Abirateron-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ABIRATERON-VISTA (ABIRATERON-VISTA)

Skład:

substancja czynna: acetian abirateronu;

1 tabletka zawiera 250 mg acetianu abirateronu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodowa kroskarbokseluloza; powidon; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe tabletki o kształcie owalnym. Po jednej stronie tabletki znajduje się oznaczenie „ATN”, po drugiej – „250”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inne antagoniści hormonów i podobne środki. Abirateron. Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Abirateronu acetylan in vivo metabolizuje się do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, korze nadnerczy oraz tkanki guza gruczołu krokowego. CYP17 katalizuje przekształcanie pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu odpowiednio poprzez 17α-hydroksylację oraz rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w szczególności stosowanie agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (LHRH) lub przeprowadzenie orchiectomii, zmniejsza produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez gruczoły nadnerczy ani tkankę guza. Leczenie z zastosowaniem abirateronu obniża stężenie testosteronu w surowicy do poziomu niemierzalnego przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub po przeprowadzeniu orchiectomii). Abirateron-Vista obniża poziomy testosteronu w surowicy oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Wynika to z selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego dla biosyntezy androgenów. Antygen specyficzny dla gruczołu krokowego (PSA) jest biomarkerem u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie badania klinicznego fazy III u pacjentów po nieudanej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, u pacjentów przyjmujących abirateronu acetylan (38 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10 %) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50 % w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu i abirateronu acetylanu badano u zdrowych ochotników, pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego oraz pacjentów bez nowotworu z niewydolnością wątroby lub nerek. Abirateronu acetylan szybko metabolizuje się in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu abirateronu acetylanu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach. Podanie abirateronu acetylanu razem z posiłkiem w porównaniu z podaniem leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz niemal 17-krotnego wzrostu działania systemowego abirateronu, w zależności od zawartości tłuszczu w pożywieniu. Dlatego przyjmowanie abirateronu acetylanu podczas posiłku może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. W związku z tym Abirateron-Vista nie powinien być przyjmowany z posiłkiem. Lek należy stosować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie żując i wypić w wystarczającej ilości płynu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład.

Wiązanie 14C-abirateronu z białkami osocza krwi człowieka wynosi 99,8 %. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biortransformacja.

Po doustnym podaniu 14C-abirateronu acetylanu w postaci kapsułek, abirateronu acetylan ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie poddawany jest reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utleniania głównie w wątrobie. Większość krążącego radioaktywnego abirateronu (około 92 %) wykrywana jest w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 możliwych do wykrycia metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu oraz N-tlenek siarczanu abirateronu – stanowią około 43 % całkowitej radioaktywności.

Wydalanie.

Średni okres półwydalenia abirateronu z osocza wynosi około 15 godzin na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-abirateronu acetylanu około 88 % dawki radioaktywnej wykryto w kale oraz około 5 % w moczu. Głównymi składnikami wydalanymi z kałem są niezmieniony abirateronu acetylan oraz abirateron (około 55 % i 22 % od podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetykę abirateronu acetylanu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh odpowiednio) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg wzrastał o około 11 % i 260 % u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia odpowiednio. Średni okres półwydalenia abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia. W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u 8 pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) oraz 8 zdrowych ochotników z prawidłową funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wpływ systemowy (AUC) abirateronu zwiększał się o 600 %, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80 %. U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana dostosowanie dawki. Lek Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Leku nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjentom, u których w trakcie leczenia Abirateronem-Vista rozwija się hepatotoksyczność, może być konieczne zawieszenie leczenia oraz dostosowanie dawki (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę abirateronu acetylanu porównywano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych stałemu hemodializie oraz u grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie wzrastał u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie. Przy stosowaniu leku Abirateron-Vista u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie jest wymagane zmniejszenie dawki. Jednak należy z ostrożnością przepisywać Abirateron-Vista chorym na raka gruczołu krokowego z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania Abirateronu-Vista u tych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Abirateron-Vista wskazany jest do stosowania w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w celu leczenia:

