Abiraterone Teva

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Abiraterone Teva

Composizione:

Principio attivo: acetato di abiraterone;

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di acetato di abiraterone;

Eccipienti: nucleo: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, monoidrato di lattosio, povidone, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico (macrogol), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco, forma ovale modificata, rivestite con film, con impresso «TEVA» su un lato e «1125» sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Farmaci utilizzati per terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti simili. Altri antagonisti ormonali e agenti analoghi. Abiraterone. Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Abiraterone acetato in vivo viene metabolizzato ad abiraterone, che è un inibitore della biosintesi degli androgeni e inibisce in modo selettivo l'enzima 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è espresso nei tessuti tumorali dei testicoli, delle ghiandole surrenali e della prostata ed è necessario per la biosintesi degli androgeni. L'enzima CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone nei precursori del testosterone – deidroepiandrosterone (DHEA) e androstenedione, rispettivamente – mediante 17α-idrossilazione e scissione del legame C17,20. L'inibizione dell'enzima CYP17 determina anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di androgeni. La terapia di privazione androgenica, ad esempio il trattamento con agonisti dell'ormone rilasciante dell'ormone luteinizzante (LHRH) o l'orchiectomia, riduce la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influenza la produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o dei tessuti tumorali. L'uso di abiraterone acetato riduce i livelli sierici di testosterone a valori non rilevabili, quando somministrato contemporaneamente agli agonisti dell'LHRH (o in seguito a orchiectomia).

Abiraterone acetato riduce i livelli sierici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell'LHRG o all'orchiectomia. Questo effetto è dovuto all'inibizione selettiva di CYP17, enzima essenziale per la biosintesi degli androgeni. L'antigene specifico della prostata (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di fase III condotto su pazienti con malattia metastatica dopo fallimento della chemioterapia a base di taxani, nei pazienti trattati con abiraterone acetato (38 %) si è osservata una riduzione del livello di PSA di almeno il 50 % rispetto al valore basale, rispetto al 10 % nei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di abiraterone e abiraterone acetato è stata studiata in volontari sani, pazienti con carcinoma metastatico della prostata e pazienti senza cancro ma con insufficienza epatica o renale. In vivo, abiraterone acetato viene convertito in abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di abiraterone acetato a digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore.

L'esposizione sistemica ad abiraterone aumenta quando abiraterone acetato viene assunto con il cibo. La somministrazione di abiraterone acetato con il cibo, rispetto al digiuno, determina un aumento di circa 10 volte dell'AUC e quasi 17 volte della Cmax di abiraterone, rispetto all'esposizione sistemica media di abiraterone, in funzione del contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l'assunzione di abiraterone acetato durante il pasto potrebbe causare una variabilità nell'esposizione sistemica. Per questo motivo, il medicinale non deve essere assunto con il cibo. Il medicinale Abiraterone Teva deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Le compresse devono essere ingerite intere e accompagnate da una quantità sufficiente di acqua (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione.

Il legame di 14C-abiraterone alle proteine plasmatiche è del 99,8 %. Il volume di distribuzione è di 5630 l, indicando una diffusa distribuzione di abiraterone nei tessuti periferici.

Biotrasformazione.

Dopo somministrazione orale di 14C-abiraterone acetato in forma di capsule, l'abiraterone acetato viene idrolizzato ad abiraterone, che successivamente subisce reazioni di sulfatazione, idrossilazione e ossidazione principalmente nel fegato. La maggior parte del radiofarmaco circolante (circa il 92 %) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, due metaboliti principali – abiraterone solfato e N-ossido di abiraterone solfato – costituiscono ciascuno circa il 43 % della radioattività totale.

Eliminazione.

Il tempo medio di emivita di eliminazione di abiraterone dal plasma è di circa 15 ore, sulla base dei dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di 14C-abiraterone acetato, circa l'88 % della dose radioattiva viene eliminata con le feci e circa il 5 % con le urine. I principali composti presenti nelle feci sono abiraterone acetato invariato e abiraterone (circa il 55 % e il 22 % della dose somministrata, rispettivamente).

