Абикса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБИКСА (ABIXA)

Состав:

действующее вещество: memantine;

1 таблетка содержит мемантина гидрохлорида 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, овальной формы, с риской для деления и маркировкой по ее сторонам: «М» слева и справа с одной стороны и «1» слева и «0» справа — с другой.

Таблетку можно разделить на две равные части.

Фармакотерапевтическая группа.

Психоаналептики. Другие средства для применения при деменции. Мемантин.

Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, умеренной аффинности, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, который может привести к дисфункции нейронов.

Основное исследование монотерапии у пациентов со средней и тяжелой стадией болезни Альцгеймера (по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) оценка 3–14) включало в общей сложности 252 амбулаторных пациента. Положительное влияние терапии мемантином проявлялось после 6 месяцев применения по сравнению с лечением плацебо (анализ наблюдавшихся случаев по опроснику клинициста на основе изменений по показателям CIBIC-plus (p = 0,025); по шкале ADCS-ADLsev (p = 0,003) и показателям SIB (p = 0,002)).

Основное монотерапевтическое исследование мемантина при лечении болезни Альцгеймера легкой и средней тяжести (общий балл MMSE по исходным показателям от 10 до 22) включало 403 пациента. Пациенты, получавшие лечение мемантином, продемонстрировали статистически значимо лучший эффект, чем пациенты, принимавшие плацебо, по первичным конечным показателям по шкале ADAS-cog (p = 0,003), по CIBIC-plus (p = 0,004) на 24-й неделе (по LOCF). В другом исследовании монотерапии при болезни Альцгеймера легкой и умеренной степени всего было рандомизировано 470 пациентов (общий балл MMSE по начальным показателям 11–23). В перспективно определенном первичном анализе статистическая значимость не была достигнута по конечной точке первичной эффективности на 24-й неделе.

Метаанализ пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени (общий балл MMSE < 20) из шести фаз III плацебо-контролируемых 6-месячных исследований (включая исследования монотерапии и исследование пациентов, получавших стабильную дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы) показал статистически более значимый эффект лечения мемантином по когнитивным, общим и функциональным показателям.

При выявлении у пациента сопутствующего ухудшения по всем трем сферам результаты демонстрировали статистически значимый эффект мемантина в предотвращении ухудшения; у пациентов группы плацебо ухудшение по всем трем сферам наблюдалось в два раза чаще, чем у пациентов, получавших мемантин (21 % против 11 %, p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность мемантина составляет около 100 %, время достижения пика концентрации в плазме крови (Tmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание не выявлено.

Распределение

Суточная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

В организме человека около 80 % мемантина циркулирует в виде исходного вещества, основные метаболиты не обладают свойствами NMDA-антагонистов. Участия цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

В исследовании при пероральном введении 14C-мемантина в среднем 84 % дозы было элиминировано в течение 20 дней, более 99 % дозы экскретировалось почками.

Элиминация

Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с периодом полувыведения t1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м², и часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции. Почечная фаза фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, которая, возможно, опосредована катионной транспортной системой.

Скорость почечной элиминации мемантина при щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Щелочение мочи может происходить в результате глубоких изменений диеты, например, при переходе от рациона, богатого мясными блюдами, к вегетарианскому, или в результате интенсивного приема антацидных препаратов для желудка.

Линейность

По данным исследований на добровольцах, фармакокинетика мемантина имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь

При дозе мемантина 20 мг в сутки его содержание в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) мемантина, составляющей 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически связанными NMDA-антагонистами. То же самое может быть справедливо для кетамина и декстрометорфана. В одном опубликованном сообщении также указывалась возможная опасность комбинации мемантина и фенитоина.

Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное назначение мемантина и спазмолитических средств — дантролена или баклофена — может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.

При совместном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимающих варфарин. Хотя причинная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибенкламидом/метформином, донепезилом или галантамином не выявлено.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с эпилепсией, пациентам с анамнестическими эпизодами судорог, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения с такими N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на ту же самую рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут быть более частыми или выраженными.

Некоторые факторы, приводящие к повышению рН мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за пациентом. К таким факторам относятся глубокие изменения диеты, например замена рациона, богатого мясными продуктами, на вегетарианский, или интенсивный приём антацидных препаратов для желудка. Кроме того, рН мочи может повышаться при тубулярном почечном ацидозе (ТПА) или тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных
Proteus bacteria
.