• nowo zdiagnozowanego u mężczyzn dorosłych uogólnionego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony o wysokim ryzyku, w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• uogólnionego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, bezobjawowego lub z łagodnym przebiegiem u mężczyzn dorosłych po nieskutecznej blokadzie androgenów, u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana;
• uogólnionego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u mężczyzn dorosłych, u których choroba postępuje podczas lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem doustakselu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych;
• Lek Abirateron-Vista jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym;
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”);
• Lek Abirateron-Vista w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany w połączeniu z Ra-223.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Ze względu na mechanizm działania abirateron może wpływać na rozwój płodu, dlatego kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym powinny nosić ochronne rękawice podczas pracy z lekiem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ pokarmu na wchłanianie acetianu abirateronu. Stosowanie Abirateronu-Vista wraz z posiłkiem znacząco zwiększa wchłanianie acetianu abirateronu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku wraz z posiłkiem nie zostały ustalone, dlatego Abirateron-Vista nie powinien być stosowany razem z posiłkiem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ innych leków na abirateron. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy początkowo stosowali ryfampicynę – silny induktor CYP3A4 – w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg acetianu abirateronu, średni poziom AUC∞ abirateronu w osoczu obniżył się o 55%. Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]), chyba że nie ma dostępnych alternatyw terapeutycznych. W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki. Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które uczestniczą w metabolizmie leków. W badaniu mającym na celu ocenę wpływu acetianu abirateronu (w połączeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu – substratu CYP2D6 – ekspozycja systemowa (AUC) dextrometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, wzrosła o 33%. Zaleca się ostrożne stosowanie abirateronu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim oknie terapeutycznym. Należy rozważyć obniżenie dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i posiadającego wąskie okno terapeutyczne. Do takich leków należą m.in. metoprolol, propranolol, desypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodaina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstawania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji farmakologicznych CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg acetianu abirateronu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, natomiast AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu – M-III i M-IV – zmniejszyła się o 10%. Choć wyniki te wskazują na brak klinicznie istotnego wzrostu wpływu systemowego leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8 przy jednoczesnym stosowaniu z acetianem abirateronu, należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym. Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. W konsekwencji może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające interwał QT. Ponieważ terapia deprywacji androgenów może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu z lekami, które mogą wydłużać interwał QT lub wywoływać komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramida) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie z wanką. Wak (spironolakton) wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do wzrostu stężenia specyficznego antygenu prostaty (PSA). Jednoczesne stosowanie z abirateronem nie jest zalecane.

Особливости stosowania.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia oraz zatrzymanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykoidów.

Abirateronu acetylan może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu w organizmie (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykoidów, będącego skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (w przebiegu stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymaniem płynu, np. w przypadku niewydolności serca, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, niedawno przebitego zawału mięśnia sercowego lub arytmii komorowej, oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. W badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leku Abirateron-Vista wykluczano pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca III lub IV stopnia wg skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana), oraz z frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. Z badań z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku Abirateron-Vista u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 50% lub niewydolnością serca III lub IV stopnia wg skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia klinicznie nie była wskazana) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca zastoinowej (np. z niewydolnością serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową w wywiadzie) należy przeprowadzić ocenę czynności serca (np. przy pomocy echokardiogramu). Należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować funkcję serca przed rozpoczęciem stosowania abirateronu. Należy kontrolować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu. W trakcie leczenia należy mierzyć ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca zastoinowej co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc; odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię w trakcie leczenia lekiem Abirateron-Vista, obserwowano wydłużenie odcinka QT. W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca należy prowadzić odpowiednią terapię oraz w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania stosowania abirateronu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hepatotoksyczność i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki wyraźnego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, wymagającego odstawienia leczenia lub korekty dawki leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy kontrolować poziomy transaminaz surowicy przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku rozwoju klinicznych objawów lub oznak wskazujących na rozwój hepatotoksyczności, należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz surowicy. Jeżeli poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, leczenie tym lekiem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić dokładną ocenę czynności wątroby. Wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki abirateronu jest możliwe wyłącznie po przywróceniu czynności wątroby do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności (poziom ALT lub AST przekraczający 20-krotnie górny limit normy) lek należy odstawić, a w dalszej perspektywie należy unikać stosowania abirateronu. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby w fazie aktywnej nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego nie ma danych dotyczących stosowania leku w tej populacji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek acetylanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyka (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne”). Nie należy stosować Abirateron-Vista u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Odstawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe.

