ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБАВИР (ABAVIR)

Состав:

действующее вещество: абакавир;

1 мл раствора содержит 20 мг абакавира (в форме сульфата);

вспомогательные вещества: сорбит, натрия сахарин, натрия цитрат, кислота лимонная безводная, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), пропиленгликоль, ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая желтоватая жидкость с клубнично-банановым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05A F06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Абакавир относится к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и является мощным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину или невирапину. В клетке абакавир превращается в активный метаболит — карбовир трифосфат, основным механизмом действия которого является ингибирование обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в результате чего нарушается необходимая связь в цепи вирусной ДНК и прекращается её репликация. В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавира не было антагонистическим при совместном применении с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, зальцитабином, зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром.

Резистентность in vitro

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro, их связывают со специфическими генетическими изменениями в области кодонов обратной транскриптазы (ОТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Вирусная резистентность к абакавиру развивается достаточно медленно in vitro, требуя ряда мутаций для клинически значимого роста ЭС₅₀ по сравнению с диким типом вируса.

Резистентность in vivo (терапия пациентов, ранее не получавших лечение)

Демонстрация эффективности абакавира в основном основывается на исследованиях, проведённых по режиму назначения 2 раза в сутки у ранее нелеченных пациентов, получавших комбинированную терапию.

Изоляты от большинства пациентов с опытом виологической неудачи при режиме с абакавиром в основных клинических исследованиях показали отсутствие связанных с НИОТ изменений по сравнению с фоном (45 %) или отбор только M184V или M184I (45 %). Общая частота отбора M184V или M184I была высокой (54 %), реже наблюдалась селекция L74V (5 %), K65R (1 %) и Y115F (1 %). Включение зидовудина в режим применения позволило снизить частоту отбора L74V и K65R при наличии абакавира (с зидовудином 0/40, без зидовудина 15/192, 8 %).

TAMs необходимо отбирать, если аналоги тимидина связаны с абакавиром. В метаанализе 6 клинических исследований TAMs не отбирались на режимах применения абакавира без зидовудина (0/127), но отбирались на режимах применения абакавира и аналога тимидина — зидовудина (22/86, 26 %).

Резистентность in vivo (терапия пациентов, ранее получавших лечение)

Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было продемонстрировано у клинических изолятов пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших лечение и имевших резистентность к другим нуклеозидным ингибиторам. В метаанализе 5 клинических исследований, в которых абакавир добавляли для усиления терапии, из 166 человек 123 (74 %) имели M184V/I, 50 (30 %) — T215Y/F, 45 (27 %) — M41L, 30 (18 %) — K70R и 25 (15 %) — D67N. K65R не было, L74V, а также Y115F встречались редко (≤3 %). Регрессионное моделирование прогностических изменений генотипа (скорректированное по исходному уровню количества РНК ВИЧ-1 [вРНК] в плазме крови, количеству клеток CD4+, количеству и продолжительности предыдущего антиретровирусного лечения) показало, что наличие 3 или более мутаций, связанных с резистентностью к НИОТ, ассоциировалось со сниженным ответом на 4-й неделе (p=0,015) или 4 и более мутаций — на середине 24-й недели (p≤0,012). В дополнение к указанной информации, 69-й дополнительный комплекс мутации Q151M, который обычно определяют в комбинации с A62V, V75I, F77L и F116Y, приводит к высокому уровню резистентности к абакавиру.

Фенотипическая резистентность и перекрёстная резистентность

Фенотипическая резистентность к абакавиру требует наличия M184V и по меньшей мере одной другой отобранной по абакавиру мутации или M184V с множественными TAMs. Фенотипическая перекрёстная резистентность к другим НИОТ при единичной мутации M184V или M184I является ограниченной. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении таких вариантов ВИЧ-1. Наличие M184V вместе с K65R приводит к увеличению перекрёстной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, а также M184V вместе с L74V приводит к перекрёстной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие M184V с Y115F вызывает увеличение перекрёстной резистентности между абакавиром и ламивудином. Соответствующее применение абакавира возможно с учётом имеющейся резистентности.

