Абиратерон-виста

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства АБИРАТЕРОН-ВИСТА (ABIRATERONE-VISTA)

Состав:

активное вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 500 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (Е 464), натрия лаурилсульфат, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: поливиниловый спирт (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетового цвета, овальной формы, длиной около 19 мм и шириной 11 мм, с гравировкой «A7TN» с одной стороны и «500» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТС L02B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Этот фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — ДГЭА и андростендион — посредством 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20. Ингибирование CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»). Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканью опухоли. Лечение с применением абиратерона снижает уровень тестостерона в сыворотке крови до неопределяемых величин при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведении орхиэктомии).

Абиратерон-Виста снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного ингибирования CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти к 17-кратному увеличению системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием Абиратерона-Виста во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, Абиратерон-Виста нельзя принимать вместе с пищей. Абиратерон-Виста следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего радиоактивного абиратерона (около 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 обнаруживаемых метаболитов на два основных метаболита — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится около 43 % общей радиоактивности каждый.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов по данным, полученным у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата около 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и около 5 % — в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (около 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1 г повышалось приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся приблизительно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и приблизительно до 19 часов — у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а доля несвязанного действующего вещества — на 80 %. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется. Абиратерон-Виста следует применять с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Абиратерон-Виста не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения абиратерона ацетатом, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Следовательно, при применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако Абиратерон-Виста следует назначать с осторожностью пациентам с раком предстательной железы и тяжелой почечной недостаточностью, поскольку клинические данные по применению абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Абиратерон-Виста показано для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• впервые диагностированного метастатического гормонально-чувствительного рака простаты высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией;
• метастатического кастрационно-резистентного рака простаты с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогеновой блокады, которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака простаты у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам.
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223.

Особые меры безопасности.

Вследствие механизма действия абиратерон может оказывать влияние на развитие плода, поэтому беременным и женщинам репродуктивного возраста при работе с лекарственным средством необходимо использовать защитные перчатки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерона ацетат.

Применение Абиратерона-Виста вместе с пищей значительно повышает абсорбцию абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства вместе с пищей не установлены, поэтому Абиратерон-Виста нельзя применять одновременно с пищей.

Влияние других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала получали рифампицин — мощный индуктор CYP3A4 — в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %. Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы. В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола — сильного ингибитора CYP3A4 — не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования, проведенного с целью определения эффектов абиратерона ацетата (в комбинации с преднизоном) на однократную дозу декстрометорфана — субстрата CYP2D6 — системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана — активного метаболита декстрометорфана — повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон в комбинации с лекарственными средствами, активирующимися или метаболизирующимися с участием CYP2D6, особенно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося с участием CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для последних трех требуется CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования лекарственных взаимодействий CYP2C8 с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона вместе с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически значимого увеличения системного воздействия лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно с участием CYP2C8, при одновременном применении с абиратероном, за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. В результате это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выделяющихся с участием OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортер-зависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерон в комбинации с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические лекарственные средства.

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня специфического антигена простаты (ПСА). Одновременное применение со спиронолактоном не рекомендуется.

Лечение абиратероном и преднизоном или преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению летальности среди пациентов с раком простаты с бессимптомным или мягким течением. Рекомендуется, чтобы последующее лечение Ra-223 не начиналось ранее чем через 5 дней после последнего введения абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном или преднизолоном.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом подавления CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. С осторожностью следует применять абиратерон при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например, при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерон-Виста следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В исследованиях III фазы с применением абиратерона ацетата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, подтвержденными инфарктом миокарда или артериальными тромботическими осложнениями в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. В исследованиях с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения абиратерона ацетата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия или ишемическая болезнь сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной функции (например, с помощью эхокардиограммы). Следует лечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию до начала применения абиратерона. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В ходе лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, признаки задержки жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее — ежемесячно; отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения абиратероном ацетатом, отмечалось удлинение интервала QT. При клинически значимых нарушениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении применения абиратерона.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, что приводило к отмене лечения или коррекции дозы абиратерона. Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз до начала применения препарата, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и далее — ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, необходимо немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, лечение данным препаратом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновление лечения с применением сниженной дозы абиратерона возможно только при нормализации функции печени до исходного уровня. При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз) препарат следует отменить, и в дальнейшем следует избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях абиратерона ацетата, поэтому отсутствуют данные о применении препарата у этой популяции. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). С осторожностью следует применять абиратерон пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски. Не следует применять Абиратерон-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации.

