Abirateron-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Abirateron-Teva

Skład:

substancja czynna: acetian abirateronu;

1 tabletka powlekana powłoką zawiera 250 mg acetianu abirateronu;

substancje pomocnicze: jądro: celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, monohydrat laktozy, powidon, sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa: alkohol polowinylowy (częściowo zhydrolizowany), dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (makrogol), talk.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o barwie białej, w kształcie modyfikowanego owalu, powlekane powłoką filmową, z odciskiem „TEVA” po jednej stronie i „1125” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i związki podobne. Inne antagoniści hormonów i podobne środki. Abirateron. Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Abirateronu acetylan in vivo ulega metabolizmowi do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów i selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest obecny w tkankach nowotworowych jąder, nadnerczy i gruczołu krokowego i jest niezbędny do biosyntezy androgenów. Enzym CYP17 katalizuje przekształcanie pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu odpowiednio poprzez 17α-hydroksylację i rozszczepienie wiązania C17,20. Inhibicja enzymu CYP17 prowadzi również do zwiększonego wytwarzania mineralokortykoidów przez nadnercza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Terapia deprywacyjna androgenowa, np. leczenie agonistami hormonu uwalniającego hormon gonadotropowy (LHRH) lub wykonanie orchiectomii, obniża produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez nadnercza ani tkanki guza. Stosowanie acetylanu abirateronu obniża stężenie testosteronu w surowicy do poziomów nieokreślalnych przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub po wykonaniu orchiectomii).

Acetylan abirateronu obniża poziomy testosteronu w surowicy oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Wynika to z selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów. Antygen specyficzny dla gruczołu krokowego (PSA) jest biomarkerem biologicznym u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie badania klinicznego III fazy z udziałem pacjentów po nieudanej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, u pacjentów przyjmujących acetylan abirateronu (38 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10 %) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50 % w stosunku do wartości początkowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu i acetylanu abirateronu badano u zdrowych ochotników, pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego oraz pacjentów bez raka z niewydolnością wątroby lub nerek. W warunkach in vivo acetylan abirateronu przekształca się w abirateron, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu acetylanu abirateronu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach.

Ekspozycja systemowa na abirateron wzrasta po podaniu acetylanu abirateronu z posiłkiem. Stosowanie acetylanu abirateronu z posiłkiem w porównaniu z podaniem na czczo prowadzi do
10-krotnego wzrostu AUC oraz niemal 17-krotnego wzrostu Cmax abirateronu w stosunku do średniego wpływu systemowego abirateronu w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku. Dlatego przyjmowanie acetylanu abirateronu podczas jedzenia może potencjalnie prowadzić do zmienności ekspozycji systemowej. Z tego względu lek nie powinien być przyjmowany z posiłkiem. Lek Abirateron-Teva należy stosować co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie żując i wypić wystarczającą ilością wody (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Łączenie się 14C-abirateronu z białkami osocza wynosi 99,8 %. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biotransformacja.

Po doustnym podaniu 14C-acetylanu abirateronu w postaci kapsułek acetylan abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utlenienia głównie w wątrobie. Większość krążącego radioaktywnego leku (około 92 %) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrywalnych metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu i N-utleniony siarczan abirateronu – stanowią około po 43 % całkowitej radioaktywności.

Wydalanie.

Średni okres półwydalenia abirateronu z osocza wynosi około 15 godzin, na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-acetylanu abirateronu około 88 % dawki radioaktywnej wydala się z kałem i około 5 % – z moczem. Głównymi związkami obecnymi w kale są niezmieniony acetylan abirateronu i abirateron (około 55 % i 22 % podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetykę acetylanu abirateronu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia (klasy A i B wg skali Childa-Puga odpowiednio) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Ekspozycja systemowa na abirateron po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg wzrastała o około 11 % i 260 % u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia odpowiednio. Średni okres półwydalenia abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia.

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u pacjentów (N=8) z istniejącą niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg skali Childa-Puga) oraz u 8 zdrowych ochotników z prawidłową funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ekspozycja systemowa (AUC) abirateronu wzrastała o około 600 %, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej –
o 80 %.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana modyfikacja dawki.