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di abiraterone acetato è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica preesistente di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg aumentava di circa l'11 % e il 260 % nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, rispettivamente. Il tempo medio di emivita di eliminazione di abiraterone aumentava a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata valutata in pazienti (N=8) con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzione epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con insufficienza epatica grave l'esposizione sistemica (AUC) ad abiraterone aumentava di circa il 600 % e la frazione di farmaco non legato di circa l'80 %.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Abiraterone acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera significativamente i rischi potenziali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari di impiego»).

Abiraterone acetato non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Nei pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento con abiraterone acetato, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente la terapia e aggiustare la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica di abiraterone acetato è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi e in un gruppo di controllo di pazienti con funzione renale normale. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non aumentava nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, compresa l'insufficienza renale grave, non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale. Tuttavia, il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti affetti da carcinoma della prostata con insufficienza renale grave, poiché mancano dati clinici sull'uso di abiraterone acetato in questa popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Abiraterone acetato – inibitore del CYP17 – è indicato in associazione con prednisone o prednisolone per il trattamento di:

• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione con sintomatologia assente o lieve in adulti dopo un insufficiente risultato della terapia di privazione androgenica e nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione in adulti con malattia in progressione durante o dopo precedente chemioterapia a base di docetaxel;
• carcinoma della prostata metastatico ormono-sensibile di alto rischio appena diagnosticato in adulti in associazione con terapia di privazione androgenica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’abiraterone o agli eccipienti.
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Controindicato in donne in stato di gravidanza o potenzialmente in grado di diventare gravide.
• Abiraterone con prednisone o prednisolone è controindicato in associazione con Ra-223.

Misure di sicurezza particolari.

Sulla base del meccanismo d’azione, il medicinale Abiraterone Teva può influire sullo sviluppo del feto; pertanto le donne in stato di gravidanza o potenzialmente in grado di diventare gravide devono indossare guanti protettivi quando manipolano il prodotto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto del cibo sull’abiraterone acetato.

L’assunzione del medicinale con il cibo aumenta in modo significativo l’assorbimento dell’abiraterone acetato. L’efficacia e la sicurezza dell’assunzione di Abiraterone Teva con il cibo non sono state stabilite; pertanto il medicinale non deve essere assunto con il cibo (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetto di altri medicinali sull’abiraterone.

Alcuni medicinali possono potenziare o ridurre l’effetto dell’abiraterone. Ciò può aumentare la frequenza delle reazioni avverse o ridurre l’efficacia dell’abiraterone.

In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani che avevano ricevuto inizialmente rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguita da una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato, la media dell’AUC∞ di abiraterone nel plasma è risultata ridotta del 55%.

È opportuno evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), salvo in assenza di alternative terapeutiche.

In uno studio clinico separato condotto su volontari sani, l’associazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell’abiraterone.

Effetto dell’abiraterone su altri medicinali.

L’abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo dei farmaci. In uno studio sull’effetto dell’abiraterone acetato (con prednisone) su una dose singola di destrometorfano, substrato del CYP2D6, l’esposizione sistemica (AUC) del destrometorfano è aumentata di circa 2,9 volte. I valori di AUC24 del destrofano, metabolita attivo del destrometorfano, sono aumentati del 33%.

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di abiraterone acetato con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di un indice terapeutico ristretto. Si dovrebbe pertanto considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di indice terapeutico ristretto. Tra questi farmaci rientrano, in particolare: metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecainide, codeina, ossicodone, tramadolo (per i tre ultimi il CYP2D6 è necessario per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio di interazione farmacocinetica sul CYP2C8 condotto su volontari sani, l’assunzione di pioglitazone con una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato ha determinato un aumento del 46% dell’AUC di pioglitazone e una riduzione del 10% dell’AUC di ciascuno dei metaboliti attivi di pioglitazone M-III e M-IV. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità legata all’uso concomitante di substrati del CYP2C8 con indice terapeutico ristretto (pioglitazone, repaglinide).

I principali metaboliti dell’abiraterone – solfato di abiraterone e solfato di N-ossido di abiraterone – in vitro hanno dimostrato inibizione del trasportatore OATP1B1. Ciò potrebbe portare a un aumento delle concentrazioni di farmaci eliminati tramite OATP1B1. Non esistono dati clinici per confermare interazioni dipendenti dal trasportatore.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT.