Перекрёстная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятна.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абакавир быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его абсолютная биодоступность при пероральном приёме у взрослых составляет 83 %. Максимальная концентрация абакавира в сыворотке крови (С_max) достигается через 1,5 часа после приёма таблеток и через 1 час — после приёма раствора для перорального применения. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для таблеток и раствора для перорального применения одинакова. При приёме таблеток абакавира в дозе 600 мг в сутки С_max составляет приблизительно 3 мкг/мл, а AUC при 12-часовом интервале приёма — 6 мкг·ч/мл. С_max после приёма раствора для перорального применения немного выше, чем после приёма таблеток. Применение абакавира во время еды замедляет время достижения пика его концентрации в сыворотке, но не влияет на общую концентрацию в плазме крови. Поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. Абакавир свободно проникает в различные ткани организма. По данным клинических исследований у пациентов, инфицированных ВИЧ, абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость. Среднее соотношение уровней абакавира в спинномозговой жидкости и сыворотке крови составляет приблизительно 30–44 %. При применении в терапевтических дозах степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 49 %.

Метаболизм. Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени, менее 2 % принятой дозы выводится в неизменённом виде почками. Основными метаболитами являются 5’-карбоновая кислота и 5’-глюкуронид, превращение которых происходит с помощью алкогольдегидрогеназы или путём глюкуронизации.

Выведение. Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Существенной аккумуляции после многократного приёма абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки не происходит. Метаболиты и абакавир в неизменённом виде в количестве приблизительно 83 % принятой дозы выводятся почками, остальное — с калом.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью. Абакавир в основном метаболизируется печенью, приблизительно 2 % неизменённого абакавира выводится почками. Фармакокинетика абакавира у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности такая же, как у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому нет необходимости снижать дозу абакавира у пациентов с почечной недостаточностью. На основании ограниченного опыта применения абакавир не следует применять для лечения пациентов с конечной стадией заболеваний почек.

Канцерогенез. По данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах при пероральном применении абакавира наблюдалось увеличение случаев возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуциальных железах самцов и железах клитора самок, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении самых высоких доз абакавира — 330 мг/кг/сут у мышей и 600 мг/кг/сут у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, превышающему уровень системного распределения препарата у человека в 24–32 раза. Исключением является развитие опухолей в препуциальных железах, возникающих при применении дозы 110 мг/кг, что в 6 раз превышает уровень системного распределения препарата у человека. Структурного аналога этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные позволяют считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает канцерогенный риск у человека.

Исследования на животных. При введении абакавира крысам и мышам в течение 2 лет наблюдали лёгкую степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были в 7–24 раза выше ожидаемой системной экспозиции у организма человека. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат назначают в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к абакавиру или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Согласно экспериментальным данным in vitro и общепризнанным механизмам метаболизма абакавира, потенциал абакавира для опосредованных Р450 взаимодействий с другими лекарственными средствами низок. Р450 не играет основной роли в метаболизме абакавира, в свою очередь абакавир не ингибирует метаболизм, опосредованный ферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. Было показано, что in vitro абакавир в клинически значимых концентрациях также не ингибирует ферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований индукции печеночного метаболизма не наблюдалось, поэтому потенциальная возможность взаимодействия с другими ингибиторами антиретровирусных протеаз и другими препаратами, в метаболизме которых участвуют большинство ферментов Р450, мала. По данным клинических исследований, клинически значимого взаимодействия между абакавиром, зидовудином и ламивудином не существует.

Потенциальные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фениотоин, могут вследствие своего действия на уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу слабо снижать концентрацию абакавира в плазме крови.

