Abixa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ABIXA (ABIXA)

Composizione:

Principio attivo: memantina;

1 compressa contiene 10 mg di memantina cloridrato;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore da giallo pallido a giallo, di forma ovale, con linea di incisione e marcatura su di essa: «M» a sinistra e a destra su un lato e «1» a sinistra e «0» a destra sull'altro.

La compressa può essere divisa in due metà.

Categoria farmacoterapeutica.

Psicoanalitici. Altri farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Memantina.

Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nella comparsa dei sintomi e nel decorso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare con il coinvolgimento dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo, di media affinità e dipendente dal potenziale, dei recettori NMDA. Memantina modula gli effetti derivanti da livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzioni neuronali.

Lo studio principale di monoterapia in pazienti con stadio moderato e grave di malattia di Alzheimer (punteggio sulla Scala Breve di Valutazione dello Stato Mentale (MMSE) compreso tra 3 e 14) ha coinvolto complessivamente 252 pazienti ambulatoriali. Un effetto positivo della terapia con memantina è stato osservato dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo (analisi dei casi osservati per il questionario del clinico basato sui cambiamenti nei punteggi CIBIC-plus (p = 0,025); sulla scala ADCS-ADLsev (p = 0,003) e sui punteggi SIB (p = 0,002)).

Lo studio principale di monoterapia con memantina nel trattamento della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato (punteggio MMSE iniziale compreso tra 10 e 22) ha coinvolto 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un effetto statisticamente significativo migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo, in base ai principali endpoint valutati con la scala ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) alla settimana 24 (LOCF). In un altro studio di monoterapia nella malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato sono stati randomizzati complessivamente 470 pazienti (punteggio MMSE iniziale compreso tra 11 e 23). Nell’analisi primario predefinito prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’endpoint primario alla settimana 24.

Una meta-analisi di pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio MMSE iniziale < 20) provenienti da sei studi di Fase III controllati con placebo della durata di 6 mesi (inclusi studi di monoterapia e studi su pazienti in trattamento con dose stabile di inibitori della colinesterasi) ha mostrato un effetto statisticamente più significativo del trattamento con memantina nei domini cognitivo, generale e funzionale.

Nel caso in cui si verifichi un peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire tale peggioramento; nei pazienti del gruppo placebo il peggioramento in tutti e tre i domini è stato osservato due volte più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con memantina (21 % contro 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di memantina è di circa il 100 %; il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell’assunzione di cibo sull’assorbimento.

Distribuzione

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con notevoli variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è pari a 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45 % di memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biococina

Nell’organismo umano, circa l’80 % di memantina circola come sostanza attiva; i principali metaboliti non possiedono proprietà di antagonismo NMDA. Non è stato osservato alcun coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo in vitro.

In uno studio con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, mediamente l’84 % della dose è stato eliminato entro 20 giorni, con oltre il 99 % della dose escreta attraverso i reni.

Eliminazione

Memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, il clearance totale (Cltot) è di 170 ml/min/1,73 m² e una parte significativa del clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare. La fase renale della farmacocinetica di memantina include anche il riassorbimento tubulare, che potrebbe essere mediato da un sistema di trasporto di cationi.

La velocità di eliminazione renale di memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7–9 volte. L’alcalinizzazione urinaria può verificarsi in seguito a profondi cambiamenti nella dieta, ad esempio passando da un regime alimentare ricco di carne a uno vegetariano, oppure a causa dell’assunzione intensiva di antiacidi gastrici.

Linearità

Secondo i dati degli studi effettuati su volontari sani, la farmacocinetica di memantina è lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Rapporto farmacodinamico/farmacocinetico

Alla dose di 20 mg al giorno, la concentrazione di memantina nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore della costante di inibizione (ki) di memantina pari a 0,5 µmol nell’area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario evitare l’assunzione contemporanea di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti del recettore NMDA chimicamente correlati. Lo stesso potrebbe valere per ketamina e destrometorfano. In un rapporto pubblicato si è inoltre segnalato il possibile rischio della combinazione di memantina e fenitoina.

Il meccanismo d’azione prevede un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici in caso di assunzione contemporanea di antagonisti NMDA come la memantina. È possibile un’attenuazione degli effetti di barbiturici e di farmaci neurolettici. La somministrazione concomitante di memantina con miorilassanti come dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessaria una possibile correzione della dose.

Altri medicinali come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale per cationi utilizzato dall'amantadina, potrebbero interagire anche con la memantina, determinando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione plasmatica.

Quando la memantina viene somministrata in associazione con idroclorotiazide (HCTZ) o con qualsiasi combinazione contenente HCTZ, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCTZ.

Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto di normalizzazione internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina che assumevano warfarin. Benché non sia stato stabilito un legame causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti significativi di interazione tra memantina e gliburide/metformina, donepezil o galantamina.

La memantina in vitro non è un inibitore delle CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, delle flavin-containing monossigenasi, delle epoxido idrolasi o della solfotransferasi.

