INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastrzegu uÅ ycia leku leczniczego ABAWIR (ABAWIR)

SkÅ ad:

substancja czynna: abakawir;

1 ml roztworu zawiera 20 mg abakawiru (w postaci siarczanu);

substancje pomocnicze: sorbitol, sodyna sacharynowa, cytrynian sodu, kwas cytrynowy bezwodny, metyloestry kwasu parahydroksybenzoesowego (E 218), propyloestry kwasu parahydroksybenzoesowego (E 216), glikol propylenowy, aromat truskawkowy, aromat bananowy, woda oczyszczona.

PostaÄ leku. RoztwÃ³r doustny.

GÅówne wÅasnoÅci fizykochemiczne: klarowna lub Åwiecie opalescencyjna ÅóÅtoczna ciecz o zapachu truskawkowo-bananowym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC J05A F06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Abakawir należy do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) i jest silnym inhibitorem HIV-1 i HIV-2, w tym izolatów HIV-1 o obniżonej wrażliwości na zydowudynę, lamiwudynę, zalcytabinę, didanozynę lub nevirapinę. W komórce abakawir przekształca się w aktywny metabolit – karbowiru trifosforan, którego głównym mechanizmem działania jest hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa HIV (HIV RT), co prowadzi do przerwania łańcucha wirusowego DNA i zahamowania jego replikacji. W badaniach in vitro działanie przeciwwirusowe abakawiru nie było antagonistyczne w połączeniu z NRTI: didanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudydyną, tenofowirem, zalcytabiną, zydowudyną, nie-nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) nevirapiną lub inhibitorem proteazy (IP) amprenawirem.

Rezystystencja in vitro

Izolaty HIV-1 oporne na abakawir wyselekcjonowano in vitro; powiązano je z konkretnymi zmianami genetycznymi w regionie kodonów odwrotnej transkryptazy (RT) (kodony M184V, K65R, L74V oraz Y115F). Rezystystencja wirusowa do abakawiru rozwija się stosunkowo powoli in vitro, wymagając szeregu mutacji do klinicznie istotnego wzrostu EC50 w porównaniu z wirusem typu dzikiego.

Rezystystencja in vivo (terapia pacjentów wcześniej nieleczonych)

Efektywność abakawiru wykazano głównie w badaniach prowadzonych w trybie podawania 2 razy na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymywali terapię skojarzoną.

Izolaty od większości pacjentów z doświadczeniem wirusologicznej niepowodzenia terapii w trybach z abakawirem w głównych badaniach klinicznych wykazały brak mutacji NRTI w porównaniu z tłem (45 %) lub selekcję wyłącznie M184V lub M184I (45 %). Ogólna częstość występowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54 %), natomiast rzadsze były mutacje L74V (5 %), K65R (1 %) oraz Y115F (1 %). Włączenie zydowudyny do trybu terapii pozwoliło na stwierdzenie obniżenia częstości występowania mutacji L74V oraz K65R w obecności abakawiru (z zydowudyną 0/40, bez zydowudyny 15/192, 8 %).

TAMs należy uwzględnić, jeśli analogi tymidyny są powiązane z abakawirem. W metaanalizie 6 badań klinicznych TAMs nie były wyselekcjonowane w trybach zastosowania abakawiru bez zydowudyny (0/127), natomiast pojawiły się w trybach zastosowania abakawiru i analogu tymidyny – zydowudyny (22/86, 26 %).

Rezystystencja in vivo (terapia pacjentów wcześniej leczonych)

Klinicznie istotne obniżenie wrażliwości na abakawir wykazano u klinicznych izolatów pacjentów z niekontrolowaną replikacją wirusa, którzy wcześniej byli leczeni i byli oporni na inne inhibitory nukleozydowe. W metaanalizie 5 badań klinicznych, w których abakawir dodawano w celu wzmocnienia terapii, spośród 166 osób 123 (74 %) miało M184V/I, 50 (30 %) – T215Y/F, 45 (27 %) – M41L, 30 (18 %) – K70R oraz 25 (15 %) – D67N. K65R nie występowała, L74V oraz Y115F pojawiały się rzadko (≤3 %). Modelowanie regresyjne prognostycznych zmian genotypu (skorygowane względem wyjściowego poziomu RNA HIV-1 [wRNA] we krwi, liczby komórek CD4+, liczby i długości poprzedniego leczenia antyretrowirusowego) wykazało, że obecność 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była skojarzona z obniżoną odpowiedzią po 4 tygodniach (p=0,015) lub 4 lub więcej mutacji – po połowie 24 tygodnia (p≤0,012). Ponadto, dodatkowy kompleks mutacji Q151M, zwykle stwierdzany w połączeniu z A62V, V75I, F77L oraz F116Y, prowadzi do wysokiego poziomu oporności na abakawir.