Действие абакавира на фармакокинетику других веществ

В исследованиях in vitro абакавир демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование транспортёров органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (Pgp), а также минимальное ингибирование транспорта органических катионов 1 (OCT1), OCT2 и белка экструзии многих лекарственных средств и токсинов 2К (МАТЕ-2К). Поэтому ожидается, что абакавир не будет оказывать влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами указанных выше транспортёров. В исследованиях in vitro абакавир является ингибитором MATE1, однако абакавир имеет низкий потенциал влияния на концентрации в плазме крови субстратов МАТЕ1 при терапевтических уровнях экспозиции (до 600 мг).

Действие других веществ на фармакокинетику абакавира

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, белка, связанного с резистентностью многих лекарственных средств (MRP2), или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше транспортёры, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Абакавир также является субстратом BCRP и Pgp в исследованиях in vitro. Клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp).

Взаимодействия, связанные с абакавиром

Этанол. Метаболизм абакавира изменяется под влиянием этанола — AUC увеличивается примерно на 41 %. Эти показатели не считаются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

Метадон. По данным фармакокинетического исследования, одновременное применение 600 мг абакавира дважды в сутки и метадона снижало Cmax абакавира на 35 % и задерживало время её достижения на один час, однако AUC оставалась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не являются клинически значимыми. По данным этого исследования, абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22 %. В связи с этим нельзя исключить индукцию ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Пациенты, находящиеся на лечении метадоном, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов отмены, проявляющихся при дозировании. В этом случае может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.

Ретиноиды. Компоненты ретиноидов элиминируются с помощью алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако не изучалось.

Особенности применения.

Абакавир связан с высоким риском реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой и/или сыпью в сочетании с другими симптомами, указывающими на поражение нескольких органов. Реакции гиперчувствительности наблюдались при применении абакавира, некоторые из них могут быть угрожающими жизни, в редких случаях при неадекватном лечении — летальными.

Риск развития РГЧ на абакавир выше у пациентов с положительным статусом по аллелю HLA B*5701. Однако имеются сообщения (с меньшей частотой) о РГЧ на абакавир у пациентов, не являющихся носителями этой аллели.

Поэтому необходимо соблюдать следующие рекомендации:

перед началом лечения абакавиром каждому ВИЧ-инфицированному пациенту независимо от его расовой принадлежности необходимо подтвердить статус HLA B*5701;
никогда не следует назначать лечение Абавиром пациентам с положительным статусом HLA B*5701, а также пациентам с отрицательным статусом HLA B*5701, у которых ранее подозревали РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, содержащих абакавир;
применение Абавира следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов аллеля HLA B*5701, при подозрении на РГЧ; задержка прекращения терапии после начала развития гиперчувствительности может привести к состояниям, угрожающим жизни;
после прекращения лечения Абавиром из-за подозрения на реакцию гиперчувствительности возобновлять лечение Абавиром или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир, нельзя;
независимо от наличия у пациентов аллеля HLA B*5701, если лечение лекарственным средством, содержащим абакавир, было прекращено по любой причине и возникает необходимость его возобновления, необходимо тщательно изучить причины, побудившие к прекращению этого лечения, и убедиться, что это не было связано с реакцией гиперчувствительности; если реакцию гиперчувствительности исключить нельзя, возобновлять применение Абавира или любого другого лекарственного средства, содержащего абакавир, нельзя;
возобновление лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов; это возвращение обычно более тяжелое, чем первичная реакция, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход;
с целью предотвращения повторного приема Абавира пациентам с подозрением на гиперчувствительность к абакавиру оставшийся препарат необходимо утилизировать;
пациентов необходимо проинформировать о необходимости извлечь из упаковки и прочитать данную инструкцию и специальную «Предупредительную карту», а также носить последнюю постоянно при себе.

ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНАЯ КАРТА

(иметь эту карту постоянно при себе)

АБАВИР

раствор для приема внутрь, 20 мг/мл

Поскольку Абавир содержит абакавир, у пациентов, получающих препарат Абавир, могут возникнуть реакции гиперчувствительности (тяжелые аллергические реакции), которые могут быть опасными для жизни, если лечение препаратом Абавир будет продолжено. Немедленно обратитесь к врачу по поводу дальнейшего применения препарата, если

у Вас появилась сыпь на коже

ИЛИ

у Вас появился один или более симптомов не менее чем из ДВУХ приведенных ниже групп:
- лихорадка;
- одышка, боль в горле или кашель;
- тошнота, рвота, диарея или боль в животе;
- резкая слабость, утомляемость или плохое общее самочувствие.