W przypadku odstawienia prednizonu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów niedostateczności korzenia nadnerczy. Jeżeli przyjmowanie abirateronu kontynuuje się po odstawieniu kortykosteroidów, należy obserwować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykoidów.

Jeśli pacjent przejdzie przez ciężką sytuację stresową, może mu być wskazane podwyższenie dawki prednizonu lub prednizolonu w trakcie i po zakończeniu sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutującym rakiem gruczołu krokowego (rak oporny na kastrację) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie Abirateron-Vista w połączeniu z glikokortykosteroidami może nasilić ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu.

Można oczekiwać niższej wrażliwości na Abirateron-Vista u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego pacjentom z cukrzycą należy często mierzyć poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas stosowania abirateronu w połączeniu z prednizonom/prednizolonem u pacjentów z istniejącą cukrzycą, którzy otrzymywali pioglitazon lub repaglinid; dlatego u pacjentów z cukrzycą należy kontrolować poziom glukozy we krwi.

Stosowanie podczas chemioterapii.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania acetylanu abirateronu z cytotoksyczną chemioterapią.

Potencjalne zagrożenia.

U mężczyzn z przerzutującym rakiem prostaty opornym na kastrację, w tym u tych poddawanych terapii abirateronem, mogą występować anemia i zaburzenia funkcji seksualnej.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących acetylan abirateronu. U niektórych pacjentów rozwijała się rabdomioliza z niewydolnością nerek. Zjawiska te występowały najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowały po odstawieniu acetylanu abirateronu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Abirateron-Vista i leków związanych z rozwojem miopatii/rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania Abirateron-Vista z silnymi induktorami CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia działania systemowego abirateronu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223.

Leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) ze względu na zwiększony ryzyko złamań oraz tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z łagodnymi objawami, obserwowane w badaniach klinicznych.

Nie zaleca się rozpoczynania kolejnego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu abirateronu w połączeniu z prednizonom/prednizolonem.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Preparat zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować Abirateron-Vista.

Preparat zawiera więcej niż 1 mmol (27,2 mg) sodu w jednej dawce (4 tabletki), co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Brak danych dotyczących stosowania Abirateron-Vista u kobiet w ciąży. Ten lek jest przeciwwskazany kobietom, które mogą potencjalnie zajść w ciążę.

Ciąża. Lek Abirateron-Vista nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Acetylan abirateronu jest przeciwwskazany w ciąży oraz kobietom, które mogą potencjalnie zajść w ciążę.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z ciężarną kobietą. Jeśli pacjent prowadzi aktywne życie seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Okres laktacji. Lek Abirateron-Vista nie powinien być stosowany kobietom.

Plodność. Abirateron wpływał na płodność zwierząt w trakcie badań, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Abirateron-Vista nie wpływa lub wykazuje nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po jedzeniu, a także należy unikać przyjmowania posiłków przez 1 godzinę po zastosowaniu abirateronu). Tabletkę należy połykać całą, nie żując ani nie rozdrabniając. Zaleca się popijanie wodą.

Dawkowanie prednizolu lub prednizolonu. W leczeniu nowo zdiagnozowanego raka gruczołu krokowego zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu wynosi 5 mg na dobę.

Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) jako jednorazowa dawka dzienna.

Stosowanie leku razem z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu. Lek należy stosować w połączeniu z prednizolem lub prednizolonem. Zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu wynosi 10 mg na dobę. Pacjentom, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej, należy kontynuować leczenie kastracyjne analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) przez cały okres leczenia abirateronem.