Rezystystencja fenotypowa i rezystystencja krzyżowa

Rezystystencja fenotypowa do abakawiru wymaga obecności M184V i co najmniej jednej innej mutacji wyselekcjonowanej pod wpływem abakawiru lub M184V z wieloma TAMs. Rezystystencja krzyżowa do innych NRTI przy pojedynczej mutacji M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudydyna oraz tenofowir zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec takich wariantów HIV-1. Obecność M184V razem z K65R prowadzi do wzrostu rezystystencji krzyżowej między abakawirem, tenofowirem, didanozyną oraz lamiwudyną, podobnie jak obecność M184V razem z L74V prowadzi do rezystystencji krzyżowej między abakawirem, didanozyną oraz lamiwudyną. Obecność M184V z Y115F powoduje wzrost rezystystencji krzyżowej między abakawirem a lamiwudyną. Odpowiednie stosowanie abakawiru jest możliwe z uwzględnieniem istniejącej oporności.

Rezystystencja krzyżowa między abakawirem a lekami przeciwwirusowymi innych klas (np. IP oraz NNRTI) jest mało prawdopodobna.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, jego absolutna biodostępność po doustnym podaniu u dorosłych wynosi 83 %. Maksymalne stężenie abakawiru w surowicy (Cmax) osiągane jest po 1,5 godziny po podaniu tabletek i po 1 godzinie – po podaniu roztworu do doustnego stosowania. Pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla tabletek i roztworu do doustnego stosowania jest takie samo. Po podaniu tabletek abakawiru w dawce 600 mg na dobę Cmax wynosi około 3 μg/ml, a AUC z 12-godzinnym interwałem podania – 6 μg·godz/ml. Cmax po podaniu roztworu do doustnego stosowania jest nieco wyższe niż po podaniu tabletek. Stosowanie abakawiru podczas posiłku opóźnia czas osiągnięcia szczytowego stężenia w surowicy, ale nie wpływa na całkowite stężenie w osoczu. Dlatego lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Abakawir swobodnie przenika do różnych tkanek organizmu. Według danych z badań klinicznych u chorych zakażonych HIV, abakawir dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Średnie stężenie abakawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym w stosunku do surowicy krwi wynosi około 30–44 %. W terapeutycznych dawkach wiązanie z białkami osocza wynosi około 49 %.

Metabolizm. Abakawir ulega pierwszoprzebiegowemu metabolizmowi w wątrobie, mniej niż 2 % podanej dawki wydzielane jest w postaci niezmienionej przez nerki. Głównymi metabolitami są kwas 5’-karboksylowy oraz 5’-glukuronid, powstające za pomocą alkoholodehydrogenazy lub drogą glukuronidacji.

Wydalanie. Średni okres półtrwania abakawiru wynosi 1,5 godziny. Nie stwierdza się istotnej akumulacji po wielokrotnym podawaniu abakawiru w dawce 300 mg 2 razy na dobę. Metabolity i abakawir w niezmienionej postaci w ilości około 83 % podanej dawki wydzielane są przez nerki, reszta – z kałem.

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek. Abakawir jest głównie metabolizowany w wątrobie, około 2 % niezmienionego abakawiru wydzielane jest przez nerki. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium zaawansowanym jest taka sama jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dlatego nie trzeba zmniejszać dawki abakawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Na podstawie ograniczonego doświadczenia abakawir nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z chorobą nerek w stadium zaawansowanym.

Kancerogeneza. Według badań kancerogenezy na myszach i szczurach, po doustnym podaniu abakawiru obserwowano wzrost liczby przypadków nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach przedniączkowych samców i gruczołach klitorowych samic, a także w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i pod skórą u samic szczurów.