Если Вы прекратили лечение препаратом Абавир из-за реакции гиперчувствительности, ВАМ НИКОГДА НЕЛЬЗЯ ПОВТОРНО ПРИМЕНЯТЬ раствор для приема внутрь Абавир или другой препарат, содержащий абакавир (Тризвир, Зидовудин), поскольку при этом в течение нескольких часов у Вас может развиться опасное для жизни снижение артериального давления или наступить смерть.

Клинические проявления реакций гиперчувствительности на абакавир

Реакции гиперчувствительности на абакавир хорошо изучены в ходе клинических исследований и после регистрации при применении. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель (среднее время начала — 11 дней) от начала лечения абакавиром, хотя эти реакции могут возникать в любое время в ходе лечения.

Почти все случаи реакций гиперчувствительности включают лихорадку и/или сыпь. Другие симптомы и признаки, которые наблюдаются как часть РГЧ на абакавир, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и гастроэнтерологические симптомы. Важно, что такие симптомы могут приводить к ошибочной диагностике заболеваний дыхательных путей (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов вместо реакции гиперчувствительности.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усугубляются при продолжении терапии и могут быть угрожающими для жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно исчезают.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по другим причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, угрожающие жизни, возникающие в течение нескольких часов после возобновления лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь будет оказана своевременно в случае необходимости.

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени выраженности, особенно при сочетанном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Сообщалось о случаях дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных новорождённых и младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробном и/или постнатальном периоде, в основном это касалось режимов лечения, включающих зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, нарушения поведения), возникающих после применения препарата с задержкой. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до сих пор неизвестно. Эти нарушения следует учитывать у каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробном периоде, с тяжёлыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и стеатозом печени, при применении нуклеозидных аналогов. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (учащённое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз вызывает высокую смертность и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает через несколько месяцев после начала лечения.

При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Особый риск представляют пациенты, коинфицированные гепатитом С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациентам с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На указанные уровни могут также влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, тогда как повышение массы тела таким подтверждением не обладает. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита, однако причинно-следственная связь с лечением абакавиром не установлена.

Тройная нуклеозидная терапия

У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (свыше 100 000 копий/мл) выбор тройной комбинированной терапии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин, требует особого обсуждения. Сообщалось о высоком уровне виологической неэффективности и развития резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром, тенофовир дисопроксил фумаратом и ламивудином по режиму 1 раз в сутки.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность применения абакавира для лечения пациентов с существенными заболеваниями печени не установлены. Препарат не рекомендуется для лечения пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, имевших нарушения функции печени до лечения, включая хронические, активные гепатиты, увеличивается частота возникновения нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии; такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии с существующими стандартными рекомендациями. При появлении признаков прогрессирования заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о перерыве в лечении или его прекращении.

Пациенты, коинфицированные хроническим гепатитом В или С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинацию антиретровирусных препаратов, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных печеночных побочных реакций. При совместном применении с противовирусными препаратами для лечения гепатитов В или С следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Заболевания почек

Препарат не следует применять для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинацией антиретровирусных препаратов может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, которая может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения комбинированными антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci pneumonia (часто известная как PCP). Любые воспалительные проявления необходимо немедленно исследовать и начать их лечение при необходимости. При иммунном восстановлении также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельно и возможно через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя его этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует разъяснить, что при появлении боли в суставах, ригидности суставов или затруднений при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих Абавир или любые другие антиретровирусные препараты, могут возникать оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача инфекции

В то время как эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, риск не может быть полностью исключён. Меры предосторожности для профилактики передачи инфекции должны применяться в соответствии с национальными рекомендациями.