Poiché la terapia di privazione androgenica può causare prolungamento dell’intervallo QT, si raccomanda cautela nell’uso concomitante del medicinale Abiraterone Teva con farmaci che possono prolungare l’intervallo QT o che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes), come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici, ecc. (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Uso con spironolattone.

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare a un aumento dei livelli di PSA. L’uso concomitante con Abiraterone Teva non è raccomandato.

Caratteristiche d'uso.

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia, ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi.

Abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica (vedere la sezione «Effetti indesiderati») a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi risultante dall'inibizione del CYP17. La somministrazione concomitante di corticosteroidi sopprime l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Il medicinale Abiraterone Teva deve essere usato con cautela nei pazienti in cui l'aggravamento della malattia di base può manifestarsi con ipertensione arteriosa, ipokaliemia (in pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, ad esempio in caso di insufficienza cardiaca, angina instabile o grave, infarto miocardico recente o aritmie ventricolari, e nei pazienti con insufficienza renale grave.

Il medicinale Abiraterone Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari. Negli studi di fase III con abiraterone acetato sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina instabile o grave, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio su pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca di grado II-IV (studio su pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi su pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. La sicurezza dell'uso di abiraterone acetato nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio su pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca di grado II-IV (studio su pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) non è stata stabilita (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prima dell'inizio del trattamento, nei pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica anamnestica) deve essere effettuata una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio mediante ecocardiogramma). Prima dell'inizio della terapia, i pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati e la funzione cardiaca deve essere ottimizzata. L'ipertensione arteriosa, l'ipokaliemia e la ritenzione idrica devono essere corrette e monitorate. Durante il trattamento, pressione arteriosa, livelli di potassio, ritenzione idrica (aumento del peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi e successivamente ogni mese, e le eventuali alterazioni devono essere corrette. Con l'uso di abiraterone acetato in pazienti con ipokaliemia è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT.

In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, deve essere avviata una terapia appropriata e, se necessario, deve essere valutata l'opportunità di interrompere il trattamento.

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.

I medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio, compreso il rischio di sviluppare torsione di punta, prima di iniziare l'abiraterone nei pazienti con anamnesi o fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tossicità epatica e insufficienza epatica.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di marcato aumento degli enzimi epatici, che ha richiesto l'interruzione del trattamento o la modifica della dose del medicinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con Abiraterone Teva e successivamente ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento, e poi mensilmente. In caso di comparsa di sintomi clinici o segni che suggeriscono tossicità epatica, i livelli sierici delle transaminasi epatiche devono essere determinati immediatamente.

Se i livelli di ALT o AST superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN), il trattamento con Abiraterone Teva deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione approfondita della funzionalità epatica. Il trattamento può essere ripreso a una dose inferiore solo dopo la normalizzazione della funzionalità epatica ai livelli iniziali.

In caso di tossicità epatica grave (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il LSN), il medicinale deve essere sospeso e l'uso di abiraterone deve essere evitato in futuro. I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto non esistono dati sull'uso di abiraterone acetato in questa popolazione.

Non esistono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i potenziali rischi (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Farmacocinetica»). Abiraterone Teva non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e di epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress.

Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza surrenalica in caso di sospensione di prednisone o prednisolone. Se il trattamento con Abiraterone Teva prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi. Se il paziente è sottoposto a una situazione di stress grave, potrebbero essere indicate dosi più elevate di prednisone o prednisolone durante e dopo la situazione di stress.

Densità ossea.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma della prostata resistente alla castrazione) può verificarsi una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di abiraterone acetato in combinazione con glucocorticoidi può aggravare questo effetto.

Precedente trattamento con chetoconazolo.

Si può prevedere una sensibilità ridotta ad Abiraterone Teva nei pazienti precedentemente trattati con chetoconazolo.

Iperglicemia.

L'uso di glucocorticoidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Ipopglicemia.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia quando abiraterone acetato è stato somministrato a pazienti con diabete mellito preesistente in trattamento con pioglitazone o repaglinide (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, nei pazienti con diabete mellito il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Uso con chemioterapia.

La sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante del medicinale Abiraterone Teva con chemioterapia citotossica non sono state stabilite.

