Abixa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ABIXA (ABIXA)

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene clorhidrato de memantina 10 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, carmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color amarillo pálido a amarillo, forma ovalada, con una línea de división y marcado en sus caras: «M» a la izquierda y derecha en un lado, y «1» a la izquierda y «0» a la derecha en el otro.

La tableta puede dividirse en dos mitades.

Grupo farmacoterapéutico.

Psicoanalépticos. Otros medicamentos para el tratamiento de la demencia. Memantina.

Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

En la aparición de los síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, desempeña un papel importante la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad media y dependiente del potencial, de los receptores NMDA. La memantina modula los efectos de los niveles patológicamente elevados de glutamato, que pueden provocar disfunción neuronal.

El estudio principal de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación en la Escala Breve de Evaluación del Estado Mental (MMSE) entre 3 y 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El efecto positivo del tratamiento con memantina se observó tras 6 meses de tratamiento en comparación con placebo (análisis de casos observados para la evaluación clínica basada en cambios en los parámetros CIBIC-plus (p = 0,025); en la escala ADCS-ADLsev (p = 0,003) y en los parámetros SIB (p = 0,002)).

El estudio principal de monoterapia con memantina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada gravedad (puntuación basal en MMSE entre 10 y 22) incluyó 403 pacientes. Los pacientes que recibieron tratamiento con memantina mostraron un efecto estadísticamente significativo mejor que los pacientes que recibieron placebo, según los criterios principales de valoración: escala ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) a las 24 semanas (según LOCF). En otro estudio de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, se aleatorizaron en total 470 pacientes (puntuación basal en MMSE entre 11 y 23). En el análisis primario prospectivamente definido, no se alcanzó significación estadística en el punto final primario de eficacia a las 24 semanas.

Un metaanálisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación total en MMSE < 20) procedentes de seis estudios controlados con placebo de fase III de 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios en pacientes que tomaban dosis estables de inhibidores de la acetilcolinesterasa) mostró un efecto del tratamiento con memantina estadísticamente más significativo en las esferas cognitiva, general y funcional.

Cuando se detectó deterioro simultáneo en las tres esferas en un paciente, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del deterioro; en el grupo placebo, el deterioro en las tres esferas se observó el doble de veces que en los pacientes que recibieron memantina (21 % frente a 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %; el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos de la ingesta de alimentos sobre la absorción.

Dispersión

Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración plasmática estable de memantina entre 70 y 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con variaciones individuales significativas. Tras la administración de dosis diarias entre 5 y 30 mg, la relación entre la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo y en el suero sanguíneo es de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatálisis

En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia activa; los metabolitos principales no poseen propiedades antagonistas de los receptores NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro.

En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, en promedio el 84 % de la dosis fue eliminado en 20 días, y más del 99 % de la dosis fue excretado por vía renal.

Eliminación

La memantina se elimina de forma monoexponencial con un período de semivida (t1/2) entre 60 y 100 horas. En voluntarios sanos con función renal normal, la depuración total (Cltot) es de 170 ml/min/1,73 m², y una parte importante de la depuración renal total se logra mediante secreción tubular. La fase renal de la farmacocinética de la memantina también incluye la reabsorción tubular, posiblemente mediada por un sistema de transporte de cationes.

La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse 7 a 9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir como resultado de cambios profundos en la dieta, por ejemplo, al pasar de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o por el consumo intensivo de antiácidos gástricos.

Linealidad

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la farmacocinética de la memantina es lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacodinámica/farmacocinética

Con una dosis de memantina de 20 mg por día, su concentración en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) de la memantina, que es de 0,5 µmol en la región de la corteza frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionados. Lo mismo podría aplicarse al ketamina y dextrometorfano. En un informe publicado también se mencionó el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

El mecanismo de acción sugiere un posible potenciación de los efectos de la L-dopa, agonistas dopaminérgicos y agentes anticolinérgicos cuando se administran conjuntamente con antagonistas del NMDA como la memantina. Asimismo, podría producirse una disminución del efecto de los barbitúricos y de los medicamentos neurolépticos. La administración conjunta de memantina con relajantes musculares como dantroleno o baclofeno puede modificar sus efectos, lo que podría requerir un ajuste de la dosis.

Otros medicamentos como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de sus concentraciones plasmáticas.

Cuando se administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCTZ) o cualquier combinación que contenga HCTZ, puede producirse una reducción del nivel sérico de HCTZ.

Se han notificado casos aislados de aumento de la razón internacional normalizada (RIN) en pacientes que reciben warfarina y memantina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o de la RIN en pacientes que toman anticoagulantes orales de forma concomitante.

En estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos no se observaron efectos significativos de interacción entre la memantina y glimepirida/metformina, donepezilo o galantamina.

La memantina in vitro no es un inhibidor de las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, ni de la flavina monooxigenasa, epóxido hidrolasa o sulfotransferasa.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a pacientes epilépticos, a pacientes con antecedentes de convulsiones, así como a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante con otros antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias actúan sobre el mismo sistema de receptores que el memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos.

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario pueden requerir una vigilancia cuidadosa del paciente. Dichos factores incluyen cambios profundos en la dieta, por ejemplo, el cambio de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o el uso intensivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario puede aumentar en estados de acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones urinarias graves causadas por
Proteus bacteria
.

