Abirateron-Vista

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU ABIRATERON-VISTA (ABIRATERONE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: acetian abirateronu;

1 tabletka zawiera 500 mg acetianu abirateronu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmeloza, hydroksypropyloceluloza (E 464), sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny, stearynian magnezu;

otoczka: poliwinyloczyn alkohol (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, fioletowe, o kształcie owalnym, o długości około 19 mm i szerokości 11 mm, z wygrawerowaniem „A7TN” po jednej stronie i „500” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki pokrewne. Inne antagoniści hormonów i podobne środki. Abirateron. Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Acetan abirateronu w warunkach in vivo ulega metabolizacji do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liaze (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, korze nadnerczy oraz tkance guza prostaty. CYP17 katalizuje przekształcanie pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu oraz DHEA i androstendionu odpowiednio poprzez 17α-hydroksylację i rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczy (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Rak prostaty wrażliwy na androgeny odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w szczególności stosowanie agonistów hormonu uwalniającego hormon gonadotropinowy (LHRH) lub wykonanie orchiectomii, obniża produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez gruczoły nadnerczy ani tkankę guza. Leczenie z zastosowaniem abirateronu obniża stężenie testosteronu w surowicy do poziomów niewykrywalnych przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub wykonaniu orchiectomii).

Abirateron-Vista obniża poziomy testosteronu surowicy oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Wynika to z selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów. Specyficzny antygen prostaty (PSA) jest biomarkerem biologicznym u pacjentów z rakiem prostaty. W trakcie badania klinicznego fazy III u pacjentów po nieudanej chemioterapii z zastosowaniem taxanów, u pacjentów przyjmujących acetan abirateronu (38%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10%) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu i acetanu abirateronu badano u zdrowych ochotników, pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty oraz pacjentów bez nowotworu z niewydolnością wątroby lub nerek. Acetan abirateronu szybko ulega metabolizacji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu acetanu abirateronu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach. Stosowanie acetanu abirateronu razem z posiłkiem w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz niemal 17-krotnego wzrostu działania systemowego abirateronu, w zależności od zawartości tłuszczu w pożywieniu. Dlatego przyjmowanie Abirateronu-Vista podczas posiłku może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. W związku z tym Abirateron-Vista nie może być przyjmowany z pożywieniem. Abirateron-Vista należy stosować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie żując i zapijać wystarczającą ilością płynu. Rozkład.

Wiązanie 14C-abirateronu z białkami osocza krwi człowieka wynosi 99,8%. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biortransformacja.

Po doustnym podaniu 14C-acetanu abirateronu w postaci kapsuł, acetan abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utlenienia głównie w wątrobie. Większość krążącego radioaktywnego abirateronu (około 92%) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrywalnych metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu oraz N-utlenek siarczanu abirateronu – stanowią około 43% całkowitej radioaktywności każdy.

Eliminacja. Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin, na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-acetanu abirateronu około 88% dawki radioaktywnej wydzielone zostało z kałem, a około 5% z moczem. Głównymi składnikami wydalanymi z kałem są niezmieniony acetan abirateronu oraz abirateron (około 55% i 22% podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetykę acetanu abirateronu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Purga odpowiednio) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1 g wzrastał o około 11% i 260% u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia. W kolejnym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u 8 pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Purga) oraz 8 zdrowych ochotników z prawidłową funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wpływ systemowy (AUC) abirateronu zwiększył się o 600%, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80%. U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagane dostosowanie dawki. Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyka (zob. rozdziały „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Abirateron-Vista nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (zob. rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjentom, u których w trakcie leczenia acetanem abirateronu rozwija się hepatotoksyczność, może być konieczne zawieszenie leczenia i dostosowanie dawki (zob. rozdziały „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę acetanu abirateronu porównywano u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych stałemu hemodializie oraz u grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie wzrastał u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie. W związku z tym przy stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie ma potrzeby zmniejszania dawki. Jednak Abirateron-Vista należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z rakiem prostaty z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania acetanu abirateronu u tych pacjentów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek Abirateron-Vista wskazany jest w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem do leczenia:

• nowo zdiagnozowanego uogólnionego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony o wysokim ryzyku u dorosłych mężczyzn w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• uogólnionego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację o bezobjawowym lub łagodnym przebiegu u dorosłych mężczyzn po niesatysfakcjonującym efekcie blokady androgenów i u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana;
• uogólnionego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje podczas lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem doustakselu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Lek Abirateron-Vista jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).
• Lek Abirateron-Vista w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany do stosowania w połączeniu z Ra-223.

