Abiksa

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku ABIXA (ABIXA)

Sk³ad:

substancja czynna: memantine;

1 tabletka zawiera 10 mg chlorowodorku memantyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³owa, sodowa croscarmelozowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, tlenek ¾elaza ¾ó³ty (E 172).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci: tabletki powlekane o barwie od blado-¾ó³tej do ¾ó³tej, o kszta³cie owalnym, z rywkiem i oznaczeniem na jednej ze stron: „M” po lewej i prawej stronie, oraz „1” po lewej i „0” po prawej stronie – z drugiej strony.

Tabletka mo¿e byæ podzielona na dwie pó³ki.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Psychostymulanty. Inne leki stosowane w demencji. Memantyna.

Kod ATC N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W przejawach objawów i postępowaniu demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przekazywania sygnału przez neurony glutaminergiczne, szczególnie z udziałem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna jest potencjałozależnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptorów NMDA o średniej afiniczności. Memantyna moduluje skutki patologicznie podwyższonych poziomów glutaminianu, które mogą prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Podstawowe badanie monoterapii u pacjentów ze średnią i ciężką postacią choroby Alzheimera (według Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE) wynik 3–14) objęło łącznie 252 pacjentów ambulatoryjnych. Pozytywny wpływ terapii memantyną stwierdzono po 6 miesiącach stosowania w porównaniu z leczeniem placebo (analiza przypadków obserwowanych w ankiecie klinicysty opartej na zmianach wyników CIBIC-plus (p = 0,025); według skali ADCS-ADLsev (p = 0,003) oraz wyników SIB (p = 0,002)).

Podstawowe badanie monoterapii memantyną w leczeniu choroby Alzheimera o lekkim i średnim nasileniu (początkowy wynik MMSE od 10 do 22) objęło 403 pacjentów. Pacjenci otrzymujący leczenie memantyną wykazali statystycznie istotnie lepszy efekt niż pacjenci przyjmujący placebo, według głównych punktów końcowych według skali ADAS-cog (p = 0,003), CIBIS-plus (p = 0,004) po 24 tygodniach (według LOCF). W innym badaniu monoterapii w chorobie Alzheimera o lekkim i umiarkowanym nasileniu łącznie zrandomizowano 470 pacjentów (początkowy wynik MMSE 11–23). W zaplanowanym pierwotnym analizie statystyczna istotność nie została osiągnięta w punkcie końcowym pierwotnej skuteczności po 24 tygodniach.

Metaanaliza pacjentów z chorobą Alzheimera o średnim i ciężkim nasileniu (początkowy wynik MMSE < 20) z sześciu badań III fazy, kontrolowanych placebo, trwających 6 miesięcy (w tym badanie monoterapii oraz badanie pacjentów przyjmujących stabilną dawkę inhibitorów acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie istotniejszy efekt leczenia memantyną w zakresie sfer poznawczych, ogólnych i funkcjonalnych.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta współistniejącego pogorszenia we wszystkich trzech sferach wyniki wykazały statystycznie istotny efekt memantyny w zapobieganiu pogorszeniu; u pacjentów z grupy placebo pogorszenie we wszystkich trzech sferach obserwowano dwa razy częściej niż u chorych otrzymujących memantynę (21 % kontra 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Absolutna biodostępność memantyny wynosi około 100 %, czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) – od 3 do 8 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjęcia pokarmu na wchłanianie.

Rozkład

Dawka dobowe 20 mg zapewnia stężenie memantyny w osoczu w zakresie od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z istotnymi różnicami indywidualnymi. Po stosowaniu dawek dobowych od 5 do 30 mg stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy krwi wynosi 0,52. Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Około 45 % memantyny wiąże się z białkami osocza.

Biotańska transformacja

W organizmie człowieka około 80 % memantyny krąży w formie substancji pierwotnej, główne metabolity nie wykazują właściwości antagonistycznych wobec receptorów NMDA. Udział cytochromu P450 w metabolizmie in vitro nie został stwierdzony.

W badaniu po doustnym podaniu 14C-memantyny średnio 84 % dawki zostało wyeliminowane w ciągu 20 dni, ponad 99 % dawki wydalone było z moczem.

Eliminacja

Memantyna jest eliminowana w sposób monoeksploencyjny z okresem półtrwania t1/2 od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową funkcją nerek całkowity klirens (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73m2, a część całkowitego klirensu nerkowego osiągana jest dzięki sekrecji kanalikowej. Nerki w kinetyce farmakokinetycznej memantyny obejmują również ponowne wchłanianie kanalikowe, które może być pośredniczone przez kationowy system transportowy.

