Abiraterone-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ABIRATERONE-VISTA (ABIRATERONE-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: acetato di abiraterone;

1 compressa contiene 500 mg di acetato di abiraterone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellose (E 464), laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Film di rivestimento: polivinilalcool (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore viola, forma ovale, lunghezza approssimativa di 19 mm e larghezza di 11 mm, con incisione «A7TN» su un lato e «500» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Farmaci utilizzati per terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Altri antagonisti ormonali e sostanze simili. Abiraterone. Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'acetato di abiraterone viene metabolizzato in vivo in abiraterone, che è un inibitore della biosintesi degli androgeni. In particolare, l'abiraterone inibisce selettivamente l'enzima 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è necessario per la biosintesi degli androgeni nei tessuti testicolari, nella corteccia surrenale e nel tumore prostatico. Il CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone nei precursori della testosterone, DHEA e androstenedione, rispettivamente, tramite 17α-idrossilazione e scissione del legame C17,20. L'inibizione del CYP17 determina anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedi sezione «Particolari di impiego»). Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di androgeni. Tuttavia, le terapie mirate a ridurre i livelli di androgeni, come l'uso di agonisti dell'ormone luteinizzante (LH-RH) o l'orchidectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influenzano la produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o del tessuto tumorale. Il trattamento con abiraterone riduce i livelli plasmatici di testosterone a valori non rilevabili quando somministrato contemporaneamente agli agonisti dell'LH-RH (o dopo orchidectomia).

Abiraterone-Vista riduce i livelli plasmatici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell'LH-RH o all'orchidectomia. Questo effetto è dovuto all'inibizione selettiva del CYP17, enzima essenziale per la biosintesi degli androgeni. L'antigene specifico prostatico (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di Fase III condotto su pazienti con malattia metastatica dopo fallimento della chemioterapia a base di taxani, una riduzione del livello di PSA ≥ 50% rispetto al valore iniziale è stata osservata nel 38% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di abiraterone e del suo precursore acetato di abiraterone è stata studiata in volontari sani, in pazienti con carcinoma prostatico metastatico e in pazienti senza cancro ma con insufficienza epatica o renale. L'acetato di abiraterone viene rapidamente metabolizzato in vivo in abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno di acetato di abiraterone, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore. L'assunzione di acetato di abiraterone con cibo, rispetto all'assunzione a digiuno, determina un aumento fino a 10 volte dell'AUC e fino a circa 17 volte dell'esposizione sistemica ad abiraterone, in funzione del contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l'assunzione di Abiraterone-Vista durante i pasti potrebbe causare una variabilità nell'esposizione sistemica al farmaco. Di conseguenza, Abiraterone-Vista non deve essere assunto con il cibo. Abiraterone-Vista deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, e accompagnate da un'adeguata quantità di liquidi.

Distribuzione.

Il legame del 14C-abiraterone alle proteine plasmatiche umane è del 99,8%. Il volume di distribuzione è di 5630 l, indicando una diffusa distribuzione periferica di abiraterone nei tessuti.

Biocinetica.

Dopo somministrazione orale di acetato di abiraterone 14C sotto forma di capsule, l'acetato di abiraterone viene idrolizzato ad abiraterone, che successivamente subisce reazioni di sulfatazione, idrossilazione e ossidazione principalmente a livello epatico. La maggior parte della radioattività circolante (circa il 92%) è rappresentata da metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, i due principali – il solfato di abiraterone e il solfato N-ossido di abiraterone – costituiscono ciascuno circa il 43% della radioattività totale.

Eliminazione.

L'emivita media di eliminazione di abiraterone dal plasma è di circa 15 ore, sulla base dei dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di acetato di abiraterone 14C, circa l'88% della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci e circa il 5% nell'urina. I principali componenti escreti con le feci sono l'acetato di abiraterone invariato e l'abiraterone (circa il 55% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente).

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica dell'acetato di abiraterone è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica preesistente di grado lieve o moderato (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1 g aumentava di circa l'11% e il 260% nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, rispettivamente. L'emivita media di abiraterone aumentava a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore in quelli con insufficienza epatica moderata. In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata valutata in 8 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzionalità epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con compromissione epatica grave l'esposizione sistemica (AUC) ad abiraterone aumentava del 600% e la frazione di principio attivo non legato aumentava dell'80%. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario un aggiustamento della dose. Abiraterone-Vista deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera significativamente i rischi potenziali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Particolari di impiego»). Abiraterone-Vista non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»). Nei pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento con acetato di abiraterone, può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento e aggiustare la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica dell'acetato di abiraterone è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi e in un gruppo di controllo con funzionalità renale normale. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non aumentava nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi. Pertanto, non è necessario ridurre la dose del farmaco nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave. Tuttavia, Abiraterone-Vista deve essere prescritto con cautela ai pazienti affetti da carcinoma della prostata con insufficienza renale grave, poiché mancano dati clinici sull'uso di acetato di abiraterone in questa popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Abiraterone-Vista è indicato in associazione con prednisone o prednisolone per il trattamento di:

