L'efficacia e la sicurezza di abiraterone acetato nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) non sono state stabilite (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima di iniziare il trattamento in pazienti con un significativo rischio di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio con insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica anamnestica), si raccomanda una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio tramite ecocardiogramma). I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati e la funzione cardiaca ottimizzata prima di iniziare la terapia con abiraterone acetato. È necessario monitorare l'ipertensione arteriosa, l'ipokaliemia e la ritenzione idrica. Durante il trattamento, la pressione arteriosa, i livelli di potassio, la ritenzione idrica (aumento di peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi e successivamente ogni mese; eventuali anomalie devono essere corrette. Nei pazienti in cui si è verificata ipokaliemia durante il trattamento con abiraterone acetato, è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT. In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, si deve procedere con un'adeguata terapia e, se necessario, considerare l'interruzione del trattamento con abiraterone acetato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Epatotossicità e insufficienza epatica.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di marcato aumento degli enzimi epatici, che ha richiesto l'interruzione o la modifica della dose del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con abiraterone acetato, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia e successivamente ogni mese. In caso di comparsa di sintomi o segni clinici indicativi di epatotossicità, i livelli delle transaminasi sieriche devono essere determinati immediatamente. Se i livelli di ALT o AST superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento con abiraterone acetato deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione approfondita della funzionalità epatica. La ripresa del trattamento con una dose ridotta di abiraterone acetato è possibile solo dopo la normalizzazione della funzionalità epatica al livello iniziale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori di 20 volte al limite superiore della norma), il medicinale deve essere sospeso e l'uso di abiraterone deve essere evitato in futuro.

I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto non sono disponibili dati sull'uso di abiraterone acetato in questa popolazione.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala Child-Pugh). Abiraterone acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera significativamente i rischi potenziali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»). Abiraterone acetato non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e di epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress.

In caso di sospensione di prednisone o prednisolone, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza surrenale. Se il trattamento con abiraterone acetato prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi.

Se un paziente è sottoposto a una grave situazione di stress, potrebbe essere indicato un aumento della dose di prednisone o prednisolone durante e dopo l'evento stressante.

Densità ossea.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma prostatico resistente alla castrazione), è possibile una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di abiraterone acetato in combinazione con glucocorticoidi può accentuare questo effetto.

Precedente trattamento con chetocanazolo.

Si può prevedere una sensibilità ridotta ad abiraterone acetato nei pazienti precedentemente trattati con chetocanazolo.

Iperglicemia.

L'uso di glucocorticoidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio ematico deve essere monitorato frequentemente.

Ipopglicemia.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia quando abiraterone acetato è stato somministrato a pazienti con anamnesi di diabete in trattamento con pioglitazone o repaglinide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, il livello di glucosio ematico deve essere monitorato frequentemente nei pazienti diabetici.

Uso con chemioterapia.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di abiraterone acetato con chemioterapia citotossica non sono state stabilite (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Rischi potenziali.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, inclusi quelli in trattamento con abiraterone acetato, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetti sul sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti trattati con abiraterone acetato. Tali eventi si verificano generalmente nei primi 6 mesi di trattamento e si risolvono dopo l'interruzione di abiraterone acetato. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di abiraterone acetato con medicinali associati allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi.

Interazioni con altri medicinali.

Si deve evitare l'uso concomitante di abiraterone acetato con potenti induttori della CYP3A4, salvo nei casi in cui non esista un'alternativa terapeutica, a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica ad abiraterone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223.

Il trattamento con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni») a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza all'aumento della mortalità osservata nei pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o con sintomi lievi negli studi clinici.

Non si raccomanda di iniziare un trattamento successivo con Ra-223 meno di 5 giorni dopo l'ultima somministrazione del medicinale in combinazione con prednisone/prednisolone.

Intolleranza a eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene più di 1 mmol (27,2 mg) di sodio per dose (4 compresse), informazione da tenere in considerazione per i pazienti con dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Non esistono dati sull'uso di abiraterone acetato in donne in gravidanza. Questo medicinale è controindicato nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Controcezione negli uomini e nelle donne.

Non esistono dati sulla presenza di abiraterone o suoi metaboliti nello sperma. Si deve usare un preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve usare un preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Gravidanza.

Il medicinale abiraterone acetato non è indicato per l'uso in donne. Abiraterone acetato è controindicato in gravidanza e nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento.

Il medicinale abiraterone acetato non deve essere usato in donne.

Fertilità.

Abiraterone ha mostrato effetti sulla fertilità negli animali durante gli studi, ma tali effetti erano reversibili.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Abiraterone acetato non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Questo medicinale deve essere prescritto esclusivamente da un medico specialista.

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo aver mangiato e si deve evitare di mangiare per 1 ora dopo l’assunzione del medicinale). Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle né frantumarle. Si raccomanda di assumere il medicinale con un po’ d’acqua.

La dose raccomandata di abiraterone è di 1000 mg (4 compresse da 250 mg) come dose unica giornaliera, che non deve essere assunta con il cibo. L’assunzione del medicinale con il cibo aumenta l’esposizione sistemica all’abiraterone.