Durante la mayoría de los estudios clínicos, se excluyó a los pacientes que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio, así como a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (grados III-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York) y con hipertensión arterial no controlada. Debido a esto, los datos disponibles son limitados, por lo que es necesaria una vigilancia cuidadosa en pacientes con estas enfermedades.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre el efecto del memantina durante el embarazo. Estudios experimentales en animales indican la posibilidad de un retraso en el crecimiento intrauterino con niveles de exposición al memantina iguales o ligeramente superiores a los utilizados en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El memantina no debe administrarse durante el embarazo, excepto en casos donde exista una necesidad clara y absolutamente justificada.

No se sabe si el memantina se excreta en la leche materna, aunque esto es posible debido a la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que toman memantina deben abstenerse de la lactancia.

Fertilidad

No se ha observado ningún efecto negativo del memantina sobre la fertilidad de hombres o mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta graves, generalmente conlleva una disminución de la capacidad para conducir automóviles y un deterioro en la habilidad para operar maquinaria. Además, el memantina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; por lo tanto, los pacientes ambulatorios deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión médica. La terapia debe iniciarse únicamente si existe un cuidador que controle regularmente la administración del medicamento al paciente.

Las tabletas deben tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora. Las tabletas pueden administrarse con alimentos o independientemente de las comidas.

Adultos

La dosis diaria máxima es de 20 mg. Con el fin de reducir el riesgo de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento debe establecerse mediante un aumento progresivo de la dosificación en 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, de la siguiente manera:

1ª semana (días 1–7):
tomar ½ tableta (5 mg al día) durante una semana;

2ª semana (días 8–14):
tomar 1 tableta (10 mg al día) durante una semana;

3ª semana (días 15–21):
tomar 1½ tabletas (15 mg al día) durante una semana;

a partir de la 4ª semana:
tomar 2 tabletas (20 mg al día) cada día.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg al día.

La duración del tratamiento la determina individualmente el médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Debe evaluarse regularmente la tolerancia y la dosificación de memantina, preferiblemente tres meses después del inicio del tratamiento. Posteriormente, el efecto clínico de la memantina y la respuesta del paciente al tratamiento deben evaluarse periódicamente de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerancia a la memantina sea buena. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con memantina si desaparecen los signos de efecto terapéutico o si empeora la tolerancia al tratamiento.

Pacientes de edad avanzada.

Basándose en los resultados de estudios clínicos, la dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día (2 tabletas de 10 mg una vez al día), como se indicó anteriormente.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min) no se requiere reducción de la dosis. En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min) la dosis diaria debe reducirse a 10 mg. La dosis puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema estándar si no se presentan reacciones adversas al menos después de 7 días de tratamiento. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 5–29 ml/min) la dosis diaria debe reducirse a 10 mg.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (Child Pugh A, B) no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteración hepática grave. No se recomienda el uso de memantina en pacientes con alteración hepática grave.

Niños.

El medicamento no debe administrarse a niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La experiencia es limitada.

Síntomas

Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asociaron con síntomas de fatiga excesiva, debilidad y/o diarrea, o tuvieron un curso asintomático. En sobredosis de hasta 140 mg o con dosis no especificada, se observaron síntomas de trastornos del sistema nervioso central (confusión, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones, alteraciones de la marcha) y/o trastornos gastrointestinales (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis, un paciente sobrevivió tras la ingestión oral de una dosis total de 2000 mg de memantina, presentando trastornos del sistema nervioso central (coma durante 10 días, seguido de diplopía y excitación). Al paciente se le administró tratamiento sintomático y plasmaféresis. El paciente se recuperó completamente sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis masiva (400 mg de memantina por vía oral), el paciente también sobrevivió y se recuperó. Presentó trastornos del sistema nervioso central como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia.

Tratamiento

El tratamiento es sintomático, no existe antídoto específico. Deben aplicarse procedimientos clínicos estándar para eliminar la sustancia activa del organismo, por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado, métodos para acidificar la orina y diuresis forzada.

En caso de estimulación excesiva del sistema nervioso central, las medidas terapéuticas sintomáticas deben aplicarse con precaución.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos con memantina en pacientes con demencia leve a moderada (1784 pacientes recibieron Abixa y 1595 recibieron placebo), la frecuencia general de eventos adversos no fue diferente a la observada con placebo, y los efectos adversos generalmente fueron de intensidad leve o moderada.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con mayor frecuencia en el grupo que recibió Abixa en comparación con el grupo que recibió placebo fueron mareo (6,3 % frente a 5,6 %, respectivamente), cefalea (5,2 % frente a 3,9 %), estreñimiento (4,6 % frente a 2,6 %), somnolencia (3,4 % frente a 2,2 %) e hipertensión (4,1 % frente a 2,8 %).

Las reacciones adversas que se indican a continuación en la tabla, observadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercial, se clasifican por frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y de frecuencia no determinada (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

2 Notificaciones individuales durante la utilización clínica.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, ideas suicidas y suicidio. Tales casos han sido descritos durante la utilización clínica de memantina.

Periodo de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

H. Lundbeck A/S / H. Lundbeck A/S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ottiliavej 9, 2500 Valby, Dinamarca / Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.