• carcinoma della prostata metastatico ormono-sensibile di alto rischio, appena diagnosticato, negli uomini adulti, in combinazione con terapia androgenica deprivante;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione con sintomatologia assente o lieve negli uomini adulti dopo fallimento della terapia androgenica e nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione negli uomini adulti con malattia progressiva durante o dopo una precedente chemioterapia a base di docetaxel.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
• Abiraterone-Vista è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile.
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari» e «Proprietà farmacologiche»).
• Abiraterone-Vista in associazione con prednisone o prednisolone è controindicato in combinazione con Ra-223.

Misure precauzionali di sicurezza.

A causa del meccanismo d'azione, abiraterone può avere effetti sullo sviluppo fetale; pertanto, le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono indossare guanti protettivi quando manipolano il medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto del cibo su abiraterone acetato.

L’assunzione di Abiraterone-Vista con cibo aumenta significativamente l’assorbimento di abiraterone acetato. L’efficacia e la sicurezza dell’assunzione del medicinale con cibo non sono state stabilite; pertanto, Abiraterone-Vista non deve essere assunto con cibo.

Effetto di altri medicinali su abiraterone.

In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani che avevano precedentemente assunto rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguito da una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato, la media dell’AUC∞ di abiraterone nel plasma è risultata ridotta del 55%. Si deve evitare l’uso di potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)), salvo in assenza di alternative terapeutiche. In uno studio clinico separato condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di abiraterone.

Effetto di abiraterone su altri medicinali.

Abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo dei farmaci. In uno studio volto a determinare gli effetti di abiraterone acetato (in associazione con prednisone) su una dose singola di destrometorfano, substrato del CYP2D6, l’esposizione sistemica (AUC) al destrometorfano è aumentata di circa 2,9 volte. L’AUC24 del destrorfano, metabolita attivo del destrometorfano, è aumentata del 33%.

Si raccomanda di usare abiraterone con cautela in associazione con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di un indice terapeutico stretto. Pertanto, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di un indice terapeutico stretto. Tra questi farmaci rientrano, in particolare: metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecainide, codeina, ossicodone, tramadolo (per i tre ultimi è necessario il CYP2D6 per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio sull’interazione farmacologica CYP2C8 condotto su volontari sani, l’assunzione di pioglitazone con una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato ha determinato un aumento del 46% dell’AUC di pioglitazone e una riduzione del 10% dell’AUC di ciascuno dei metaboliti attivi di pioglitazone M-III e M-IV. Benché questi risultati indichino l’assenza di un aumento clinicamente significativo dell’effetto sistemico dei medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2C8, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per segni di tossicità in caso di somministrazione concomitante di substrati del CYP2C8 con indice terapeutico stretto. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2C8 includono pioglitazone e repaglinide (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

I principali metaboliti di abiraterone – abiraterone solfato e N-ossido abiraterone solfato – hanno dimostrato in vitro un’inibizione del trasportatore OATP1B1. Di conseguenza, ciò potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni di medicinali eliminati tramite OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici per confermare interazioni dipendenti dal trasportatore.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT.

Poiché la terapia deprivante androgenica può causare un prolungamento dell’intervallo QT, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di abiraterone con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici.

Uso con spironolattone.

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare ad un aumento del livello dell’antigene specifico della prostata (PSA). L’uso concomitante con abiraterone non è raccomandato.

Il trattamento con abiraterone e prednisone o prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicato a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza all’aumento della mortalità nei pazienti con carcinoma della prostata con sintomatologia assente o lieve. Si raccomanda di non iniziare un ulteriore trattamento con Ra-223 almeno per 5 giorni dopo l’ultima somministrazione di abiraterone acetato in combinazione con prednisone o prednisolone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi.

Abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi, risultato dell'inibizione del CYP17. L'uso concomitante di corticosteroidi inibisce l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Abiraterone deve essere usato con cautela nei pazienti in cui l'aggravamento della malattia di base può manifestarsi con ipertensione arteriosa, ipokaliemia (in particolare in pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, ad esempio in caso di insufficienza cardiaca, angina pectoris grave o instabile, recente infarto miocardico o aritmie ventricolari, nonché nei pazienti con insufficienza renale grave.