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, ai pazienti con anamnesi di episodi convulsivi e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell’epilessia.

È opportuno evitare l’uso contemporaneo con antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) come amantadina, ketamina o destrometorfano. Queste sostanze agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina e, di conseguenza, gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati.

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono profondi cambiamenti nella dieta, ad esempio la sostituzione di una dieta ricca di carne con una dieta vegetariana, oppure un uso intensivo di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare in presenza di acidosi tubulare renale (ATR) o di gravi infezioni delle vie urinarie causate da Proteus bacteria.

Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi pazienti con recente infarto del miocardio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Per questo motivo, i dati disponibili su tali condizioni sono limitati e i pazienti affetti da queste patologie richiedono un attento monitoraggio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono disponibili dati sull’effetto del memantina durante la gravidanza nell’uomo. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibile insorgenza di un rallentamento della crescita intrauterina a concentrazioni di memantina pari o leggermente superiori a quelle utilizzate nell’uomo. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Il memantina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in casi di stretta e chiara necessità.

Non è noto se il memantina sia escreto nel latte materno, anche se ciò è possibile considerando la lipofilicità della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattamento.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti negativi del memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a grave, determina generalmente un deterioramento della capacità di guidare un’automobile e della capacità di utilizzare macchinari. Inoltre, il memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare automezzi o di utilizzare macchinari; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono prestare particolare cautela nell’eseguire tali attività.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico. La terapia deve essere iniziata solo se presente un caregiver che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale da parte del paziente.

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte con il cibo o indipendentemente dai pasti.

Adulti

La dose massima giornaliera è di 20 mg. Al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento deve essere raggiunta gradualmente aumentando la dose settimanale di 5 mg per le prime tre settimane, come segue:

1ª settimana (giorni 1–7):
assumere ½ compressa (5 mg al giorno) per una settimana;

2ª settimana (giorni 8–14):
assumere 1 compressa (10 mg al giorno) per una settimana;

3ª settimana (giorni 15–21):
assumere 1½ compressa (15 mg al giorno) per una settimana;

a partire dalla 4ª settimana:
assumere 2 compresse (20 mg al giorno) ogni giorno.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

La durata del trattamento è stabilita individualmente dal medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e la dose di memantina, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Successivamente, l'effetto clinico della memantina e la risposta del paziente alla terapia devono essere valutati regolarmente in base alle raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può proseguire finché l'effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con memantina qualora scompaiano i segni di efficacia terapeutica o peggiori la tollerabilità.

Pazienti anziani.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg una volta al giorno), come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg. La dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard, se non si verificano reazioni avverse almeno dopo 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A, B) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull'uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica. L'uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore a 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

L'esperienza è limitata.

Sintomi

Sovradosaggi relativamente elevati (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni rispettivamente) sono stati associati a sintomi di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure si sono manifestati in forma asintomatica. In caso di sovradosaggio fino a 140 mg o con dose non specificata, sono stati osservati sintomi di alterazione del sistema nervoso centrale (confusione, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni, disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto, un paziente che ha assunto per via orale una dose totale di 2000 mg di memantina è sopravvissuto, sviluppando sintomi a carico del sistema nervoso centrale (coma durato 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Al paziente è stato somministrato trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente si è completamente ripreso senza conseguenze permanenti.

In un altro caso di grave sovradosaggio (400 mg di memantina per via orale), il paziente è sopravvissuto e si è ripreso. Sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione a crisi convulsive, sonnolenza, catalessia e stato di incoscienza.

Trattamento

Il trattamento è sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall'organismo, ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, metodi di acidificazione delle urine, diuresi forzata.

In caso di eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale, le misure terapeutiche sintomatiche devono essere applicate con cautela.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici con memantina condotti su pazienti con demenza da lieve a grave (1784 pazienti assumevano Abixa e 1595 assumevano placebo), la frequenza complessiva di eventi avversi non differiva da quella osservata con placebo e gli effetti negativi erano generalmente di intensità lieve o moderata.

Le reazioni avverse più comuni osservate con maggiore frequenza nel gruppo di pazienti che assumevano Abixa rispetto al gruppo placebo sono state capogiri (6,3% contro 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% contro 3,9%), costipazione (4,6% contro 2,6%), sonnolenza (3,4% contro 2,2%) e ipertensione arteriosa (4,1% contro 2,8%).

Le reazioni avverse riportate di seguito nella tabella, osservate durante gli studi clinici e l’uso post-marketing, sono classificate per frequenza come: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 fino a < 1/100), rare (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto rare (< 1/10000), non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

1Allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer grave.

2Segnalazioni isolate in condizioni di utilizzo clinico.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono stati riportati con l'uso clinico di memantina.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

H. Lundbeck A/S / H. Lundbeck A/S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Ottiliavej 9, 2500 Valby, Danimarca / Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.