Acetylan abirateronu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Acetylan abirateronu nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, u których podczas leczenia acetylanem abirateronu rozwija się hepatotoksyczność, może być wymagane zawieszenie leczenia i dostosowanie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę acetylanu abirateronu porównywano u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych stałemu hemodializom i grupie kontrolnej pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie wzrastał u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie. Pacjentom z zaburzoną funkcją nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie jest wymagana korekta dawki leku. Należy jednak stosować lek z ostrożnością u chorych na raka gruczołu krokowego z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania acetylanu abirateronu u tych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Abirateronu acetylan – inhibitor CYP17 – wskazany jest do stosowania w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu:

• przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u dorosłych mężczyzn z bezobjawowym lub łagodnym przebiegiem choroby po nieskutecznej terapii deprywacji androgenowej i u których nie wskazano klinicznie chemioterapii;
• przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje podczas lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem doustakselu;
• nowo zdiagnozowanego przerzutowego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony o wysokim ryzyku u dorosłych mężczyzn w połączeniu z terapią deprywacji androgenowej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na abirateron lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).
• Przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub potencjalnie mogących zajść w ciążę.
• Abirateron w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany do stosowania w połączeniu z Ra-223.

Środki ostrożności.

Ze względu na mechanizm działania lek Abirateron-Teva może wpływać na rozwój płodu, dlatego kobiety w ciąży lub kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny podczas pracy z lekiem nosić ochronne rękawiczki.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ pokarmu na abirateron acetylan.

Stosowanie leku z pożywieniem znacznie zwiększa wchłanianie abirateronu acetylanu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Abirateronu-Teva z pożywieniem nie zostały ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany razem z pożywieniem (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób podania i dawki”).

Wpływ innych leków na abirateron.

Niektóre leki mogą nasilać lub osłabiać działanie abirateronu. Może to zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych lub pogorszyć skuteczność abirateronu.

W badaniu farmakokinetycznych interakcji z udziałem zdrowych ochotników, którzy najpierw stosowali ryfampicynę, silny induktor enzymu CYP3A4, w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg abirateronu acetylanu, średni poziom AUC∞ abirateronu w osoczu obniżył się o 55 %.

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]), chyba że nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej.

W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie klotrimazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki.

Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które uczestniczą w metabolizmie leków. W badaniu wpływu abirateronu acetylanu (w połączeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu, będącego substratem CYP2D6, stwierdzono około 2,9-krotne zwiększenie narażenia systemowego (AUC) na dextrometorfan. Wartość AUC24 dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, zwiększyła się o 33 %.

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu abirateronu acetylanu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i mającego wąski zakres terapeutyczny. Do takich leków należą m.in. metoprolol, propranolol, desypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstawania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg abirateronu acetylanu, AUC pioglitazonu zwiększyła się o 46 %, a AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyła się o 10 %. U pacjentów należy dokładnie obserwować objawy toksyczności związane z jednoczesnym stosowaniem substratów CYP2C8 o wąskim zakresie terapeutycznym (pioglitazon, repaglinid).

Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-utleniony siarczan abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające interwał QT.

Ponieważ terapia deprywacji androgenowej może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Abirateron-Teva z lekami, które mogą wydłużać interwał QT, lub z lekami, które mogą powodować komorową tachyarytmię typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie z eplerenonem.

Eplerenon wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do podwyższenia poziomu PSA. Jednoczesne stosowanie z Abirateronem-Teva nie jest zalecane.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia, zatrzymanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykosteroidów.