Dosi di prednisone o prednisolone

Per il trattamento del carcinoma della prostata appena diagnosticato, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 5 mg al giorno.

La dose raccomandata di prednisone o prednisolone per il trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione è di 10 mg al giorno.

Ai pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica deve essere continuato il trattamento con un analogo dell’ormone liberatore di gonadotropina (GnRH) per tutta la durata della terapia.

Sorveglianza raccomandata

Prima dell’inizio del trattamento con abiraterone, è necessario controllare i livelli sierici delle transaminasi e monitorarli ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, quindi mensilmente. Ogni mese devono essere controllati anche la pressione arteriosa, il livello sierico di potassio e la ritenzione idrica. Nei pazienti con alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e poi mensilmente (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti con anamnesi di ipokaliemia o in cui si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento, si deve mantenere il livello di potassio ≥ 4 mM.

Nei pazienti in cui si manifesti tossicità di grado ≥ 3, comprese ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e tossicità non mineralcorticoide, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. La terapia con il medicinale può essere ripresa solo dopo che i sintomi di tossicità si siano ridotti al grado 1 o siano scomparsi.

In caso di dimenticanza della dose giornaliera sia di acetato di abiraterone che di prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Epatotossicità

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso fino alla normalizzazione della funzionalità epatica nei pazienti in cui si sviluppi epatotossicità durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma) (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione dei parametri epatici, riducendo la dose a 500 mg (2 compresse) una volta al giorno. In questi pazienti, il monitoraggio dei livelli sierici delle transaminasi deve essere effettuato ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento e poi mensilmente. Se si verificano manifestazioni di epatotossicità durante l’assunzione della dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se durante il trattamento si sviluppi una grave epatotossicità (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma), il trattamento con abiraterone deve essere sospeso definitivamente e non deve essere ripreso.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

È stato dimostrato che l’insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) aumenta di 4 volte l’esposizione sistemica all’abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell’uso di dosi ripetute di acetato di abiraterone nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo Child-Pugh). Non è possibile prevedere un aggiustamento della dose. L’utilizzo di acetato di abiraterone nei pazienti con insufficienza epatica moderata deve essere attentamente valutato, in quanto il beneficio terapeutico deve superare nettamente il rischio potenziale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Proprietà farmacologiche»). L’acetato di abiraterone non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non richiedono alcun aggiustamento della dose di abiraterone. Non vi è esperienza clinica sull’uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e grave insufficienza renale. Si raccomanda cautela nell’uso di abiraterone in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Bambini

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio

L’esperienza di sovradosaggio con acetato di abiraterone è limitata.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere istituiti trattamento sintomatico e monitoraggio per aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Deve essere inoltre effettuata una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con abiraterone sono stati edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa, infezioni del tratto urinario e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi. Altri effetti indesiderati importanti comprendono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica.

L'abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica come conseguenza farmacodinamica del suo meccanismo d'azione. Negli studi clinici, le reazioni avverse correlate ai mineralcorticoidi erano più frequenti nei pazienti trattati con abiraterone acetato rispetto a quelli in terapia con placebo: ipokaliemia (18% vs 8%), ipertensione arteriosa (22% vs 16%) e ritenzione idrica (edema periferico) (23% vs 17%). Nei pazienti trattati con abiraterone acetato, si sono osservate ipokaliemia di grado III-IV secondo la scala di tossicità CTCAE nel 6% dei casi contro l'1% nel gruppo placebo, ipertensione arteriosa nel 7% contro il 5% e ritenzione idrica (edema periferico) nell'1% contro l'1%. Le reazioni correlate ai mineralcorticoidi possono generalmente essere gestite con successo mediante terapia farmacologica. L'assunzione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali").

Negli studi condotti su pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico trattati con analoghi del GnRH o sottoposti a orchiectomia, l'abiraterone acetato è stato somministrato alla dose di 1000 mg al giorno in associazione con prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg al giorno, a seconda dell'indicazione).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing con l'uso di abiraterone acetato sono riportati nella tabella seguente, classificati per categorie di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); e non noti (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Sistemi di organi	Reazioni avverse e frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Sconosciuto: reazioni anafilattiche
Infezioni e infestazioni	Molto frequente: infezioni del sistema urinario
	Frequente: sepsi
Disturbi del sistema endocrino	Non frequente: insufficienza della corteccia surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente: ipokaliemia
	Frequente: ipertrigliceridemia
Disturbi cardiaci	Frequente: scompenso cardiaco*, angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia Non frequente: altre aritmie
	Sconosciuto: infarto miocardico, prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Disturbi vascolari	Molto frequente: ipertensione arteriosa
Disturbi del sistema respiratorio	Raro: alveolite allergica
Disturbi del sistema gastrointestinale	Molto frequente: diarrea
	Frequente: dispepsia
Disturbi epatobiliari	Molto frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST)b Raro: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente: eruzioni cutanee
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non frequente: miopatia, rabdomiolisi
Disturbi del sistema urinario	Frequente: ematuria
Disturbi generali e condizioni inerenti il sito di somministrazione	Molto frequente: edema periferico
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Frequente: fratture**

*L'insufficienza cardiaca comprende anche scompenso cardiaco congestizio, disfunzione del ventricolo sinistro e riduzione della frazione di eiezione.