Abiraterone-Vista deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari. Negli studi di fase III con abiraterone acetato sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma della prostata diagnosticato recentemente o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi con pazienti con carcinoma della prostata diagnosticato recentemente o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata, sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. La sicurezza dell'uso di abiraterone acetato nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma della prostata diagnosticato recentemente o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) non è stata stabilita (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento, nei pazienti con significativo rischio di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica in anamnesi) deve essere effettuata una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio mediante ecocardiogramma). L'insufficienza cardiaca deve essere trattata e la funzione cardiaca ottimizzata prima di iniziare il trattamento con abiraterone. È necessario monitorare l'ipertensione arteriosa, l'ipokaliemia e la ritenzione idrica. Durante il trattamento, la pressione arteriosa, i livelli di potassio, la ritenzione idrica (aumento del peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni 2 settimane nei primi 3 mesi e successivamente ogni mese; le alterazioni devono essere corrette. Nei pazienti che hanno sviluppato ipokaliemia durante il trattamento con abiraterone acetato, è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT. In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, deve essere avviata un'adeguata terapia e, se necessario, deve essere considerata l'interruzione del trattamento con abiraterone.

Epatotossicità e insufficienza epatica.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di aumento degli enzimi epatici che hanno portato alla sospensione del trattamento o alla modifica della dose di abiraterone. I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e ogni mese successivamente. In caso di comparsa di sintomi clinici o segni che suggeriscano epatotossicità, i livelli sierici delle transaminasi devono essere determinati immediatamente. Se i livelli di ALT o AST superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento con questo farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione approfondita della funzione epatica. Il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta di abiraterone solo dopo che la funzione epatica si è normalizzata ai livelli iniziali. In caso di epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori di 20 volte al limite superiore della norma), il farmaco deve essere sospeso e l'uso futuro di abiraterone deve essere evitato. I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici con abiraterone acetato, pertanto non ci sono dati sull'uso del farmaco in questa popolazione. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala Child-Pugh). Abiraterone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera significativamente i rischi potenziali. Abiraterone-Vista non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave. Nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress.

In caso di sospensione di prednisone o prednisolone, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza del surrene. Se il trattamento con abiraterone prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi. Se il paziente è sottoposto a una situazione di stress grave, potrebbero essere indicati dosaggi più elevati di prednisone o prednisolone durante e dopo l'evento stressante.

Densità ossea.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma della prostata resistente alla castrazione), è possibile una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di Abiraterone-Vista in combinazione con glucocorticoidi può aggravare questo effetto.

Precedente uso di chetocanazolo.

Si può prevedere una minore sensibilità ad Abiraterone-Vista nei pazienti precedentemente trattati con chetocanazolo.

Iperglicemia.

L'uso di glucocorticoidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Ipopoglicemia.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia con l'uso di abiraterone in combinazione con prednisone/prednisolone in pazienti a rischio di diabete, in trattamento con pioglitazone o repaglinide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, nei pazienti con diabete mellito deve essere monitorato il livello di glucosio nel sangue.

Uso con chemioterapia.

La sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di abiraterone acetato con chemioterapia citotossica non sono state stabilite.

Rischi potenziali.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, inclusi quelli in trattamento con abiraterone, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetti sul sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti trattati con abiraterone acetato. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento e si è risolta dopo la sospensione di abiraterone acetato. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci associati allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi.

Interazioni con altri medicinali.

Deve essere evitato l'uso concomitante di Abiraterone-Vista con potenti induttori del CYP3A4, salvo in assenza di alternative terapeutiche, a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica ad abiraterone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223.

Il trattamento con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni») a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza a una mortalità più elevata osservata negli studi clinici in pazienti con carcinoma della prostata asintomatico o con sintomi lievi. Non è raccomandato iniziare un trattamento successivo con Ra-223 meno di 5 giorni dopo l'ultima dose di abiraterone in combinazione con prednisone/prednisolone.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Abiraterone-Vista.

Il medicinale contiene più di 1 mmol di sodio per dose (2 compresse), informazione da tenere in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Non ci sono dati sull'uso di Abiraterone-Vista in donne in gravidanza. Questo medicinale è controindicato nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Gravidanza.

Il medicinale Abiraterone-Vista non è indicato per l'uso in donne. Abiraterone acetato è controindicato in donne in stato di gravidanza e in donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Contraccezione in uomini e donne.

Non ci sono dati sulla presenza di abiraterone o dei suoi metaboliti nello sperma. Deve essere usato un preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere usato un preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Periodo di allattamento.

Il medicinale Abiraterone-Vista non deve essere somministrato alle donne.

Fertilità.

