Абиратерон-тева

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Абиратерон-Тева (Abiraterone-Teva)

Состав:

действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: ядро: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, повидон, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый (частично гидролизованный),
диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, в форме видоизмененного овала, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «TEVA» на одной стороне и «1125» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов, и селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Этот фермент экспрессируется в опухолевых тканях яичек, надпочечников и предстательной железы и необходим для биосинтеза андрогенов. Фермент CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — дегидроэпиандростерон (ДЭА) и андростендион соответственно, посредством 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20. Ингибирование фермента CYP17 также приводит к повышенному образованию минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Андрогенная депривационная терапия, например, лечение агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает выработку андрогенов в яичках, но не влияет на выработку андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Применение абиратерона ацетата снижает уровень сывороточного тестостерона до неопределяемых величин при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или при проведении орхиэктомии).

Абиратерона ацетат снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного подавления CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы с участием пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. In vivo абиратерона ацетат превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Системная экспозиция абиратерона усиливается при приеме абиратерона ацетата с пищей. Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти 17-кратному увеличению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к вариабельности системной экспозиции. В связи с этим препарат нельзя принимать с пищей. Препарат Абиратерон-Тева следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается сульфированию, гидроксилированию и окислению преимущественно в печени. Большая часть циркулирующей радиоактивности (около 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 обнаруживаемых метаболитов на два основных метаболита — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится около 43 % общей радиоактивности каждый.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов, согласно данным, полученным у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14С-абиратерона ацетата около 88 % радиоактивной дозы выводится с калом и около 5 % — с мочой. Основными соединениями, присутствующими в кале, являются неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон (около 55 % и 22 % от введённой дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени (классы A и B по шкале Чайлда–Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системная экспозиция абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалась примерно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся примерно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени и примерно до 19 часов — у пациентов со средней степенью.

В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у пациентов (N=8) с уже существующей тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью системная экспозиция (AUC) абиратерона увеличивалась примерно на 600 %, а фракция несвязанного активного вещества — на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой степени подбор дозы не требуется.

Препарат абиратерона ацетат следует применять с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения абиратерона ацетатом, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Пациентам с нарушением функции почек, включая тяжёлую почечную недостаточность, коррекция дозы препарата не требуется. Однако препарат следует назначать с осторожностью пациентам с раком предстательной железы с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку клинические данные по применению абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Абиратерона ацетат – ингибитор CYP17, показан к применению в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• метастатического кастрационно-резистентного рака простаты с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии, которым клинически не показана химиотерапия;
• метастатического кастрационно-резистентного рака простаты у взрослых мужчин, у которых заболевание прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела;
• впервые диагностированного метастатического гормонально-чувствительного рака простаты высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к абиратерону или вспомогательным веществам.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда–Пью).
• Противопоказан женщинам, которые беременны или потенциально могут быть беременными.
• Абиратерон с преднизоном или преднизолоном противопоказан в сочетании с Ra-223.

Особые меры безопасности.

На основании механизма действия лекарственное средство Абиратерон-Тева может влиять на развитие плода, поэтому беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными, следует работать с препаратом в защитных перчатках.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерона ацетат.

Применение лекарственного средства с пищей значительно повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения Абиратерона-Тева с пищей не установлены, поэтому препарат нельзя применять одновременно с пищей (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон.

Некоторые лекарственные средства могут усиливать или ослаблять действие абиратерона. Это может увеличить частоту побочных реакций или ухудшить эффективность абиратерона.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала получали рифампицин, мощный индуктор фермента CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных веществ. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерона ацетат с лекарственными средствами, активирующимися или метаболизирующимися CYP2D6, особенно с препаратами с узким терапевтическим индексом. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для трёх последних необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (пиоглитазон, репаглидин).

Основные метаболиты абиратерона – сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона – in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. Это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводящихся с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортер-зависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андрогенная депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять препарат Абиратерон-Тева с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes), такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня ПСА. Одновременное применение с Абиратероном-Тева не рекомендуется.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, что является следствием подавления CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат пациентам, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Препарат Абиратерон-Тева следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические исследования III фазы с применением абиратерона ацетата не включали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, подтвержденными инфарктом миокарда или артериальными тромботическими осложнениями в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия), или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. В исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, не включали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения абиратерона ацетата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной функции (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом терапии пациенты с сердечной недостаточностью должны быть пролечены, а сердечная функция — оптимизирована. Артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости следует корректировать и контролировать. Во время лечения следует контролировать артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие признаки застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и далее — ежемесячно; при выявлении отклонений следует проводить коррекцию. При применении абиратерона ацетата у пациентов с гипокалиемией наблюдалось удлинение интервала QT.

При выявлении клинически значимых нарушений функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT.

У пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT и у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»), врачи должны оценивать соотношение пользы и риска, включая возможность развития torsade de pointes, до начала назначения абиратерона.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз до начала применения Абиратерона-Тева, а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем — ежемесячно. При появлении клинических симптомов или признаков, указывающих на гепатотоксичность, следует немедленно определить уровень сывороточных печеночных трансаминаз.

Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз, терапию Абиратероном-Тева следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением более низкой дозы можно только при условии нормализации функции печени до исходного уровня.

При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз) препарат следует отменить, и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому отсутствуют данные о применении абиратерона ацетата у этой категории пациентов.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда–Пью). Следует с осторожностью применять препарат пациентам со средней печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять Абиратерон-Тева пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации.

Следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет признаков недостаточности коры надпочечников при отмене преднизона или преднизолона. Если прием Абиратерона-Тева продолжается после отмены кортикостероидов, необходимо наблюдать за состоянием пациента на предмет избытка минералокортикоидов. Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона ацетата в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предыдущее применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкой чувствительности к Абиратерону-Тева у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикостероидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиратерона ацетата у пациентов с уже существующим сахарным диабетом, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»), поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать уровень глюкозы в крови.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Абиратерон-Тева с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию препаратом Абиратерон-Тева, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Абиратерона-Тева и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с развитием почечной недостаточности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения абиратерона ацетата с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с минимальными симптомами, наблюдавшейся в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема препарата Абиратерон-Тева в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат. Данный препарат содержит 26 мг натрия в 4 таблетках (суточная доза), что эквивалентно 1,3 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Информации о применении препарата Абиратерон-Тева у беременных женщин нет. Данный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной, которая потенциально может забеременеть, следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Препарат Абиратерон-Тева не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации.

Препарат Абиратерон-Тева не применяют женщинам.

Фертильность.

По результатам исследований на животных абиратерон оказывал влияние на фертильность, однако это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приёма пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимать целиком, не разжёвывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы. Препарат нельзя принимать вместе с пищей. Приём лекарственного средства вместе с пищей увеличивает системное воздействие абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона.

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводилось хирургическое кастрирование, следует продолжать медикаментозное кастрирование аналогом ГнРГ на протяжении всего периода лечения препаратом Абиратерон-Тева.

Перед началом лечения абиратероном необходимо провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем — ежемесячно.

Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или тем, у кого развивается гипокалиемия во время лечения абиратероном, следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 ммоль/л.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отёк и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и провести соответствующие лечебные мероприятия. Лечение Абиратероном-Тева можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени тяжести или исчезнут.

Если пациент пропустил суточную дозу Абиратерона-Тева или преднизона/преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, приняв обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность. При развитии гепатотоксичности во время лечения (уровень АЛТ или АСТ > 5×ВГН) применение Абиратерона-Тева следует приостановить (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации показателей функции печени с применением сниженной дозы препарата — 500 мг (2 таблетки) в сутки. У таких пациентов необходимо контролировать уровни сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев, а в дальнейшем — ежемесячно. Если при применении сниженной дозы — 500 мг/сутки — вновь возникают признаки гепатотоксичности, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приёма препарата развивается тяжёлая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлда–Пью в анамнезе коррекция дозы не требуется.

Было показано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда–Пью) увеличивает системное воздействие перорально принимаемого абиратерона в дозе 1000 мг один раз в сутки в четыре раза. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжёлой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда–Пью). Невозможно предсказать коррекцию дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения лекарственного средства Абиратерон-Тева пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Препарат нельзя применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Отсутствует клинический опыт применения препарата пациентам с раком простаты и тяжёлой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов.

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей.

Передозировка.

Опыт передозировки ацетатом абиратерона ограничен.

Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки приём препарата следует прекратить и назначить симптоматическое лечение, а также мониторинг на предмет аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции.

В обобщенном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований III фазы при приеме абиратерона, наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (≥ 10 %) были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровней АЛТ и/или АСТ. Другие важные побочные реакции включают нарушения сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Ацетат абиратерона может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших ацетат абиратерона, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферические отеки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение ацетатом абиратерона, по шкале токсичности побочных реакций СТСАЕ гипокалиемия 3 и 4 степени наблюдалась у 6 % и 2 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 8 % и 5 % пациентов соответственно, задержка жидкости (периферические отеки) — у 1 % и 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и тяжесть этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентов с метастатическим раком простаты, получавших аналог ГнРГ или подвергшихся орхиэктомии, ацетат абиратерона применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показаний).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, приведены по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции мочевыводящих путей; часто — сепсис.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны сердца: часто — сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия; нечасто — другие аритмии; неизвестно — инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: редко — аллергический альвеолит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея; часто — диспепсия.

Со стороны печеночной и билиарной системы: часто — повышение уровня АЛТ и/или АСТb; редко — острая печеночная недостаточность, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: нечасто — миопатия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия.

Общие расстройства: очень часто — периферические отеки.

Повреждения, отравления и осложнения процедур: часто — переломы (переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов).

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, включая повышение АСТ, АЛТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции 3 степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших ацетат абиратерона: гипокалиемия (5 %), инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %), периферические отеки, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (по 1 %). Побочные реакции 3 степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов.

Побочные реакции 4 степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов.

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). О гипертонии сообщали у 36,7 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, ранее получавших химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что ассоциировано с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти.

Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе исследований III фазы у пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщали о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших ацетат абиратерона. Исследования III фазы показали, что гепатотоксичность 3 и 4 степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от ВГН и билирубина более чем в 1,5 раза от ВГН) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, получавших абиратерон, обычно в первые 3 месяца лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших ацетат абиратерона. Применение препарата было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них у 2 пациентов была гепатотоксичность 2 степени, у 6 — 3 степени, у 2 — 4 степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении общего билирубина более чем в 3 раза от ВГН лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от ВГН и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от ВГН. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов.

В исследовании 302 токсичность 3–4 степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших ацетат абиратерона. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы ацетата абиратерона). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали у 1,1 % пациентов, получавших ацетат абиратерона, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных проб до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза ВГН, билирубина > 1,5 раза от ВГН, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза ВГН при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза ВГН. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного назначения только после возвращения печеночных проб к базовому уровню. Повторное лечение пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от ВГН не назначали. Безопасность повторного назначения лечения этим пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности. 2 года.

После первого открытия флакона — 60 дней.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 120 таблеток в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Каждый флакон содержит 6 контейнеров с абсорбентом кислорода. Не глотать контейнеры с абсорбентом кислорода, оставлять их во флаконе.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эли Хурвиц, 18, промышленная зона, Кфар-Саба, Израиль.