** Le fratture comprendono osteoporosi e tutti i tipi di fratture, ad eccezione delle fratture patologiche.

a Segnalazioni spontanee del periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, inclusi aumento dell'ALT, aumento dell'AST e alterazioni della funzionalità epatica.

Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE osservate nei pazienti trattati con abiraterone acetato: ipokaliemia (5%); infezioni del tratto urinario (2%); aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (4%); ipertensione arteriosa (6%); fratture (2%); edema periferico, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria (1%). Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE come ipertrigliceridemia e angina pectoris sono state osservate in < 1% dei pazienti. Reazioni avverse di grado IV secondo la scala CTCAE, come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria e fratture, sono state osservate in < 1% dei pazienti.

La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa e ipokaliemia è stata osservata nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011). L'ipertensione è stata riportata nel 36,7% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto all'11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302 rispettivamente. L'ipokaliemia è stata osservata nel 20,4% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302 rispettivamente.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Reazioni avverse cardiovascolari.

Negli studi di fase III sono stati esclusi pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia) o insufficienza cardiaca di grado II-IV (studio con pazienti non idonei alla chemioterapia), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Tutti i pazienti arruolati negli studi (sia quelli trattati con abiraterone che con placebo) ricevevano contemporaneamente un trattamento che riduce i livelli di androgeni mediante agonisti del GnRH, trattamento associato all'insorgenza di diabete mellito, infarto miocardico, ictus e morte cardiaca improvvisa. La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari durante gli studi di fase III nei pazienti trattati con abiraterone e in quelli trattati con placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% vs 2,0%, tachicardia – 1,9% vs 1,0%, angina pectoris – 1,7% vs 0,8%, insufficienza cardiaca – 0,7% vs 0,2%, aritmia – 0,7% vs 0,5%.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale in pazienti trattati con abiraterone acetato. Gli studi clinici di fase III hanno mostrato che l'epatotossicità di grado III e IV (aumento di AST e ALT > 5 volte il limite superiore della norma e bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente entro i primi tre mesi di trattamento.

Nello studio 3011, l'epatotossicità di grado III o IV è stata osservata nell'8,4% dei pazienti trattati con abiraterone. Il trattamento con abiraterone è stato interrotto in 10 pazienti a causa di epatotossicità; di questi, 2 avevano epatotossicità di grado II, 6 di grado III e 2 di grado IV, senza esiti letali. Negli studi clinici di fase III, le alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più frequentemente nei pazienti con livelli di ALT o AST elevati prima dell'inizio del trattamento rispetto ai pazienti con valori normali di ALT e AST prima del trattamento. Il trattamento con abiraterone è stato sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST > 5 volte o di bilirubina totale > 3 volte il limite superiore della norma. In due casi si sono verificate aumentate significative dei parametri delle prove di funzionalità epatica. In questi pazienti, con funzionalità epatica normale prima del trattamento, si è verificato un aumento di ALT o AST da 15 a 40 volte il limite superiore della norma e un aumento della bilirubina da 2 a 6 volte il limite superiore della norma durante il trattamento.

Dopo l'interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione delle prove di funzionalità epatica; in un paziente il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza recidiva dell'aumento degli enzimi epatici. Nello studio 302, la tossicità di grado III-IV con aumento di ALT o AST è stata osservata in 35 pazienti (6,5%) trattati con abiraterone acetato. L'aumento delle aminotransferasi si è risolto in tutti i casi, tranne che in 3 pazienti (2 con nuove metastasi epatiche multiple e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l'ultima dose di abiraterone acetato). Negli studi clinici di fase III, l'interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazioni della funzionalità epatica è stata riportata nell'1,1% dei pazienti trattati con abiraterone acetato e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati riportati esiti letali.

Negli studi clinici, il rischio di sviluppare epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni epatiche significative prima dell'inizio del trattamento. Dallo studio 3011 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST > 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma, pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica, ascite o emorragie gastrointestinali dovute a disfunzione epatica. Dallo studio 301 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST > 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche e > 5 volte il limite superiore della norma in presenza di metastasi epatiche. Dallo studio 302 sono stati esclusi pazienti con metastasi epatiche e pazienti con valori iniziali di ALT e AST > 2,5 volte il limite superiore della norma. Gli aumenti dei parametri delle prove epatiche nei pazienti arruolati negli studi clinici sono stati monitorati e controllati mediante interruzione del trattamento e ripresa solo dopo il ritorno dei test epatici ai livelli basali. Ai pazienti con aumento di ALT o AST > 20 volte il limite superiore della norma non è stato riproposto il trattamento. La sicurezza della ripetuta somministrazione in questi pazienti non è nota. Il meccanismo dell'epatotossicità non è stato studiato.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

120 compresse in un flacone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Amneal Pharmaceuticals Private Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Survey No. 634, 637 To 641, Near Kanakwati Sarheda-Bavla Highway, Village Rajoda, Tal Bavla, Ahmedabad, Gujarat 382220, India (IND).