W większości przypadków nowotwory te występowały po podaniu najwyższych dawek abakawiru – 330 mg/kg/dobę u myszy i 600 mg/kg/dobę u szczurów. Dawki te odpowiadają poziomowi, który przekracza 24–32 razy poziom systemowego rozprowadzenia leku u człowieka. Wyjątek stanowi rozwój nowotworów w gruczołach przedniączkowych, które pojawiają się przy dawce 110 mg/kg. To 6 razy więcej niż poziom systemowego rozprowadzenia leku u człowieka. U człowieka nie istnieje strukturalny odpowiednik tych gruczołów. Choć potencjał kancerogenny leku u człowieka jest nieznany, te dane pozwalają sądzić, że potencjalna korzyść kliniczna z zastosowania leku przeważa nad ryzykiem kancerogennym u człowieka.

Badania na zwierzętach. Po podawaniu abakawiru szczurom i myszom przez 2 lata obserwowano lekki stopień zwyrodnienia mięśnia sercowego. Równoważne ekspozycje systemowe były od 7 do 24 razy większe niż oczekiwana ekspozycja systemowa u człowieka. Nie ustalono klinicznej istotności tych danych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej w leczeniu
zakażenia HIV u dzieci i dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na abakawir lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zgodnie z danymi eksperymentalnymi in vitro oraz ogólnie znanym mechanizmem metabolizmu abakawiru, potencjał do wzajemnych oddziaływań pośrednich przez cytochrom P450 z innymi lekami jest niski. Cytochrom P450 nie odgrywa głównej roli w metabolizmie abakawiru, z kolei abakawir nie hamuje metabolizmu pośredniczonego przez enzym CYP3A4 układu cytochromu P450. Wykazano, że in vitro abakawir w stężeniach klinicznie istotnych również nie hamuje enzymów CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2D6. Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano indukcji wątrobowego metabolizmu, dlatego potencjalna możliwość interakcji z innymi inhibitorami proteazy przeciwwirusowej HIV oraz innymi lekami, w których metabolizmie biorą udział większość enzymów P450, jest niska. Badania kliniczne wykazały brak klinicznie istotnych interakcji między abakawirem, zydowudyną i lamiwudyną.

Potencjalne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenobarbital czy fenytoina, mogą poprzez działanie na uridylofosforan-glukuronilotransferazę nieznacznie obniżyć stężenie abakawiru w osoczu krwi.

Działanie abakawiru na farmakokinetykę innych substancji

Badania in vitro wykazały brak hamowania lub słabe hamowanie przez abakawir transportu organicznych anionów 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, białka oporności nowotworu piersi (BCRP) czy glikoproteiny P (Pgp) oraz minimalne hamowanie transportu organicznych kationów 1 (OCT1), OCT2 oraz białka ekstruzji wielu leków i toksyn 2K (MATE-2K). Dlatego nie oczekuje się, że abakawir będzie wpływać na stężenia w osoczu krwi leków będących substratami wymienionych powyżej transporterów. Badania in vitro wykazały, że abakawir hamuje MATE1, jednakże abakawir ma niski potencjał wpływu na stężenia w osoczu krwi substratów MATE1 przy terapeutycznych poziomach ekspozycji (do 600 mg).

Działanie innych substancji na farmakokinetykę abakawiru

Badania in vitro wykazały, że abakawir nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, białka związanego z opornością na wiele leków (MRP2) ani MRP4. Dlatego nie oczekuje się, że leki modyfikujące działanie wymienionych powyżej transporterów będą wpływać na stężenie abakawiru w osoczu krwi.

Abakawir jest również substratem BCRP i Pgp w badaniach in vitro. Badania kliniczne wskazują na brak istotnych zmian farmakokinetyki abakawiru przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem (inhibitory BCRP i Pgp).

Interakcje związane z abakawirem

Etanol. Metabolizm abakawiru zmienia się pod wpływem etanolu – AUC zwiększa się o około 41%. Te wartości nie są uważane za klinicznie istotne. Abakawir nie wpływa na metabolizm etanolu.