Abiraterone ha influenzato la fertilità negli animali durante gli studi, ma tale effetto era reversibile.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli a motore e sull’uso di macchinari.

Abiraterone-Vista non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo il pasto e si deve evitare di mangiare per 1 ora dopo l'assunzione di abiraterone). La compressa deve essere deglutita intera, senza masticare né frantumare. Si raccomanda di assumere con acqua. La dose raccomandata di abiraterone è di 1000 mg (2 compresse da 500 mg) come dose unica giornaliera. La somministrazione del medicinale insieme al cibo aumenta l'esposizione sistemica all'abiraterone.

Dosi di prednisone o prednisolone.

Per il trattamento del carcinoma della prostata appena diagnosticato, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 5 mg al giorno.

La dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 10 mg al giorno. Ai pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica, si deve continuare la castrazione medica con un analogo dell'ormone liberatore della gonadotropina (GnRH) durante tutto il trattamento con abiraterone.

Prima di iniziare il trattamento con abiraterone, si deve effettuare un controllo dei livelli sierici delle transaminasi e monitorarli ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, poi mensilmente. Si deve monitorare mensilmente la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione idrica. I pazienti con alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni 2 settimane durante i primi tre mesi di trattamento, poi mensilmente.

Ai pazienti con anamnesi di ipokaliemia o nei quali si sviluppa ipokaliemia durante il trattamento con Abiraterone-Vista, si deve mantenere il livello di potassio ≥ 4 mM. Nei pazienti in cui si sviluppa tossicità di grado 3, comprese ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e tossicità non mineralcorticosteroidea, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Il trattamento con abiraterone può essere ripreso solo dopo che i sintomi di tossicità si sono ridotti al grado 1 o sono scomparsi.

In caso di dimenticanza della dose giornaliera sia di Abiraterone-Vista che di prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale. Epatotossicità

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso fino alla normalizzazione della funzionalità epatica nei pazienti in cui si sviluppa epatotossicità durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione della funzionalità epatica, riducendo la dose di abiraterone a 500 mg (1 compressa) una volta al giorno. In questi pazienti si deve monitorare il livello delle transaminasi sieriche per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si manifestano segni di epatotossicità durante l'assunzione della dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se in un paziente si sviluppa epatotossicità grave durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma), il trattamento con abiraterone deve essere sospeso definitivamente e non deve essere ripreso.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessaria alcuna modifica della dose.

È stato dimostrato che l'insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) aumenta di 4 volte l'esposizione sistemica all'abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo Child-Pugh). Non è possibile prevedere un aggiustamento della dose. Si deve valutare attentamente la possibilità di utilizzare il medicinale nei pazienti con insufficienza epatica moderata, in cui il beneficio del trattamento deve superare nettamente il rischio potenziale. Abiraterone-Vista non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale non richiedono aggiustamenti della dose di abiraterone. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e insufficienza renale grave. Si deve procedere con cautela nell'uso di abiraterone in questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. L'esperienza di sovradosaggio con abiraterone è limitata.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l'assunzione di abiraterone e istituire un trattamento sintomatico e un monitoraggio per eventuali aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Si deve inoltre effettuare una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Nell’analisi aggregata degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di Fase III con abiraterone, quelli verificatisi con una frequenza ≥ 10% sono stati: edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa, infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi. Altri effetti indesiderati importanti comprendono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica. L’abiraterone può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica come conseguenza farmacodinamica del suo meccanismo d’azione. Negli studi clinici, le reazioni avverse attese di tipo mineralcorticoideo si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con abiraterone rispetto a quelli trattati con placebo: ipokaliemia nel 18% contro l’8%, ipertensione arteriosa nel 22% contro il 16% e ritenzione idrica (edema periferico) nel 23% contro il 17%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con abiraterone, l’ipokaliemia di grado III e IV secondo la scala di tossicità degli effetti indesiderati CTC si è verificata nel 6% e nel 2% dei pazienti, rispettivamente; ipertensione arteriosa nell’8% contro il 5% dei pazienti, rispettivamente; e ritenzione idrica (edema periferico) nell’1% contro l’1% dei pazienti, rispettivamente. Le reazioni mineralcorticoidee possono generalmente essere gestite con successo mediante terapia farmacologica. L’assunzione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Negli studi condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico trattati con analoghi del GnRH o sottoposti a orchiectomia, l’abiraterone è stato somministrato alla dose di 1000 mg/giorno in associazione con prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg al giorno, a seconda dell’indicazione).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing con l’uso di abiraterone sono riportati nella Tabella 1, classificati per categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

*L’insufficienza cardiaca comprende anche insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione del ventricolo sinistro e riduzione della frazione di eiezione.