Possibili rischi.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, inclusi quelli in trattamento con Abiraterone Teva, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetti sul sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti trattati con abiraterone acetato. Tali eventi si verificano generalmente nei primi 6 mesi di trattamento e si risolvono dopo l'interruzione del medicinale. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Abiraterone Teva con medicinali associati allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. In alcuni pazienti è stata osservata rabdomiolisi con insufficienza renale.

Interazioni con altri medicinali.

Deve essere evitato l'uso concomitante di abiraterone acetato con potenti induttori del CYP3A4, salvo nei casi in cui non esista un'alternativa terapeutica, a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica ad abiraterone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223.

La terapia con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni») a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza a un'elevata mortalità osservata negli studi clinici nei pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o con sintomi lievi.

Non è raccomandato iniziare un ulteriore trattamento con Ra-223 meno di 5 giorni dopo l'ultima dose di Abiraterone Teva in combinazione con prednisone/prednisolone.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 26 mg di sodio in 4 compresse (dose giornaliera), equivalente al 1,3% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto. Si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti che seguono una dieta controllata nel contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Non esistono informazioni sull'uso del medicinale Abiraterone Teva in donne in gravidanza. Questo medicinale è controindicato nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Controcezione negli uomini e nelle donne.

Non esistono dati sulla presenza di abiraterone o dei suoi metaboliti nello sperma. Deve essere usato un preservativo durante i rapporti sessuali con una donna in stato di gravidanza. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna che potenzialmente può rimanere incinta, deve essere usato un preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Gravidanza.

Il medicinale Abiraterone Teva non è indicato per l'uso in donne. Abiraterone acetato è controindicato in donne in stato di gravidanza e in donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Periodo di allattamento.

Il medicinale Abiraterone Teva non è somministrato alle donne.

Fertilità.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che abiraterone influenza la fertilità, ma tale effetto è reversibile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Abiraterone non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo il pasto e si deve evitare di mangiare per 1 ora dopo l’assunzione del medicinale). La compressa deve essere ingerita intera, senza masticarla né frantumarla. Si raccomanda di assumere con abbondante acqua.

La dose raccomandata di abiraterone è di 1000 mg (4 compresse da 250 mg) come dose unica giornaliera. Il medicinale non deve essere assunto con il cibo. L’assunzione del medicinale con il cibo aumenta l’esposizione sistemica all’abiraterone.

Dosi di prednisone o prednisolone.

Per il trattamento del carcinoma della prostata appena diagnosticato, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 5 mg al giorno.

La dose raccomandata di prednisone o prednisolone per il trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione è di 10 mg al giorno.

Ai pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica deve essere continuato un analogo del GnRH per tutta la durata del trattamento con Abiraterone Teva.

Prima dell’inizio del trattamento con abiraterone, si deve effettuare un controllo dei livelli sierici delle transaminasi e successivamente monitorarli ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento, quindi mensilmente.

Si deve monitorare mensilmente la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione idrica. I pazienti con alto rischio di scompenso cardiaco congestizio devono essere controllati ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento, quindi mensilmente (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti con anamnesi di ipokaliemia o in cui si sviluppa ipokaliemia durante il trattamento con abiraterone, si deve mantenere il livello di potassio ≥ 4,0 mM.

Nei pazienti in cui si sviluppa tossicità di grado ≥ 3, compresa ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e tossicità non mineralcorticosteroidea, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Il trattamento con Abiraterone Teva può essere ripreso solo dopo che i sintomi di tossicità si sono ridotti al grado 1 o sono scomparsi.

Se un paziente salta la dose giornaliera di Abiraterone Teva o di prednisone/prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo assumendo la dose giornaliera abituale.

Epatotossicità. Se durante il trattamento si sviluppa epatotossicità (livelli di ALT o AST > 5×LNN), l’uso di Abiraterone Teva deve essere sospeso (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica, con una dose ridotta del medicinale a 500 mg (2 compresse) al giorno. In questi pazienti, i livelli delle transaminasi sieriche devono essere monitorati per 3 mesi e successivamente mensilmente. Se, con la dose ridotta di 500 mg/giorno, si ripresentano segni di epatotossicità, il trattamento deve essere interrotto.