Szczególne środki ostrożności.

Ze względu na mechanizm działania abirateron może wpływać na rozwój płodu, dlatego kobiety w ciąży i kobiety w wieku rozrodczym powinny nosić ochronne rękawiczki podczas pracy z lekiem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ pokarmu na wchłanianie acetianu abirateronu.

Stosowanie Abirateronu-Vista z pokarmem znacząco zwiększa wchłanianie acetianu abirateronu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku z pokarmem nie zostały ustalone, dlatego Abirateron-Vista nie powinien być stosowany razem z pokarmem.

Wpływ innych leków na abirateron.

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy początkowo przyjmowali ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg acetianu abirateronu, średni poziom AUC∞ abirateronu we krwi obniżył się o 55%. Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)), chyba że nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej. W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki.

Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które metabolizują leki. W badaniu mającym na celu określenie wpływu acetianu abirateronu (w połączeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu, będącego substratem CYP2D6, ekspozycja systemowa (AUC) dextrometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 dla dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, wzrosła o 33%.

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu abirateronu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim oknie terapeutycznym. Należy rozważyć obniżenie dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i posiadającego wąskie okno terapeutyczne. Do takich leków należą m.in. metoprolol, propranolol, desypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji leków dotyczących CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg acetianu abirateronu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, natomiast AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu (M-III i M-IV) zmniejszyła się o 10%. Choć te wyniki wskazują na brak klinicznie istotnego zwiększenia wpływu systemowego leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z jednoczesnym stosowaniem substratów CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym. Przykłady leków metabolizowanych przez CYP2C8 obejmują pioglitazon i repaglinid (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. W konsekwencji może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydalanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające interwał QT.

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu abirateronu z lekami, które mogą wydłużać interwał QT, lub z lekami, które mogą powodować tachyarytmie komorowe typu „torsade de pointes”, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne.

Stosowanie ze spironolaktonem.

Spironolakton wiąże się z receptorami androgenów, co może prowadzić do wzrostu poziomu specyficznego antygenu prostaty (PSA). Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem nie jest zalecane.

Leczenie abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko złamań i tendencję do wzrostu śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego o bezobjawowym lub łagodnym przebiegu. Zaleca się, aby rozpoczęcie dalszego leczenia Ra-223 nie miało miejsca wcześniej niż po upływie co najmniej 5 dni od ostatniego podania acetianu abirateronu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem.

Szczególne środki ostrożności.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia oraz zatrzymanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykosteroidów.

Abirateronu acetylan może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu w organizmie w wyniku podwyższenia stężenia mineralokortykosteroidów, co jest skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (na tle stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymaniem płynu, np. przy niewydolności serca, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, niedawno przebytym zawałcie mięśnia sercowego lub arytmii komorowej, oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. W badaniach III fazy z zastosowaniem abirateronu acetylanu wykluczano pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana), oraz z frakcją wyrzutu lewej komory < 50%. Z badań z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Bezpieczeństwo stosowania abirateronu acetylanu u pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory < 50% lub niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana) nie zostało ustalone (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z istotnym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca zastoinowego (np. niewydolnością serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie) należy ocenić czynność serca (np. za pomocą echokardiogramu). Należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca przed rozpoczęciem stosowania abirateronu. Konieczne jest kontrolowanie hipertensji tętniczej, hipokaliemii oraz zatrzymania płynu. Podczas leczenia należy mierzyć ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (wzrost masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca zastoinowego co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące i następnie co miesiąc, a odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię podczas leczenia abirateronem acetylanem, obserwowano wydłużenie interwału QT. Przy klinicznie istotnych zaburzeniach czynności serca należy podjąć odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć przerwanie leczenia abirateronem.