** Le fratture comprendono tutti i tipi di fratture, ad eccezione delle fratture patologiche.

a Segnalazioni spontanee del periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, compresi aumento di AST, ALT e alterazioni della funzionalità epatica.

Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE osservate nei pazienti che assumevano abiraterone: ipokaliemia (5%); infezioni del tratto urinario (2%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi (4%), ipertensione arteriosa (6%), fratture (2%); edema periferico, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria (1%). Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE, come ipertrigliceridemia e angina pectoris, sono state osservate in < 1% dei pazienti. Reazioni avverse di grado IV secondo la scala CTCAE, come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria e fratture, sono state osservate in < 1% dei pazienti. La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa e ipokaliemia è stata osservata nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011). È stata riportata ipertensione nel 36,7% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto all'11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302 rispettivamente. L’ipokaliemia è stata osservata nel 20,4% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302 rispettivamente.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Reazioni avverse cardiovascolari.

Negli studi di fase III sono stati esclusi pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti non trattati con chemioterapia), con valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Tutti i pazienti arruolati negli studi (sia quelli che assumevano abiraterone che quelli che assumevano placebo) ricevevano contemporaneamente un trattamento che riduce i livelli di androgeni mediante agonisti del GnRH, trattamento associato all’insorgenza di diabete mellito, infarto miocardico, ictus e morte cardiaca improvvisa. La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari durante la fase III degli studi nei pazienti che assumevano abiraterone e in quelli che assumevano placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% vs 2,0%, tachicardia – 1,9% vs 1,0%, angina pectoris – 1,7% vs 0,8%, insufficienza cardiaca – 0,7% vs 0,2%, aritmia – 0,7% vs 0,5%.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale in pazienti che assumevano acetato di abiraterone. Gli studi clinici di fase III hanno mostrato che l’epatotossicità di grado III e IV (aumento di AST e ALT > 5 volte il limite superiore della norma e bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente nei primi tre mesi di terapia.

Nello studio 3011, l’epatotossicità di grado III o IV è stata osservata nell’8,4% dei pazienti trattati con abiraterone. Il trattamento con abiraterone è stato interrotto in 10 pazienti a causa di epatotossicità; di questi, due avevano epatotossicità di grado II, sei di grado III e due di grado IV, senza esiti letali. Negli studi clinici di fase III, alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più frequentemente nei pazienti con livelli di ALT o AST elevati prima del trattamento rispetto ai pazienti con valori normali di ALT e AST prima del trattamento. Il trattamento con abiraterone è stato sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST > 5 volte o aumento della bilirubina totale > 3 volte il limite superiore della norma. In due casi si è verificato un aumento significativo dei parametri delle prove di funzionalità epatica. In questi pazienti con funzionalità epatica normale prima del trattamento, si è osservato un aumento di ALT o AST da 15 a 40 volte il limite superiore della norma e un aumento della bilirubina da 2 a 6 volte il limite superiore della norma. Dopo l’interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione delle prove epatiche; in un paziente il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza recidiva dell’aumento degli enzimi epatici. Nello studio 302, la tossicità di grado III-IV con aumento di ALT o AST è stata osservata in 35 pazienti (6,5%) trattati con acetato di abiraterone. L’aumento delle aminotransferasi è stato risolto in tutti i pazienti tranne tre (due con nuove metastasi epatiche multiple e uno con aumento di AST circa 3 settimane dopo l’ultima dose di acetato di abiraterone). Negli studi clinici di fase III, l’interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazioni della funzionalità epatica è stata riportata nell’1,1% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati riportati esiti letali.

Negli studi clinici, il rischio di sviluppare epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni epatiche significative prima del trattamento. Dallo studio 3011 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST > 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma, pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica; con ascite o emorragie gastrointestinali dovute a disfunzione epatica. Dallo studio 301 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST > 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche e > 5 volte in presenza di metastasi epatiche. Dallo studio 302 sono stati esclusi pazienti con metastasi epatiche e pazienti con valori iniziali di ALT e AST > 2,5 volte il limite superiore della norma. L’aumento dei parametri delle prove epatiche nei pazienti arruolati negli studi clinici è stato monitorato e controllato mediante interruzione del trattamento e ripresa solo dopo il ritorno dei test epatici al livello basale. Il trattamento non è stato ripreso nei pazienti con aumento di ALT o AST > 20 volte il limite superiore della norma. La sicurezza della ripresa del trattamento in questi pazienti non è nota. Il meccanismo dell’epatotossicità non è stato studiato.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 60 compresse in un contenitore di plastica, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sintón Hispania, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Calle C/ Castello, n.1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.