Во время большинства клинических исследований пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда, а также пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV стадия по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и неконтролируемой артериальной гипертензией, исключались из участия. Вследствие этого имеются лишь ограниченные соответствующие данные, и за пациентами с такими заболеваниями требуется тщательное наблюдение.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных о влиянии мемантина при его применении в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при уровнях воздействия мемантина, равных или несколько превышающих те, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, обусловленных чёткой и явной необходимостью.

Неизвестно, выделяется ли мемантин с грудным молоком, однако это возможно с учётом липофильности вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность

Не наблюдалось никакого негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера от средней тяжести до тяжёлых форм, как правило, приводит к ухудшению способности управлять автомобилем и нарушению способности работать с другими механизмами. Более того, мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять другими механизмами; поэтому амбулаторные пациенты должны соблюдать особую осторожность при выполнении вышеуказанных операций.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Терапию следует начинать только при наличии опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом.

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время. Таблетки можно применять вместе с пищей или независимо от приема пищи.

Взрослые

Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска возникновения нежелательных реакций поддерживающую дозу определяют путем постепенного увеличения дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7 день):

принимать ½ таблетки (5 мг в сутки) в течение недели;

2-я неделя (8–14 день):

принимать 1 таблетку (10 мг в сутки) в течение недели;

3-я неделя (15–21 день):

принимать 1½ таблетки (15 мг в сутки) в течение недели;

начиная с 4-й недели:

принимать 2 таблетки (20 мг в сутки) каждый день.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг в сутки.

Продолжительность лечения определяет индивидуально врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Следует регулярно оценивать переносимость и дозировку мемантина, предпочтительно в течение трех месяцев с начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует оценивать регулярно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать до тех пор, пока терапевтический эффект остается благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.

Пациенты пожилого возраста.

На основании результатов клинических исследований рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг в сутки (2 таблетки по 10 мг 1 раз в сутки), как указано выше.

Нарушения функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) снижение дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг. Дозу можно увеличить до 20 мг в сутки по стандартной схеме, если в течение не менее чем 7 дней лечения не возникает нежелательных реакций. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг.

Нарушения функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (Child-Pugh A, B) коррекция дозы не требуется. Данных о применении мемантина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет. Назначение мемантина пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется.

Дети.

Препарат не применяют у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Опыт ограничен.

Симптомы

Относительно значительные передозировки (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) либо были связаны с симптомами повышенной утомляемости, слабостью и/или диареей, либо протекали бессимптомно. При передозировке до 140 мг или неустановленной дозы наблюдались симптомы нарушения центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки) и/или желудочно-кишечные расстройства (рвота и диарея).

В наиболее тяжелом известном случае передозировки пациент после перорального приема общей дозы 2000 мг мемантина выжил, при этом у него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (кома в течение 10 дней, позже — диплопия и возбуждение). Пациенту проводили симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент полностью выздоровел без каких-либо постоянных остаточных явлений.

Еще в одном случае массивной передозировки (400 мг мемантина перорально) пациент также выжил и выздоровел. У него наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, оцепенение и состояние бессознательности.

Лечение

Лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма, например промывание желудка, прием активированного угля, методы подкисления реакции мочи, форсированный диурез.

В случае чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы симптоматические лечебные мероприятия следует применять с осторожностью.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований мемантина с участием пациентов с лёгкой и тяжёлой деменцией (1784 пациента принимали Абиксу, а 1595 — плацебо) общая частота нежелательных явлений не отличалась от таковой при приёме плацебо, а негативные явления обычно имели лёгкую или среднюю степень тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися с более высокой частотой в группе пациентов, принимавших Абиксу, по сравнению с группой плацебо, были головокружение (6,3 % против 5,6 % соответственно), головная боль (5,2 % против 3,9 %), запор (4,6 % против 2,6 %), сонливость (3,4 % против 2,2 %) и гипертоническая болезнь (4,1 % против 2,8 %).

Ниже в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и медицинского применения, классифицированные по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

1Галлюцинации преимущественно наблюдали у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

2Отдельные сообщения при медицинском применении.

Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными идеями и суицидом. Такие случаи известны при медицинском применении мемантина.

Срок годности.
4 года.

Условия хранения.

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистерах, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.

Х. Лундбек А/С / H. Lundbeck A/S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Оттиллавей 9, 2500 Валби, Дания / Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.