Hepatotoksyczność i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, prowadzące do odstawienia leczenia lub korekty dawki abirateronu. Należy kontrolować poziomy transaminaz surowicy przed zastosowaniem leku oraz co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia i następnie co miesiąc. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów lub oznak wskazujących na rozwój hepatotoksyczności należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz surowicy. Jeżeli poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, leczenie tym lekiem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić dokładną ocenę funkcji wątroby. Wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki abirateronu jest możliwe wyłącznie po normalizacji funkcji wątroby do poziomu wyjściowego. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy 20-krotnie) lek należy odstawić, a w przyszłości należy unikać stosowania abirateronu. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby w fazie aktywnej nie brali udziału w badaniach klinicznych z abirateronem acetylanem, dlatego nie ma danych dotyczących stosowania leku w tej populacji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielu dawek abirateronu acetylanu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko. Abirateron-Vista nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby. W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby typu fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Odstawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe.

W przypadku odstawienia prednizolu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niewydolności kory nadnerczy. Jeżeli przyjmowanie abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykosteroidów. Jeżeli pacjent przeżyje ciężką sytuację stresową, może mu być wskazane podwyższone dawki prednizolu lub prednizolonu w trakcie i po zakończeniu sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (rak kastracyjnie oporny) może występować zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie Abirateron-Vista w połączeniu z glikokortykosteroidami może nasilić ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu.

Można oczekiwać niższej wrażliwości na Abirateron-Vista u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego pacjenci z cukrzycą powinni często kontrolować poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas stosowania abirateronu w połączeniu z prednizolem/prednizolonem u pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy, którzy otrzymywali pioglitazon lub repaglinid (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); dlatego należy kontrolować poziom glukozy we krwi u chorych na cukrzycę.

Stosowanie podczas chemioterapii.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania abirateronu acetylanu z cytotoksyczną chemioterapią nie zostały ustalone.

Potencjalne zagrożenia.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty kastracyjnie opornym, w tym tych leczonych abirateronem, mogą występować anemia i zaburzenia funkcji seksualnej.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących abirateronu acetylan. Większość przypadków rozwijała się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowała po odstawieniu abirateronu acetylanu. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki, których stosowanie wiąże się z rozwojem miopatii/rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania Abirateronu-Vista z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że brak alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia wpływu systemowego abirateronu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizolu/prednizolonu z Ra-223.

Leczenie abirateronem i prednizolem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z łagodnymi objawami, obserwowane w badaniach klinicznych. Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu abirateronu w połączeniu z prednizolem/prednizolonem.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować Abirateron-Vista.

Lek zawiera więcej niż 1 mmol sodu w jednej dawce (2 tabletki), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Brak danych dotyczących stosowania Abirateron-Vista u kobiet w ciąży. Lek ten jest przeciwwskazany u kobiet potencjalnie zdolnych do zajścia w ciążę.

Ciąża.

Lek Abirateron-Vista nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Abirateronu acetylan jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet potencjalnie zdolnych do zajścia w ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z ciężarną kobietą. Jeżeli pacjent prowadzi aktywne życie seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Okres laktacji.

Lek Abirateron-Vista nie należy stosować kobietom.

Niepłodność.

Abirateron wpływał na płodność zwierząt podczas badań, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Abirateron-Vista nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek należy przyjmować na czczo (najmniej 2 godziny po jedzeniu, a także należy unikać jedzenia przez 1 godzinę po podaniu abirateronu). Tabletkę należy przyjmować całą, nie żuwając ani nie rozgniatając. Zaleca się popić wodą. Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (2 tabletki po 500 mg) jako jednorazowa dawka dobową. Stosowanie leku wraz z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu.

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu.

W leczeniu nowo zdiagnozowanego raka gruczołu krokowego zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu wynosi 5 mg dziennie.

Zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu wynosi 10 mg dziennie. Pacjentom, którzy nie byli poddani kastracji chirurgicznej, należy kontynuować leczenie kastracyjne analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) przez cały okres leczenia abirateronem.

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy przeprowadzić kontrolę poziomów aminotransferaz surowicy, a następnie kontrolować je co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesięcznie należy kontrolować poziom ciśnienia tętniczego, potasu w surowicy i zatrzymania płynów. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca zastoinowej należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc.

Pacjentom z wywiadem hipokaliemii lub u których podczas leczenia lekiem Abirateron-Vista rozwija się hipokaliemia, należy utrzymywać poziom potasu ≥ 4 mM. Pacjentom, u których rozwija się toksyczność stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i toksyczność niezwiązana z mineralokortykosteroidami, leczenie należy przerwać i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie abirateronem można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub ich całkowitym zaniku.

W przypadku pominięcia dobowej dawki zarówno Abirateronu-Vista, jak i prednizonu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując zwykłą dawkę dzienną. Hepatotoksyczność

Leczenie należy natychmiast wstrzymać do normalizacji funkcji wątroby u pacjentów, u których w trakcie leczenia rozwija się hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza normę więcej niż 5-krotnie). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji funkcji wątroby z obniżoną dawką abirateronu – 500 mg (1 tabletka) 1 raz dziennie. U tych pacjentów należy kontrolować poziom aminotransferaz surowicy przez 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy hepatotoksyczności pojawiają się przy dawce 500 mg dziennie, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta w trakcie przyjmowania leku rozwija się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza górną granicę normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy odstawić i w przyszłości nie wznawiać.

Niewydolność wątroby.

Pacjentom z niewydolnością wątroby klasy A wg skali Childa-Pugha nie wymaga się korekty dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) zwiększała wpływ systemowy abirateronu podawanego doustnie w dawce 1000 mg 1 raz dziennie o 4 razy. Brak danych dotyczących klinicznej bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Nie można przewidzieć korekty dawki. Należy starannie rozważyć możliwość stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby – korzyści z leczenia powinny znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Abirateron-Vista nie można stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącej stosowania leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Doświadczenie dotyczące przedawkowania abirateronem jest ograniczone.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie abirateronu i zastosować leczenie objawowe oraz monitorować wystąpienie zaburzeń rytmu, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynów. Należy również przeprowadzić ocenę funkcji wątroby.

Efekty uboczne

W uogólnionej analizie efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych fazy III przy stosowaniu abirateronu z częstością ≥ 10 % wystąpiły obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje układu moczowego, podwyższone stężenie alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy. Inne istotne efekty uboczne obejmują zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczną alveolitę. Abirateron może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu jako skutek farmakodynamiczny mechanizmu działania. W trakcie badań klinicznych oczekiwane efekty uboczne związane z działaniem mineralokortykosteroidowym występowały częściej u pacjentów przyjmujących abirateron w porównaniu do grupy placebo: hipokaliemia – 18 % kontra 8 %, nadciśnienie tętnicze – 22 % kontra 16 % oraz zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – 23 % kontra 17 % odpowiednio. U pacjentów otrzymujących leczenie abirateronem hipokaliemia stopnia III i IV według skali toksyczności efektów ubocznych CTC występowała odpowiednio u 6 % i 2 % pacjentów, nadciśnienie tętnicze – u 8 % kontra 5 % pacjentów odpowiednio, a zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – u 1 % kontra 1 % pacjentów odpowiednio. Reakcje mineralokortykosteroidowe można zazwyczaj skutecznie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie badań u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, którzy stosowali analogi GnRH lub u których wykonano orchiectomię, abirateron stosowano w dawce 1000 mg/dobę w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Efekty uboczne obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym stosowania abirateronu przedstawiono w tabeli 1 według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznane (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 1

*Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca zastojową, zaburzenia czynności lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamania obejmują wszystkie typy złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane zgłoszone spontanicznie w okresie postmarketingowym.

b Podwyższenie poziomów alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy, w tym podwyższenie AST, ALT, zaburzenia funkcji wątroby.

Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE obserwowane u pacjentów przyjmujących abirateron: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%), podwyższenie poziomu alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy (4%), nadciśnienie tętnicze (6%), złamania (2%); obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1%). Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE, takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, obserwowano u < 1% pacjentów. Niepożądane reakcje IV stopnia według skali CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u < 1% pacjentów. Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011). Hipertensję zgłaszano u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% w badaniach 301 i 302 odpowiednio. Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% w badaniach 301 i 302 odpowiednio.

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Badania kliniczne III fazy wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów, u których chemioterapia nie była wskazana), wartość frakcji wyrzutowej lewej komory < 50%. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach (zarówno ci, którzy przyjmowali abirateron, jak i ci, którzy otrzymywali placebo), równocześnie otrzymywali leczenie obniżające poziom androgenów z zastosowaniem agonistów RH-LH, które było skojarzone z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu oraz nagłej śmierci sercowej. Częstość reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie badań III fazy u pacjentów przyjmujących abirateron oraz u pacjentów przyjmujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs 2,0%, tachykardia – 1,9% vs 1,0%, dławica piersiowa – 1,7% vs 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs 0,2%, arytmia – 0,7% vs 0,5%.

Hepatotoksyczność.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem poziomu ALT, AST oraz bilirubiny całkowitej u pacjentów przyjmujących octan abirateronu. Badania kliniczne III fazy wykazały, że hepatotoksyczność III i IV stopnia (podwyższenie AST i ALT powyżej 5-krotnej górnej granicy normy oraz bilirubiny powyżej 1,5-krotnej górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w pierwszych trzech miesiącach leczenia.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność III lub IV stopnia występowała u 8,4% pacjentów przyjmujących abirateron. Leczenie abirateronem zostało przerwane u 10 pacjentów z powodu hepatotoksyczności; wśród nich dwóch pacjentów miało hepatotoksyczność II stopnia, sześciu – III stopnia, a dwóch – IV stopnia bez śmiertelnych skutków. W badaniach klinicznych III fazy zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALT i AST przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku podwyższenia ALT lub AST powyżej 5-krotnej górnej granicy normy lub podwyższenia poziomu bilirubiny całkowitej powyżej 3-krotnej górnej granicy normy leczenie abirateronem było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne podwyższenie wskaźników funkcji wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem obserwowano podwyższenie ALT lub AST w zakresie 15–40-krotnej górnej granicy normy oraz podwyższenie poziomu bilirubiny 2–6-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. Po zakończeniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; u jednego pacjenta ponownie zaczęto stosować abirateron bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W badaniu 302 toksyczność III–IV stopnia z podwyższeniem poziomu ALT lub AST występowała u 35 (6,5%) pacjentów przyjmujących octan abirateronu. Podwyższenie poziomu aminotransferaz uległo korekcie u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi rozsianymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po ostatniej dawce octanu abirateronu). W badaniach klinicznych III fazy o ustanie leczenia z powodu podwyższenia ALT i AST lub zaburzeń funkcji wątroby zgłoszono u 1,1% pacjentów przyjmujących octan abirateronu oraz u 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Śmiertelnych skutków nie zaobserwowano.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiną > 1,5-krotną górną granicę normy, a także pacjentów z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszem lub krwawieniem z przewodu pokarmowego z powodu zaburzeń funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz więcej niż 5-krotnie górną granicę normy w przypadku obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby oraz pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy. Podwyższenia wskaźników badań wątrobowych u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych były monitorowane i kontrolowane poprzez wstrzymanie leczenia oraz ponowne jego włączenie dopiero po powrocie badań wątrobowych pacjenta do poziomu wyjściowego. Pacjentom z podwyższeniem poziomu ALT lub AST powyżej 20-krotnej górnej granicy normy nie przepisywano ponownego leczenia. Bezpieczeństwo ponownego włączenia leczenia u tych pacjentów jest nieznane. Mechanizm hepatotoksyczności nie został zbadany.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w związku z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie wymagają się specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 60 tabletek w pojemniku plastikowym, 1 pojemnik w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Síntesis España, S.L.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

ul. C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.