Абиратерон-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АБИРАТЕРОН-ВИСТА (ABIRATERONE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые овальные таблетки. На одной стороне таблетки нанесено «ATN», на другой — «250».

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Этот фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно посредством 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20. Подавление CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»). Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гормона-рилизинг-фактора (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением абиратерона снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределяемых значений при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведении орхиэктомии). Абиратерон-Виста снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного подавления CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приёмом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти к 17-кратному увеличению системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому приём абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, Абиратерон-Виста нельзя принимать с пищей. Препарат следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки необходимо глотать не разжёвывая и запивать достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8 %. Объём распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального приёма 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего радиоактивного абиратерона (приблизительно 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно выявить, на два основных метаболита — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится приблизительно по 43 % общей радиоактивности.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов на основании данных, полученных у здоровых добровольцев. После перорального приёма 1000 мг 14C-абиратерона ацетата приблизительно 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и приблизительно 5 % — в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального приёма препарата в дозе 1000 мг повышалось приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся приблизительно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени и приблизительно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени. В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а доля несвязанного активного вещества — на 80 %. Пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой степени подбор дозы не требуется. Препарат Абиратерон-Виста следует применять с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Препарат не следует применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением Абиратерона-Виста, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального приёма препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата Абиратерон-Виста пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжёлую почечную недостаточность, в снижении дозы нет необходимости. Однако препарат Абиратерон-Виста следует назначать с осторожностью пациентам с раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжёлой степени, поскольку клинические данные по применению Абиратерона-Виста у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Абиратерон-Виста показано для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• впервые диагностированного метастатического гормончувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогеновой блокады и которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предшествующей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам.
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста противопоказано беременным и женщинам детородного возраста.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223.

Особые меры безопасности.

В связи с механизмом действия абиратерон может повлиять на развитие плода, поэтому беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста следует надевать защитные перчатки при работе с лекарственным средством.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерон ацетат. Применение Абиратерона-Виста вместе с пищей значительно повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства вместе с пищей не установлены, поэтому Абиратерон-Виста нельзя применять одновременно с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон. В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала принимали рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %. Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы. В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства. Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования, проведенного с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33 %. Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, активирующимися или метаболизирующимися CYP2D6, особенно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для трех последних необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования лекарственных взаимодействий CYP2C8 с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M‑III и M‑IV снижалась на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически значимого увеличения системного воздействия лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном применении с абиратероном ацетатом, за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. В результате это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводящихся с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или средствами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические лекарственные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном. Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение со спиронолактоном не рекомендуется.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости при сердечной недостаточности вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости (см. раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, обусловленного ингибированием CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных эффектов. С осторожностью следует применять абиратерон при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например, при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Абиратерон-Виста следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические исследования III фазы с применением препарата Абиратерон-Виста не включали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая инфаркт миокарда или артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелую или нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечную недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. В исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, не включали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения препарата Абиратерон-Виста у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку функции сердца (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом применения абиратерона следует провести лечение сердечной недостаточности и оптимизировать функцию сердца. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. Во время лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, признаки задержки жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее — ежемесячно; отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения препаратом Абиратерон-Виста, отмечалось удлинение интервала QT. При клинически значимых нарушениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения применения абиратерона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, требовавших отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо контролировать уровни сывороточных трансаминаз до начала применения препарата, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. При развитии клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, лечение данным препаратом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновление лечения с применением сниженной дозы абиратерона возможно только при нормализации функции печени до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз) препарат следует отменить, и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с активной фазой вирусного гепатита не участвовали в клинических исследованиях, поэтому отсутствуют данные о применении препарата в этой популяции. Нет данных о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). С осторожностью следует применять абиратерон у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не следует применять Абиратерон-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации.

При отмене преднизона или преднизолона необходимо тщательно контролировать состояние пациента на признаки недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона продолжается после отмены кортикостероидов, следует наблюдать за состоянием пациента на предмет избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Абиратерон-Виста в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предшествующее применение кетоконазола.

Можно ожидать более низких показателей чувствительности к Абиратерон-Виста у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикостероидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует чаще измерять уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиратерона в сочетании с преднизоном/преднизолоном у пациентов с сахарным диабетом, получавших пиоглитазон или репаглинид; поэтому у пациентов с сахарным диабетом следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Применение при химиотерапии.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию абиратероном, могут развиваться анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены абиратерона ацетата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Абиратерон-Виста и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Абиратерон-Виста с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с минимальными симптомами, наблюдавшейся в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема абиратерона в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Важная информация о вспомогательных веществах.

В состав препарата входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать Абиратерон-Виста.

Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста. Данные о применении Абиратерон-Виста у беременных женщин отсутствуют. Данный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Беременность. Препарат Абиратерон-Виста не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Период лактации. Препарат Абиратерон-Виста не применять женщинам.

Фертильность. Абиратерон оказывал влияние на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Абиратерон-Виста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения абиратерона). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Дозировка преднизона или преднизолона. При лечении впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы.

Применение лекарственного средства вместе с пищей увеличивает системное воздействие абиратерона. Лекарственное средство следует применять в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которым не проводилась хирургическая кастрация, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) на протяжении лечения абиратероном.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с гипокалиемией в анамнезе или у тех, у кого развивается гипокалиемия во время лечения препаратом Абиратерон-Віста, следует поддерживать уровень калия ≥ 4 ммоль/л. Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отеки и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение абиратероном можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как Абиратерона-Віста, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу. Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в 5 раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации уровня функции печени с уменьшенной дозы лекарственного средства — 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если признаки гепатотоксичности появляются при приеме сниженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема лекарственного средства развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе коррекция дозы не требуется.

Было показано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивает системное воздействие абиратерона, принимаемого перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Предсказать необходимость коррекции дозы невозможно. Следует тщательно взвесить возможность применения лекарственного средства Абиратерон-Віста пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Абиратерон-Віста нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Симптомы. Опыт передозировки абиратероном ограничен.

Лечение. Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием абиратерона следует приостановить и назначить симптоматическое лечение, а также мониторинг в целях выявления аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции.

В объединённом анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований III фазы при приёме абиратерона с частотой ≥ 10 %, отмечались периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Другие важные побочные реакции включали нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит. Абиратерон может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции наблюдались чаще у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто получал плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферические отёки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV степени по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6 % против 1 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 7 % против 5 % пациентов соответственно и задержка жидкости (периферические отёки) — у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозной терапии. Одновременный приём кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). В ходе исследований пациенты с метастатическим раком простаты получали ГнРГ-аналог или им была проведена орхиэктомия; абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении абиратерона, приведены в таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести проявлений.

Таблица 1

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), включая повышение АЛТ, повышение АСТ, нарушения функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферические отеки, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий (1 %). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов. Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормональночувствительной популяции (исследование 3011). О гипертонии сообщалось у 36,7 % пациентов в гормональночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормональночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические осложнения в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применялась химиотерапия) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что ассоциировалось с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе фазы III исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших ацетат абиратерона. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность III и IV степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения. В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших лекарственный препарат Абиратерон-Віста. Применение абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них у двух пациентов была гепатотоксичность II степени, у шести — III степени, а у двоих — IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных проб печени. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхней границы нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III–IV степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших ацетат абиратерона. Повышение уровня аминотрансфераз нормализовалось у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печени и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы ацетата абиратерона). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1 % пациентов, получавших ацетат абиратерона, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печени и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печени. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печени, а также пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного назначения только после возвращения печеночных тестов пациента к исходному уровню. Повторное лечение не назначали пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы. Безопасность повторного назначения лечения этим пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 120 таблеток в пластиковом контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастельо, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.