При отмене преднизона или преднизолона необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента на предмет избытка минералокортикоидов. Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Абиратерон-Виста в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предыдущее применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Абиратерон-Виста у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиратерона вместе с преднизоном/преднизолоном у пациентов с риском развития сахарного диабета, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); поэтому следует контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Применение при химиотерапии.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию абиратероном, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Большинство случаев развивались в течение первых 6 месяцев лечения и проходили после отмены абиратерона ацетата. С осторожностью следует применять пациентам, одновременно получающим лекарственные средства, применение которых связано с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Абиратерона-Виста с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с минимальными симптомами, наблюдавшейся в клинических исследованиях. Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 ранее чем через 5 дней после последнего приема абиратерона в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Состав препарата включает лактозу. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать Абиратерон-Виста.

Препарат содержит более 1 ммоль натрия в одной дозе (2 таблетки), что необходимо учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные о применении Абиратерона-Виста у беременных женщин отсутствуют. Данный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Беременность.

Препарат Абиратерон-Виста не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Период лактации.

Препарат Абиратерон-Виста не применять женщинам.

Фертильность.

Абиратерон оказывал влияние на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Абиратерон-Виста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Лекарственное средство следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения абиратерона). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой. Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) в виде однократной суточной дозы. Применение лекарственного средства вместе с едой увеличивает системное воздействие абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона.

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) на протяжении всего лечения абиратероном.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем — ежемесячно.

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения препаратом Абиратерон-Віста, следует поддерживать уровень калия ≥ 4 ммоль/л. Пациентам, у которых развивается токсичность 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение абиратероном можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как Абиратерона-Віста, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в 5 раз). Возобновление лечения возможно после нормализации функции печени с пониженной дозы абиратерона — 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если признаки гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема лекарственного средства развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе коррекция дозы не требуется.

Было показано, что умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивает системное воздействие абиратерона, принимаемого перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Невозможно предсказать коррекцию дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения лекарственного средства пациентам с умеренной печеночной недостаточностью, при этом польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Абиратерон-Віста нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения лекарственного средства пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Симптомы. Опыт передозировки абиратероном ограничен.

Лечение. Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием абиратерона следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на предмет аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции.

В объединённом анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований III фазы при приёме абиратерона с частотой ≥ 10 %, были периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные реакции включают нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит. Абиратерон может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто получал плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферические отёки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия III и IV степени по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдалась у 6 % и 2 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 8 % против 5 % пациентов соответственно, задержка жидкости (периферические отёки) — у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозной терапии. Одновременный приём кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований у пациентов с метастатическим раком предстательной железы, получавших аналог ГнРГ или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении абиратерона, приведены в таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 1

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включая повышение АСТ, АЛТ, нарушения функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферические отеки, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий (1 %). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов. Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Гипертония была зарегистрирована у 36,7 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 02 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы были исключены пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применялась химиотерапия) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также со значением фракции выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что ассоциировалось с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в фазе III исследований у пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших ацетат абиратерона. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность III и IV степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших абиратерон. Применение абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них у двух пациентов была гепатотоксичность II степени, у шести — III степени, а у двух — IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливалось или прекращалось. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхней границы нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III–IV степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших ацетат абиратерона. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы ацетата абиратерона). В клинических исследованиях III фазы сообщалось о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени у 1,1 % пациентов, получавших ацетат абиратерона, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зарегистрировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с исходным показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубином > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с исходным показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с исходным показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного назначения только после возвращения печеночных тестов пациента к исходному уровню. Повторное лечение не назначалось пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы. Безопасность повторного назначения лечения этим пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастелло, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.