Szybkość wydalania nerkowego memantyny w warunkach zasadowego pH moczu może obniżać się 7–9 razy. Zasadowienie moczu może zachodzić w wyniku głębokich zmian w diecie, np. zmiany diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską lub wskutek intensywnego przyjmowania leków przeciwwskazowych na nadkwasotę.

Linowość

Na podstawie badań na ochotnikach farmakokinetyka memantyny ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny

Przy dawce memantyny 20 mg na dobę jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada wartości ki (stała hamowania) memantyny wynoszącej 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Choroba Alzheimera o umiarkowanym ciężkości do postaci ciężkiej.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko farmakotoksycznego psychozy. Oba związki są chemicznie powiązanymi antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu. W jednym opublikowanym raporcie wspomniano również o możliwym ryzyku połączenia memantyny i fenytoiny.

Mechanizm działania sugeruje możliwość wzmocnienia efektów L-dopy, agonistów dopaminergicznych i środków antycholinergicznych przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Możliwe jest osłabienie działania barbituranów i neuroleptyków. Wspólne stosowanie memantyny i środków przeciwwspakowych, takich jak dantrolen lub baklofen, może modyfikować ich działanie, co może wymagać korekty dawki.

Inne leki, takie jak cyklosporyna, rytonawir, cymetydyna, ryfabutyna, prokainamid, chinidyna, chinyna i nikotyna, które wykorzystują ten sam kationowy system transportowy nerek, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać z memantyną, powodując potencjalne ryzyko zwiększenia jej stężenia w osoczu.

Przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCTZ) lub dowolną kombinacją zawierającą HCTZ może dojść do obniżenia stężenia HCTZ w surowicy krwi.

Były doniesienia o pojedynczych przypadkach podwyższenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę podczas leczenia memantyną. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, konieczna jest staranna kontrola czasu protrombinowego lub INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwkrzepliwe.

W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnych interakcji memantyny z gliburydą/metforminą, donepezylem ani galantaminem.

Memantyna in vitro nie jest inhibitorem CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowej monooksygenazy, epoksydohydrolazy ani sulfotransferazy.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z epilepsją, u których występują napady drgawkowe w wywiadzie, a także u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju epilepsji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takimi jak amantadyna, ketamina czy dekstrometorfan. Te substancje oddziałują na ten sam układ receptorowy, co memantyna, w związku z czym działania niepożądane (głównie związane z układem nerwowym) mogą występować częściej lub być bardziej nasilone.

Niektóre czynniki powodujące wzrost pH moczu mogą wymagać dokładnego nadzoru nad pacjentem. Do takich czynników należą głębokie zmiany w diecie, np. zmiana diety bogatej w mięso na wegetariańską, lub intensywne stosowanie leków przeciwwskazowych na nadkwasotę żołądka. Ponadto pH moczu może wzrastać w przypadku zespołu kwasicy nerkowej (tubularny kwas moczny – TNA) lub ciężkich infekcji dróg moczowych wywołanych przez Proteus bacteria.

Podczas większości badań klinicznych wykluczano pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego, pacjentów z dekompensowaną niewydolnością serca (stopień III–IV według klasyfikacji New York Heart Association) oraz z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym dostępne są jedynie ograniczone dane, a pacjenci z takimi chorobami wymagają dokładnego nadzoru.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących wpływu memantyny podczas stosowania w czasie ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy stężeniach memantyny równych lub nieco wyższych niż u ludzi. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane. Memantyny nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, w których istnieje wyraźna i uzasadniona konieczność.

Nie wiadomo, czy memantyna wydzielana jest z mlekiem matki, jednakże jest to możliwe ze względu na lipofilowość substancji. Kobiety stosujące memantynę powinny powstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność

Nie zaobserwowano negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Choroba Alzheimera w umiarkowanym i ciężkim stadium zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu oraz zaburzenia umiejętności obsługi innych urządzeń mechanicznych. Ponadto memantyna może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów, dlatego pacjenci ambulatoryjni powinni zachować szczególną ostrożność podczas wykonywania wyżej wymienionych czynności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza. Terapię można rozpoczynać tylko w przypadku posiadania opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie leku przez pacjenta.