Se in un paziente si sviluppa epatotossicità grave durante l’assunzione del medicinale (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il valore normale), il trattamento con abiraterone deve essere interrotto e non deve essere ripreso in seguito.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

È stato dimostrato che l’insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) aumenta di quattro volte l’esposizione sistemica all’abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell’uso di dosi multiple di acetato di abiraterone nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Non è possibile prevedere un aggiustamento della dose. Si deve valutare attentamente la possibilità di utilizzare il medicinale Abiraterone Teva nei pazienti con insufficienza epatica moderata: il beneficio del trattamento deve superare nettamente il rischio potenziale. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale non richiedono aggiustamenti della dose di abiraterone. Non vi è esperienza clinica nell’uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e insufficienza renale grave. Si deve usare cautela nell’uso di abiraterone in questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio con acetato di abiraterone è limitata.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l’assunzione del medicinale e iniziare un trattamento sintomatico e il monitoraggio per aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Si deve inoltre effettuare una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati.

Nell’analisi aggregata degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di Fase III con abiraterone, le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) sono state edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa, infezioni del tratto urinario e aumento dei livelli di ALT e/o AST. Altri effetti indesiderati importanti comprendono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica.

L’acetato di abiraterone può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica come conseguenza farmacodinamica del suo meccanismo d’azione. Negli studi clinici, le reazioni avverse correlate ai mineralcorticoidi previste si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con acetato di abiraterone rispetto a quelli trattati con placebo: ipokaliemia nel 18% contro l’8%, ipertensione arteriosa nel 22% contro il 16% e ritenzione idrica (edema periferico) nel 23% contro il 17%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con acetato di abiraterone, secondo la scala di tossicità degli effetti indesiderati CTC AE, l’ipokaliemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 6% e nel 2% dei pazienti, l’ipertensione arteriosa nel 8% e nel 5% rispettivamente, e la ritenzione idrica (edema periferico) rispettivamente nell’1% e nell’1%. Le reazioni correlate ai mineralcorticoidi possono generalmente essere gestite con successo mediante terapia farmacologica. L’assunzione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Negli studi condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico, trattati con analoghi del GnRH o sottoposti a orchectomia, l’acetato di abiraterone è stato somministrato alla dose di 1000 mg/giorno in combinazione con prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg al giorno, a seconda dell’indicazione).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono riportati secondo categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000) e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni del tratto urinario; comune – sepsi.

Sistema immunitario: non noto – reazioni anafilattiche.

Sistema endocrino: non comune – insufficienza del surrene.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – ipokaliemia; comune – ipertrigliceridemia.

Sistema cardiaco: comune – scompenso cardiaco*, angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia; non comune – altre aritmie; non noto – infarto miocardico, prolungamento dell’intervallo QT (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sistema vascolare: molto comune – ipertensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – alveolite allergica.

Apparato gastrointestinale: molto comune – diarrea; comune – dispepsia.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli di ALT e/o ASTb; raro – insufficienza epatica acuta, epatite fulminante.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – miopatia, mialgia, rabdomiolisi.

Apparato urinario: comune – ematuria.

Condizioni generali: molto comune – edema periferico.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: comune – fratture (le fratture includono osteoporosi e tutti i tipi di fratture, escluse le fratture patologiche).

* Lo scompenso cardiaco comprende anche scompenso cardiaco congestizio, disfunzione del ventricolo sinistro e riduzione della frazione di eiezione.

a Segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, inclusi aumento di AST, ALT e alterazioni della funzionalità epatica.

Gli effetti indesiderati di grado 3 secondo la scala CTC AE osservati nei pazienti trattati con acetato di abiraterone sono stati: ipokaliemia (5%), infezioni del tratto urinario (2%), aumento dei livelli di ALT e/o AST (4%), ipertensione arteriosa (6%), fratture (2%), edema periferico, scompenso cardiaco, aritmia fibrillatoria (1%). Gli effetti indesiderati di grado 3 secondo la scala CTC AE come ipertrigliceridemia e angina pectoris si sono verificati in < 1% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati di grado 4 secondo la scala CTC AE, come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di ALT e/o AST, ipokaliemia, scompenso cardiaco, aritmia fibrillatoria e fratture, si sono verificati in < 1% dei pazienti.

La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa e ipokaliemia si è verificata nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011). È stata riportata ipertensione nel 36,7% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto all’11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302 rispettivamente. L’ipokaliemia si è verificata nel 20,4% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302 rispettivamente.