Сердечно-сосудистые события

Хотя имеющиеся данные клинических и обсервационных исследований абакавира показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых событий (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Поэтому при назначении Абавира следует принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абакавир.

Вспомогательные вещества

Абавир в форме раствора для приема внутрь содержит сорбит. При применении препарата в соответствии с рекомендациями каждые 15 мл препарата содержат приблизительно 5 г сорбита. Пациенты с редкой врождённой непереносимостью фруктозы не должны применять этот препарат. Сорбит может оказывать лёгкий послабляющий эффект. Калорийность сорбита составляет 2,6 ккал/г.

Препарат также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать возникновение аллергических реакций (возможно, отсроченных).

Препарат содержит не менее 81 мг натрия на 30 мл (максимальная суточная доза). Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Данные исследований абакавира на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Абакавир проявляет канцерогенные свойства в моделях на животных. Клиническая значимость этих данных у человека неизвестна. Установлена трансплацентарная проницаемость абакавира и/или его метаболитов у человека.

У беременных женщин, получавших абакавир в течение первого триместра беременности более чем в 800 случаях, а также у женщин, получавших абакавир во втором и третьем триместрах беременности более чем в 1000 случаях, полученные данные указывают на отсутствие врождённых пороков и фетальных/неонатальных эффектов. Учитывая эти данные, маловероятно, что существует риск врождённых пороков у человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждение митохондрий. Сообщалось о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-негативных новорождённых и младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги во время беременности или в постнатальном периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Лактация. Абакавир и его метаболиты экскретируются с молоком крыс. Абакавир также выделяется с грудным молоком человека. Нет данных о безопасности применения абакавира детям в возрасте до 3 месяцев. Поэтому женщинам не рекомендуется кормить детей грудью, если они находятся на лечении абакавиром. Дополнительно ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуют при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью с целью предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям.

Фертильность. По данным исследований на животных, не было выявлено признаков влияния абакавира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований влияния абакавира на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Лечение данным препаратом проводит только врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Перед началом лечения абакавиром необходимо провести скрининг на носительство аллеля HLA B*5701 у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»).

Применять абакавир пациентам, являющимся носителями аллеля HLA B*5701, нельзя.

Препарат принимают независимо от приёма пищи.

Также существует форма абакавира в таблетках.

Взрослые и дети (с массой тела от 25 кг): рекомендованная суточная доза абакавира составляет 600 мг (30 мл), которую можно принимать по 300 мг (15 мл) 2 раза в сутки или 600 мг (30 мл) 1 раз в сутки.

Дети (с массой тела до 25 кг).

Дети в возрасте от 1 года: рекомендованная разовая доза составляет 8 мг/кг 2 раза в сутки или 16 мг/кг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза — 600 мг (30 мл).

Дети в возрасте от 3 месяцев до 1 года: рекомендованная разовая доза составляет 8 мг/кг 2 раза в сутки. Если двукратное применение препарата невозможно, следует рассмотреть однократное применение в дозе 16 мг/кг/сутки. Следует учитывать, что данные по применению препарата 1 раз в сутки у данной возрастной группы весьма ограничены.

Дети в возрасте до 3 месяцев: опыт применения у детей в возрасте до 3 месяцев ограничен.

При переходе с двукратного на однократное применение следует принять однократную дозу (как указано выше) примерно через 12 часов после последней дозы при двукратном режиме, а затем продолжать применение рекомендованной дозы однократно каждые 24 часа. Если режим лечения изменяют с однократного на двукратное применение в сутки, лечение рекомендованной дозой абакавира (как указано выше) начинают примерно через 24 часа после последней дозы при однократном применении.

Почечная недостаточность

При применении абакавира пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако препарат не рекомендуется пациентам с терминальной стадией заболеваний почек.