Tabletki należy przyjmować 1 raz dziennie, każdego dnia o tej samej porze. Tabletki można stosować razem z posiłkiem lub niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dorośli

Maksymalna dawka dzienna wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji dawkę utrzymania należy ustalać poprzez stopniowe zwiększanie dawkowania o 5 mg tygodniowo w ciągu pierwszych 3 tygodni w następujący sposób:

1. tydzień (dni 1–7):
   przyjmować ½ tabletki (5 mg dziennie) przez tydzień;

2. tydzień (dni 8–14):
   przyjmować 1 tabletę (10 mg dziennie) przez tydzień;

3. tydzień (dni 15–21):
   przyjmować 1½ tabletki (15 mg dziennie) przez tydzień;

od 4. tygodnia:
przyjmować 2 tabletki (20 mg dziennie) każdego dnia.

Zalecana dawka utrzymania wynosi 20 mg dziennie.

Czas trwania leczenia określa indywidualnie lekarz posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Alzheimera. Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, najlepiej co trzy miesiące od rozpoczęcia leczenia. W dalszym ciągu należy regularnie oceniać kliniczny efekt memantyny i reakcję pacjenta na leczenie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie utrzymania można kontynuować tak długo, jak długo efekt terapeutyczny pozostaje korzystny, a tolerancja memantyny przez pacjenta jest dobra. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia memantyną, jeśli ustępują objawy efektu terapeutycznego lub pogarsza się tolerancja leczenia przez pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie wyników badań klinicznych zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat wynosi 20 mg dziennie (2 tabletki po 10 mg 1 raz dziennie), jak podano powyżej.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. U pacjentów ze średnim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawkę dzienną należy zmniejszyć do 10 mg. Dawkę można zwiększyć do 20 mg dziennie według standardowego schematu, jeśli po co najmniej 7 dniach leczenia nie wystąpiły żadne niepożądane reakcje. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawkę dzienną należy zmniejszyć do 10 mg.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym lub średnim upośledzeniem funkcji wątroby (Child Pugh A, B) korekta dawki nie jest wymagana. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby. Stosowanie memantyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie jest zalecane.

Dzieci

Leku nie stosuje się u dzieci (do 18. roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Doświadczenie jest ograniczone.

Objawy

Znaczne przedawkowania (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni odpowiednio) były albo związane z objawami zwiększonych zmęczenia, osłabienia i/lub biegunki, albo przebiegały bezobjawowo. Przy przedawkowaniu do 140 mg lub nieustalonej dawce obserwowano objawy zaburzeń układu nerwowego środkowego (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, halucynacje, zaburzenia chodu) i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania pacjent po przyjęciu doustnym całkowitej dawki 2000 mg memantyny przeżył i u niego obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (coma przez 10 dni, później – diplopia i pobudzenie). Pacjentowi przeprowadzono leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent wyzdrowiał całkowicie bez jakichkolwiek trwałych następstw.

W innym przypadku dużego przedawkowania (400 mg memantyny doustnie) pacjent również przeżył i wyzdrowiał. Obserwowano u niego zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do drgawek, senność, odrętwienie i stan nieświadomości.

Leczenie

Leczenie jest objawowe, nie istnieje specyficzny antydotum. Należy zastosować standardowe procedury kliniczne w celu usunięcia substancji czynnej z organizmu, np. przemywanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego, metody zakwaszania odczynu moczu, wymuszone moczowanie.

W przypadku nadmiernej ogólnoustrojowej stymulacji układu nerwowego środkowego środki lecznicze objawowe należy stosować ostrożnie.

Niepożądane działania

W trakcie badań klinicznych memantyny z udziałem pacjentów z łagodną i ciężką demencją (1784 pacjentów przyjmowało Abiksę, a 1595 – placebo) ogólna częstość niepożądanych zjawisk nie różniła się od obserwowanej pod wpływem placebo, a negatywne zjawiska miały zazwyczaj łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane częściej w grupie pacjentów przyjmujących Abiksę niż w grupie placebo to zawroty głowy (6,3% kontra 5,6% odpowiednio), ból głowy (5,2% kontra 3,9%), zaparcia (4,6% kontra 2,6%), senność (3,4% kontra 2,2%) oraz nadciśnienie tętnicze (4,1% kontra 2,8%).

Poniżej w tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych i stosowania leku w praktyce lekarskiej, sklasyfikowane według częstości występowania jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadkie (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadkie (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

2Oddzielne doniesienia po zastosowaniu leczniczym.

Choroba Alzheimera wiązana jest z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwem. Takie przypadki są znane po zastosowaniu leczniczym memantyny.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w paskach foliowych, 2 paski foliowe w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

H. Lundbeck A/S / H. Lundbeck A/S.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ottiliavej 9, 2500 Valby, Dania / Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.