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Effetti indesiderati cardiovascolari.

Negli studi di Fase III sono stati esclusi pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e con malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, scompenso cardiaco di classe III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o scompenso cardiaco da classe II a IV (studio con pazienti non trattati con chemioterapia), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Tutti i pazienti arruolati negli studi (sia quelli trattati con abiraterone che con placebo) ricevevano contemporaneamente un trattamento che riduce i livelli di androgeni mediante agonisti del GnRH, associato a insorgenza di diabete mellito, infarto miocardico, ictus e morte cardiaca improvvisa.

La frequenza degli effetti indesiderati cardiovascolari durante gli studi di Fase III nei pazienti trattati con abiraterone e in quelli trattati con placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% contro 2,0%, tachicardia – 1,9% contro 1,0%, angina pectoris – 1,7% contro 0,8%, scompenso cardiaco – 0,7% contro 0,2%, aritmia – 0,7% contro 0,5%.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale in pazienti trattati con acetato di abiraterone. Gli studi clinici di Fase III hanno mostrato che l’epatotossicità di grado 3 e 4 (aumento di AST e ALT > 5 volte il valore normale e bilirubina > 1,5 volte il valore normale) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente entro i primi 3 mesi di trattamento.

Nello studio 3011, l’epatotossicità di grado 3 o 4 si è verificata nell’8,4% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone. Il trattamento è stato interrotto in 10 pazienti a causa di epatotossicità; di questi, 2 presentavano epatotossicità di grado 2, 6 di grado 3 e 2 di grado 4, senza esiti letali. Negli studi clinici di Fase III, alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più frequentemente nei pazienti con livelli di ALT o AST elevati prima del trattamento rispetto a quelli con valori normali di ALT e AST prima del trattamento. Il trattamento con abiraterone è stato sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST > 5 volte o di aumento della bilirubina totale > 3 volte il valore normale. In due casi si è verificato un marcato aumento dei parametri epatici. In questi pazienti, con funzionalità epatica normale prima del trattamento, si è osservato un aumento di ALT o AST da 15 a 40 volte il valore normale e un aumento della bilirubina da 2 a 6 volte il valore normale. Dopo l’interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione dei test epatici; in uno di essi il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza recidiva dell’aumento degli enzimi epatici.

Nello studio 302, la tossicità di grado 3-4 con aumento di ALT o AST si è verificata in 35 pazienti (6,5%) trattati con acetato di abiraterone. L’aumento delle aminotransferasi si è risolto in tutti i pazienti tranne 3 (2 con nuove metastasi epatiche multiple e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l’ultima dose di acetato di abiraterone). Negli studi clinici di Fase III, l’interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazioni della funzionalità epatica è stata riportata nell’1,1% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone e nello 0,6% di quelli trattati con placebo. Non sono stati riportati esiti letali.

Negli studi clinici, il rischio di epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni epatiche significative prima dell’inizio del trattamento. Dallo studio 3011 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST > 2,5 volte il valore normale, bilirubina > 1,5 volte il valore normale, pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica, nonché pazienti con ascite o emorragie gastrointestinali dovute a insufficienza epatica. Dallo studio 301 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST > 2,5 volte il valore normale in assenza di metastasi epatiche e > 5 volte in presenza di metastasi epatiche. Dallo studio 302 sono stati esclusi pazienti con metastasi epatiche e pazienti con valori iniziali di ALT e AST > 2,5 volte il valore normale. Negli studi clinici, l’aumento dei parametri epatici nei pazienti arruolati è stato monitorato e gestito mediante sospensione del trattamento e ripresa solo dopo il ritorno dei test epatici al valore basale. Ai pazienti con aumento di ALT o AST > 20 volte il valore normale non è stato ripetuto il trattamento. La sicurezza della ripresa del trattamento in tali pazienti non è nota. Il meccanismo dell’epatotossicità non è stato studiato.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo la prima apertura del flacone – 60 giorni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

120 compresse in un flacone; 1 flacone in una scatola.

Ogni flacone contiene 6 contenitori con assorbente di ossigeno. Non ingerire i contenitori con assorbente di ossigeno; lasciarli all’interno del flacone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Elie Hurvitz 18, Zona Industriale, Kfar-Saba, Israele.