Печеночная недостаточность

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Коррекция дозы не требуется пациентам с лёгкой степенью печеночной недостаточности (индекс Child–Pugh — 5–6). Клинические данные по применению у пациентов со средней или тяжёлой степенью печеночной недостаточности отсутствуют, поэтому применение абакавира этой группе пациентов не рекомендуется, за исключением случаев с обоснованной необходимостью. При применении абакавира для лечения пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности требуется тщательное наблюдение за безопасностью, включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови, если это возможно.

Пациенты пожилого возраста

На данный момент отсутствуют данные о фармакокинетике абакавира у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности применения абакавира детям в возрасте до 3 месяцев. Применяется для лечения детей с 3 месяцев.

Передозировка.

Во время клинических исследований применяли однократную дозу абакавира до 1200 мг и суточную дозу до 1800 мг. Дополнительных побочных эффектов при этом не наблюдалось, кроме тех, что перечислены при применении обычных доз. Эффект от приёма более высоких доз неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. Неизвестно, может ли абакавир быть удалён с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Для многих побочных реакций остается неясным, связаны ли они с приемом абакавира или со широким спектром других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекций, или являются результатом заболевания.

Многие из приведенных ниже симптомов (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь) часто возникают как часть реакции гиперчувствительности на абакавир. Поэтому пациентов с любыми из этих симптомов необходимо тщательно обследовать на наличие реакций гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»). Имеются единичные сообщения о случаях полиморфной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, если не удалось исключить наличие реакции гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях применение препарата, содержащего абакавир, следует навсегда прекратить.

Большинство приведенных ниже побочных реакций не ограничивают лечение. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по следующей схеме: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и пищеварения

Часто: анорексия, гиперлактатемия.

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя причинная связь его с приемом абакавира не установлена.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь (без системных симптомов).

Очень редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства

Часто: лихорадка, вялость, ощущение усталости.

Описание некоторых побочных реакций

Гиперчувствительность (см. также раздел «Особенности применения»)

Признаки и симптомы реакций гиперчувствительности приведены ниже. Сообщения о данных реакциях поступали в ходе клинических исследований и после регистрации при применении препарата.

Те, что возникали с частотой более 10 %, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности у почти всех пациентов сопровождаются лихорадкой и/или появлением сыпи (макулопапулезной или в виде крапивницы), такие реакции возникали и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включали желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание.

Со стороны кожи: сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы во рту.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, синдром острого респираторного дистресса у взрослых, дыхательная недостаточность, изменения при рентгенологическом исследовании грудной клетки (преимущественно инфильтраты, которые могут быть локализованными).

Другие проявления: лихорадка, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Со стороны печени/поджелудочной железы: повышение выше нормального уровня показателей функциональных печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, единичные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатинфосфокиназы.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, связанные с РГЧ, усугубляются при продолжении лечения, могут быть угрожающими для жизни и иногда приводить к летальному исходу.

Возобновление лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Это возвращение обычно является более тяжелым, чем первичная реакция, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход. Подобные реакции также редко наблюдались после возобновления лечения абакавиром у пациентов, у которых перед прекращением применения абакавира был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), а также в очень редких случаях — у пациентов, которые возобновляли лечение без предшествующих симптомов РГЧ (например, у пациентов, ранее считавшихся толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях развития лактоацидоза, иногда с летальным исходом, ассоциированного с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели обмена веществ

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. При восстановлении иммунитета также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя начало их может быть более вариабельным и возможным через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения лабораторных показателей

По данным контролируемых клинических исследований, изменения лабораторных показателей возникали редко, без существенной разницы в частоте их возникновения между группой пациентов, получавших абакавир, и контрольной группой.

Дети

В клиническом исследовании с участием ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 3 до 17 лет, часть из которых получала абакавир и ламивудин однократно или двукратно в сутки, дополнительных особенностей в плане безопасности у пациентов детского возраста при однократном или двукратном приеме в сутки по сравнению со взрослыми выявлено не было.

Срок годности. 2 года. После первого вскрытия флакона — 28 дней.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 240 мл раствора в флаконе; 1 флакон вместе со шприцем (10 мл) и адаптером в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055, Телангана, Индия.

Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.