Abirateronu acetylan może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zatrzymanie płynu w organizmie (patrz dział «Działania niepożądane») w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykosteroidów, co jest skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów tłumi aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Lek Abirateron-Teva należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (w przypadku stosowania glikozydów nasierdziowych) lub zatrzymaniem płynu, np. w niewydolności serca, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, niedawno przebytym zawałcie mięśnia sercowego lub arytmii komorowej, a także u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Lek Abirateron-Teva należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. W badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem abirateronu acetylanu wykluczano pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolność serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana), oraz z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory < 50 %. W badaniach z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Bezpieczeństwo stosowania abirateronu acetylanu u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 50 % lub niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów, którym wcześniej stosowano chemioterapię) lub niewydolnością serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana) nie zostało ustalone (patrz dział «Działania niepożądane»).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z istotnym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca (np. niewydolnością serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową w wywiadzie) należy przeprowadzić ocenę czynności serca (np. za pomocą echokardiogramu). Pacjentów z niewydolnością serca należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii i zoptymalizować czynność serca. Hipertensję tętniczą, hipokaliemię i zatrzymanie płynu należy korygować i kontrolować. Podczas leczenia należy monitorować ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co miesiąc, a odchylenia należy korygować. W przypadku stosowania abirateronu acetylanu u pacjentów z hipokaliemią obserwowano wydłużenie interwału QT.

W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca należy podjąć odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania leczenia.

Terapia deprywacyjna androgenowa może wydłużać interwał QT.

U pacjentów z wywiadem lub czynnikami ryzyka wydłużenia interwału QT oraz u pacjentów otrzymujących leki współdziałające, które mogą wydłużać interwał QT (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji»), lekarze powinni ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość rozwoju torsade de pointes, przed rozpoczęciem stosowania abirateronu.

Hepatotoksyczność i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki znacznego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, co wymagało odstawienia leku lub dostosowania dawki (patrz dział «Działania niepożądane»). Przed zastosowaniem Abirateronu-Teva należy kontrolować poziomy transaminaz osoczowych, a następnie co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku pojawienia się klinicznych objawów lub oznak wskazujących na hepatotoksyczność, należy natychmiast oznaczyć poziom osoczowych transaminaz wątrobowych.

W przypadku przekroczenia aktywności ALT lub AST powyżej górnej granicy normy (GGN) więcej niż 5-krotnie, leczenie Abirateronem-Teva należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę czynności wątroby. Wznowienie leczenia w niższej dawce jest możliwe dopiero po przywróceniu czynności wątroby do poziomu wyjściowego.

W przypadku rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności (poziom ALT lub AST 20-krotnie przekraczający GGN) lek należy odstawić i w przyszłości unikać stosowania abirateronu. Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby w fazie aktywnej nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego nie ma danych dotyczących stosowania abirateronu acetylanu w tej populacji.

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielu dawek abirateronu acetylanu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Purga). Lek Abirateron-Teva należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia znacznie przewyższa potencjalne ryzyko (patrz działy «Sposób stosowania i dawki» oraz «Farmakokinetyka»). Nie należy stosować Abirateronu-Teva u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

W okresie postrejestracyjnym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz dział «Działania niepożądane»).

Odstawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe.

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niedostateczności kory nadnerczy w przypadku odstawienia prednizonu lub prednizolonu. Jeśli stosowanie Abirateronu-Teva jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykosteroidów. Jeśli pacjent przeżyje ciężką sytuację stresową, może mu być wskazane podwyższone dawkowanie prednizonu lub prednizolonu w trakcie i po sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego (rak kastracyjnie oporny) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie abirateronu acetylanu w połączeniu z glikokortykosteroidami może nasilać ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu.

Można oczekiwać niższej wrażliwości na Abirateron-Teva u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego u pacjentów z cukrzycą należy często mierzyć poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii, gdy abirateronu acetylan stosowano u pacjentów z istniejącą cukrzycą, którzy otrzymywali pioglitazon lub repaglinid (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji»), dlatego u pacjentów z cukrzycą należy często monitorować poziom glukozy we krwi.

Stosowanie z chemioterapią.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania leku Abirateron-Teva z chemioterapią cytotoksyczną nie zostały ustalone.

Potencjalne ryzyka.

U mężczyzn z przerzutowym kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego, w tym u tych poddawanych terapii lekiem Abirateron-Teva, mogą występować anemia i zaburzenia funkcji seksualnej.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących abirateronu acetylan. Zazwyczaj takie zjawiska pojawiały się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowały po odstawieniu leku. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Abirateronu-Teva i leków związanych z rozwojem miopatii/rabdomiolizy. U niektórych pacjentów obserwowano rabdomiolizę z niewydolnością nerek.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania abirateronu acetylanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że brak alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia wpływu systemowego abirateronu (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Kombinacja abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223.

Leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz dział «Przeciwwskazania») ze względu na zwiększony ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z łagodnymi objawami, co zaobserwowano w badaniach klinicznych.

Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu leku Abirateron-Teva w połączeniu z prednizonem/prednizolonem.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Ten lek zawiera 26 mg sodu w 4 tabletkach (dawka dzienna), co odpowiada 1,3 % rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki 2 g sodu dla dorosłego. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety ograniczonej w sodzie.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Brak informacji dotyczących stosowania leku Abirateron-Teva u kobiet w ciąży. Ten lek jest przeciwwskazany kobietom, które potencjalnie mogą zajść w ciążę.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku seksualnego z kobietą w ciąży. Jeśli pacjent prowadzi aktywne życie seksualne z kobietą, która potencjalnie może zajść w ciążę, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża.

Lek Abirateron-Teva nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Abirateronu acetylan jest przeciwwskazany kobietom w ciąży i kobietom, które potencjalnie mogą zajść w ciążę.

Okres laktacji.

Lek Abirateron-Teva nie jest stosowany kobietom.

Plodność.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że abirateron wpływał na płodność, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Abirateron nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po posiłku, a także należy unikać przyjmowania pokarmu przez 1 godzinę po podaniu leku). Tabletkę należy połknąć całą, nie żując ani nie rozdrabniając. Zaleca się popijanie wodą.

Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) jako jednorazowa dawka dobową. Leku nie wolno przyjmować z posiłkiem. Stosowanie leku wraz z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu.

Dawkowanie prednizolu lub prednizolonu.

W leczeniu nowo zdiagnozowanego raka gruczołu krokowego zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu wynosi 5 mg na dobę.

Zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację hormonalną wynosi 10 mg na dobę.

Pacjentom, którzy nie zostali poddani kastracji chirurgicznej, należy kontynuować leczenie kastracją hormonalną za pomocą analogu RHG przez cały okres terapii lekiem Abirateron-Teva.

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy wykonać kontrolę poziomu aminotransferaz surowicy, a następnie kontrolować ich poziom co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc.

Poziom ciśnienia tętniczego, stężenia potasu w surowicy oraz retencji płynów należy kontrolować co miesiąc. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca zastoinowej należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom z hipokaliemią w wywiadzie lub u których podczas leczenia abirateronem rozwija się hipokaliemia, należy utrzymywać poziom potasu ≥ 4,0 mM.

Pacjentom, u których rozwija się toksyczność ≥ stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i toksyczność niezwiązaną z mineralokortykosteroidami, należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie Abirateronem-Teva można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do stopnia 1 lub ich całkowitym zaniku.

Jeśli pacjent przegapił dawkę dobową Abirateronu-Teva lub prednizolu/prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, przyjmując zwykłą dawkę dobową.

Hepatotoksyczność. Jeśli w trakcie leczenia rozwija się hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST > 5×ULN), należy przerwać stosowanie Abirateronu-Teva (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji wskaźników funkcji wątroby z zastosowaniem zmniejszonej dawki leku – 500 mg (2 tabletki) na dobę. U tych pacjentów należy kontrolować poziomy aminotransferaz surowicy przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc. Jeśli podczas stosowania zmniejszonej dawki – 500 mg/dobę ponownie wystąpią objawy hepatotoksyczności, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta w trakcie przyjmowania leku rozwija się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza ULN o więcej niż 20 razy), leczenie abirateronem należy odstawić i nie powracać do niego w przyszłości.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A według skali Childa-Pugha w wywiadzie nie jest wymagana korekta dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) zwiększała wpływ systemowy doustnie podawanego abirateronu w dawce 1000 mg raz dziennie o cztery razy. Brak danych dotyczących klinicznej bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C według skali Childa-Pugha). Nie można przewidzieć korekty dawki. Należy ostrożnie rozważyć możliwość stosowania leku Abirateron-Teva u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia powinny znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Leku nie wolno stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z przedawkowaniem octanu abirateronu jest ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku i zastosować leczenie objawowe oraz monitorować wystąpienie arytmii, hipokaliemii i objawów retencji płynów. Należy również przeprowadzić ocenę funkcji wątroby.