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy przeprowadzić kontrolę poziomu transaminaz osocza, a następnie kontrolować je co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Poziom ciśnienia tętniczego, potasu osocza oraz zatrzymania płynów należy kontrolować co miesiąc. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca zastoinowej należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U pacjentów z wywiadem hipokaliemii lub u których rozwija się hipokaliemia podczas leczenia lekiem Abirateron-Vista, należy utrzymywać poziom potasu ≥ 4 mM. U pacjentów, u których wystąpi toksyczność ≥ stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i toksyczność niezależna od mineralokortykosteroidów, leczenie należy przerwać i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie abirateronem można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub ich całkowitym zaniku.

W przypadku pominięcia dobowej dawki zarówno Abirateronu-Vista, jak i prednizolu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując zwykłą dawkę dzienną. Hepatotoksyczność.

Leczenie należy natychmiast wstrzymać do czasu normalizacji funkcji wątroby u pacjentów, u których w trakcie leczenia rozwija się hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza normę więcej niż 5-krotnie) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji poziomu enzymów wątrobowych z dawką zmniejszoną – 500 mg (2 tabletki) 1 raz dziennie. U tych pacjentów należy kontrolować poziom transaminaz osocza przez 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy hepatotoksyczności powrócą przy dawce zmniejszonej do 500 mg dziennie, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta w trakcie przyjmowania leku rozwija się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza górny limit normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy odstawić i w przyszłości nie wznawiać.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A według klasyfikacji Childa-Pugha w wywiadzie nie jest wymagana korekta dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) zwiększała wpływ systemowy abirateronu podawanego doustnie w dawce 1000 mg 1 raz dziennie, aż 4-krotnie. Brak danych dotyczących klinicznej bezpieczeństwa i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Pugha). Nie można przewidzieć korekty dawki. Należy starannie rozważyć możliwość stosowania leku Abirateron-Vista u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia muszą znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Abirateron-Vista nie można stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Doświadczenie dotyczące przedawkowania abirateronem jest ograniczone.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie abirateronu i zastosować leczenie objawowe oraz monitorować pod kątem arytmii, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynów. Należy również ocenić funkcję wątroby.

Działania niepożądane

W uogólnionej analizie działań niepożądanych obserwowanych w trakcie badań klinicznych fazy III przyjmowanie abirateronu z częstotliwością ≥10% obejmowało obrzęk obwodowy, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, infekcje układu moczowego oraz podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST). Inne istotne działania niepożądane obejmowały zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczną alveolitę. Abirateron może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu jako skutek farmakodynamiczny mechanizmu działania. W trakcie badań klinicznych oczekiwane działania niepożądane związane z mineralokortykoidami występowały częściej u pacjentów przyjmujących abirateron w porównaniu do grupy placebo: hipokaliemia 18% vs 8%, nadciśnienie tętnicze 22% vs 16% oraz zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) 23% vs 17% odpowiednio. U pacjentów otrzymujących leczenie abirateronem hipokaliemia oraz nadciśnienie tętnicze III i IV stopnia według skali toksyczności działań niepożądanych CTC obserwowano odpowiednio u 6% vs 1% pacjentów, nadciśnienie tętnicze – u 7% vs 5% pacjentów, a zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – u 1% vs 1% pacjentów. Reakcje związane z działaniem mineralokortykoidowym zazwyczaj można skutecznie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badań u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali analogi GnRH lub u których wykonano orchiectomię, abirateron stosowano w dawce 1000 mg/dobę w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym przy stosowaniu abirateronu przedstawiono w tabeli 1 według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezbyt często (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznane (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia objawów.

Tabela 1

*Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca zastoinową, zaburzenia czynności lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamania obejmują wszystkie typy złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane spontaniczne z okresu pogwarancyjnego.

b Podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST), w tym podwyższenie ALT, podwyższenie AST, zaburzenia funkcji wątroby.

Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE obserwowane u pacjentów przyjmujących abirateron: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%), podwyższenie poziomu ALT i/lub AST (4%), nadciśnienie tętnicze (6%), złamania (2%); obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1%). Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE, takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, obserwowano u <1% pacjentów. Niepożądane reakcje IV stopnia według skali CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu ALT i/lub AST, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u <1% pacjentów. Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011). O nadciśnieniu tętniczym zgłaszano u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% w badaniach 301 i 302 odpowiednio. Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% w badaniach 301 i 302 odpowiednio.

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Badania III fazy wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska tętnicze zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolność serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów, którym nie wskazano chemioterapii), wartość frakcji wyrzutowej lewej komory < 50%. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno ci, którzy przyjmowali abirateron, jak i ci, którzy otrzymywali placebo) równocześnie otrzymywali leczenie obniżające poziom androgenów z zastosowaniem agonistów LH-RH, co wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i nagłej śmierci sercowej. Częstość reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie III fazy badań wśród pacjentów otrzymujących abirateron i pacjentów otrzymujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs 2,0%, tachykardia – 1,9% vs 1,0%, dławica piersiowa – 1,7% vs 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs 0,2%, zaburzenia rytmu serca – 0,7% vs 0,5%.

Hepatotoksyczność.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem poziomu ALT, AST oraz bilirubiny ogólnej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu. Badania kliniczne III fazy wykazały, że hepatotoksyczność III i IV stopnia (podwyższenie AST i ALT ponad 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz bilirubiny ponad 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w pierwszych trzech miesiącach leczenia. W badaniu 3011 hepatotoksyczność III lub IV stopnia wystąpiła u 8,4% pacjentów otrzymujących lek Abirateron-Vista. Leczenie abirateronem zostało przerwane u 10 pacjentów z powodu hepatotoksyczności; wśród nich dwóch miało hepatotoksyczność II stopnia, sześciu – III stopnia, a dwóch – IV stopnia bez śmiertelnych skutków. W badaniach klinicznych III fazy zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów, u których poziom ALT lub AST przed rozpoczęciem leczenia był podwyższony, niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALT i AST przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku podwyższenia ALT lub AST ponad 5-krotnie lub podwyższenia poziomu bilirubiny ogólnej ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy leczenie abirateronem było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpił istotny wzrost wskaźników funkcji wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem wystąpił wzrost ALT lub AST podczas leczenia od 15 do 40-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz wzrost poziomu bilirubiny od 2 do 6-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. Po zakończeniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; u jednego pacjenta ponownie zaczęto stosować abirateron bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W badaniu 302 toksyczność III–IV stopnia z podwyższeniem poziomu ALT lub AST wystąpiła u 35 (6,5%) pacjentów otrzymujących octan abirateronu. Wzrost poziomu aminotransferaz został skorygowany u wszystkich, z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi wielokrotnymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po ostatniej dawce octanu abirateronu). W badaniach klinicznych III fazy o przerwaniu leczenia z powodu podwyższenia ALT i AST lub zaburzeń funkcji wątroby zgłaszano u 1,1% pacjentów otrzymujących octan abirateronu oraz u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano śmiertelnych skutków.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiną > 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, a także pacjentów z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszem lub krwawieniami przewodu pokarmowego spowodowanymi zaburzeniem funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz więcej niż 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy przy obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby, a także pacjentów z wyjściowym poziomem ALT i AST przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy. Wzrost wskaźników badań wątrobowych u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych był monitorowany i kontrolowany poprzez wstrzymanie leczenia oraz ponowne jego rozpoczęcie dopiero po powrocie badań wątrobowych pacjenta do poziomu wyjściowego. Pacjentom z podwyższeniem poziomu ALT lub AST ponad 20-krotnie w stosunku do górnej granicy normy nie zalecano ponownego leczenia. Bezpieczeństwo ponownego leczenia u tych pacjentów jest nieznane. Mechanizm hepatotoksyczności nie został poznany.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 120 tabletek w pojemniku plastikowym; 1 pojemnik w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sandoz Hispania, S.L.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

C/ Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.