Reakcje niepożądane.

W analizie zsumowanej reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych fazy III podczas stosowania abirateronu, najczęściej występującymi niepożądanymi reakcjami (≥ 10 %) były obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje układu moczowego oraz podwyższenie poziomu ALP i/lub AST. Inne istotne reakcje niepożądane obejmują zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczną alveolitę.

Acetonian abirateronu może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu jako skutek farmakodynamiczny mechanizmu działania. W trakcie badań klinicznych oczekiwane reakcje niepożądane związane z działaniem mineralokortykosteroidów występowały częściej u pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo: hipokaliemia 18 % kontra 8 %, nadciśnienie tętnicze 22 % kontra 16 % oraz zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) 23 % kontra 17 %. U pacjentów leczonych acetonianem abirateronu, według skali toksyczności reakcji niepożądanych CTC AE, hipokaliemia stopnia 3 i 4 występowała odpowiednio u 6 % i 2 % pacjentów, nadciśnienie tętnicze – odpowiednio u 8 % i 5 % pacjentów, a zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – odpowiednio u 1 % i 1 % pacjentów. Reakcje związane z działaniem mineralokortykosteroidów zazwyczaj można skutecznie korygować leczeniem farmakologicznym. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W trakcie badań u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, którzy stosowali analog GnRH lub u których wykonano orchiectomię, acetonian abirateronu stosowano w dawce 1000 mg/dobę w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym podano według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącego nasilenia.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje układu moczowego; często – sepsa.

Zaburzenia układu odpornościowego: nieznana – reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia układu endokrynnego: rzadko – niewydolność kory nadnerczy.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia pokarmowe: bardzo często – hipokaliemia; często – hipertriglicerydemia.

Zaburzenia serca: często – niewydolność serca*, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, tachykardia; rzadko – inne zaburzenia rytmu; nieznana – zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia układu krążenia: bardzo często – nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: niezwykle rzadko – alergiczną alveolitę.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – biegunka; często – niestrawność.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu ALP i/lub ASTb; niezwykle rzadko – ostra niewydolność wątroby, fulminantny zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – miopatia, bóle mięśni, rabdomioliza.

Zaburzenia układu moczowego: często – hematuria.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – obrzęk obwodowy.

Urazy, zatrucia i komplikacje proceduralne: często – złamania (złamania obejmują osteoporozę i wszystkie typy złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych).

* Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca zastoinową, dysfunkcję lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

a Dane z spontanicznych zgłoszeń w okresie postmarketingowym.

b Podwyższenie poziomu alaninotransaminazy i/lub asparaginianotransaminazy, w tym podwyższenie AST, ALP oraz zaburzenia funkcji wątroby.

Reakcje niepożądane stopnia 3 według skali CTC AE obserwowane u pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu: hipokaliemia (5 %), infekcje układu moczowego (2 %), podwyższenie poziomu ALP i/lub AST (4 %), nadciśnienie tętnicze (6 %), złamania (2 %), obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1 %). Reakcje niepożądane stopnia 3 według skali CTC AE, takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, występowały u < 1 % pacjentów.

Reakcje niepożądane stopnia 4 według skali CTC AE, takie jak infekcje układu moczowego, podwyższenie poziomu ALP i/lub AST, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, występowały u < 1 % pacjentów.

Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011). O hipertensji donoszono u 36,7 % pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 11,8 % i 20,2 % w badaniach 301 i 302 odpowiednio. Hipokaliemia występowała u 20,4 % pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 19,2 % i 14,9 % w badaniach 301 i 302 odpowiednio.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

Reakcje niepożądane sercowo-naczyniowe.

Badania fazy III wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca stopnia III lub IV według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca stopnia od II do IV (badanie z udziałem pacjentów, u których chemioterapia nie była wskazana), oraz z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory < 50 %. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach (zarówno ci, którzy przyjmowali abirateron, jak i ci, którzy otrzymywali placebo) jednocześnie otrzymywali leczenie obniżające poziom androgenów z wykorzystaniem agonistów LH-RH, które wiąże się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i nagłej śmierci sercowej.

Częstość reakcji niepożądanych sercowo-naczyniowych w trakcie badań fazy III u pacjentów przyjmujących abirateron oraz u pacjentów przyjmujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6 % kontra 2,0 %, tachykardia – 1,9 % kontra 1,0 %, dławica piersiowa – 1,7 % kontra 0,8 %, niewydolność serca – 0,7 % kontra 0,2 %, zaburzenia rytmu – 0,7 % kontra 0,5 %.

Hepatotoksyczność.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem poziomu ALP, AST oraz bilirubiny całkowitej u pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu. Badania kliniczne fazy III wykazały, że hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (podwyższenie AST i ALP ponad 5-krotnie wartości normalne oraz bilirubiny ponad 1,5-krotnie wartości normalne) występowała u około 6 % pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w pierwszych 3 miesiącach leczenia.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 występowała u 8,4 % pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu. U 10 pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu hepatotoksyczności; wśród nich 2 pacjentów miało hepatotoksyczność stopnia 2, 6 – stopnia 3, a 2 – stopnia 4, bez śmiertelnych skutków. W badaniach klinicznych fazy III zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów, u których poziom ALP lub AST przed rozpoczęciem leczenia był podwyższony, niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALP i AST przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku podwyższenia ALP lub AST ponad 5-krotnie lub podwyższenia poziomu bilirubiny całkowitej ponad 3-krotnie wartości normalne leczenie abirateronem było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne podwyższenie wyników badań czynności wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem obserwowano podwyższenie ALP lub AST podczas leczenia od 15 do 40-krotnie wartości normalne oraz podwyższenie bilirubiny od 2 do 6-krotnie wartości normalne. Po zakończeniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; jednemu pacjentowi ponownie włączono leczenie abirateronem bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych.

W badaniu 302 toksyczność stopnia 3–4 z podwyższeniem poziomu ALP lub AST występowała u 35 (6,5 %) pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu. Podwyższenie poziomu aminotransferaz uległo korekcji u wszystkich, z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi wielokrotnymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po ostatniej dawce acetonianu abirateronu). W badaniach klinicznych fazy III o przerwaniu leczenia z powodu podwyższenia ALP i AST lub zaburzeń funkcji wątroby zgłaszano u 1,1 % pacjentów przyjmujących acetonian abirateronu oraz u 0,6 % pacjentów przyjmujących placebo. Śmierć nie została zarejestrowana.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami wyników badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALP i AST przekraczającym 2,5-krotnie wartości normalne, bilirubiny > 1,5-krotnie wartości normalne, a także pacjentów z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszem lub krwawieniami przewodu pokarmowego spowodowanymi zaburzeniem funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALP i AST przekraczającym 2,5-krotnie wartości normalne w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz przekraczającym 5-krotnie wartości normalne w przypadku obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby oraz pacjentów z wyjściowym poziomem ALP i AST przekraczającym 2,5-krotnie wartości normalne. Podwyższenie wyników badań wątrobowych u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych monitorowano i kontrolowano poprzez przerwanie leczenia oraz ponowne jego włączenie dopiero po powrocie wyników badań wątrobowych pacjenta do poziomu wyjściowego. Pacjentom z podwyższeniem ALP lub AST ponad 20-krotnie wartości normalne nie przepisywano ponownego leczenia. Bezpieczeństwo ponownego włączenia leczenia tym pacjentom jest nieznane. Mechanizm hepatotoksyczności nie został zbadany.

Okres ważności. 2 lata.

Po pierwszym otwarciu fiolki – 60 dni.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 120 tabletek w fiolce; po 1 fiolce w pudełku.

Każda fiolka zawiera 6 pojemników z pochłaniaczem tlenu. Nie połykać pojemników z pochłaniaczem tlenu, pozostawić je w fiolce.

Kategoria użycia. Na receptę.

Producent. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Eli Hurwitz 18, Strefa Przemysłowa, Kfar-Saba, Izrael.