Metadon. Według danych z badania farmakokinetycznego jednoczesne stosowanie 600 mg abakawiru dwa razy dziennie oraz metadonu powodowało 35% zmniejszenie Cmax abakawiru oraz jednogodzinnego opóźnienia czasu osiągnięcia Cmax, natomiast AUC pozostawała niezmieniona. Zmiany farmakokinetyki abakawiru nie są klinicznie istotne. Według danych z tego badania abakawir zwiększał średni klirens systemowy metadonu o 22%. W związku z tym nie można wykluczyć indukcji enzymów metabolizujących leki. Pacjenci leczeni metadonem powinni być pod ścisłą obserwacją pod kątem objawów abstynencyjnych pojawiających się przy zmianie dawkowania. W takim przypadku może być konieczna ponowna korekta dawki metadonu.

Retinoidy. Składniki retinoidów są eliminowane za pomocą alkoholodehydrogenazy. Interakcja z abakawirem jest możliwa, ale nie była badana.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Abakawir wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (RGN) (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które charakteryzują się gorączką i/lub wysypką oraz innymi objawami wskazującymi na uszkodzenie wielu narządów. RGN obserwowano podczas stosowania abakawiru, niektóre z nich mogą być zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach – śmiertelne, gdy nie podjęto odpowiedniego leczenia.

Ryzyko wystąpienia RGN na abakawir jest wyższe u pacjentów z dodatnim wynikiem testu HLA B*5701. Jednak istnieją doniesienia (rzadsze) o wystąpieniu RGN na abakawir u pacjentów, którzy nie są nosicielami tej alleli.

Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń:

należy potwierdzić status HLA B*5701 przed rozpoczęciem leczenia abakawirem u każdego chorego na HIV niezależnie od jego pochodzenia rasowego;
leczenie Abawirem nie należy przepisywać pacjentom z dodatnim wynikiem testu HLA B*5701 oraz pacjentom z ujemnym wynikiem testu HLA B*5701, u których wcześniej podejrzewano reakcję nadwrażliwości na abakawir podczas stosowania innych leków zawierających abakawir;
stosowanie Abawiru należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez alleli HLA B*5701, w przypadku podejrzenia RGN; opóźnienie w przerwaniu leczenia po rozpoczęciu rozwoju nadwrażliwości może prowadzić do stanów zagrażających życiu;
po przerwaniu leczenia Abawirem z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, nie wolno nigdy ponownie wznawiać leczenia Abawirem ani żadnym innym lekiem zawierającym abakawir;
niezależnie od posiadania przez pacjenta alleli HLA B*5701, jeśli leczenie lekiem zawierającym abakawir zostało przerwane z dowolnego powodu i istnieje potrzeba jego wznowienia, należy dokładnie przeanalizować przyczyny, które doprowadziły do przerwania leczenia, i upewnić się, że nie było to związane z reakcją nadwrażliwości; jeśli reakcji nadwrażliwości nie można wykluczyć, nie wolno ponownie wznawiać stosowania Abawiru ani żadnego innego leku zawierającego abakawir;
wznowienie leczenia abakawirem po reakcji nadwrażliwości skutkuje szybkim powrotem objawów w ciągu kilku godzin; ten nawrót jest zazwyczaj cięższy niż pierwotna reakcja i może obejmować zagrażającą życiu hipotensję oraz skutki śmiertelne;
w celu zapobieżenia ponownemu przyjmowaniu Abawiru pacjentom z podejrzeniem nadwrażliwości na abakawir należy zutylizować pozostałą ilość leku;
pacjentów należy poinformować o konieczności wyjęcia z opakowania i przeczytania tej instrukcji oraz specjalnej „Karty ostrzegawczej”, a także o noszeniu jej przy sobie przez cały czas.

KARTA OSTRZEGAWCZA

(należy nosić tę kartę przy sobie przez cały czas)

Abawir

roztwór do doustnego, 20 mg/ml

Ponieważ Abawir zawiera abakawir, u pacjentów leczonych lekiem Abawir mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości (ciężkie reakcje alergiczne), które mogą mieć charakter zagrażający życiu, jeśli leczenie lekiem Abawir będzie kontynuowane. Natychmiast skontaktuj się z lekarzem w sprawie dalszego stosowania leku, jeśli

wystąpiła u Ciebie wysypka na skórze

LUB

wystąpił u Ciebie jeden lub więcej objawów z co najmniej DWÓCH poniższych grup:
- gorączka;
- duszność, ból gardła lub kaszel;
- nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha;
- nagła słabość, zmęczenie lub złe samopoczucie.

Jeśli przerwano leczenie lekiem Abawir z powodu reakcji nadwrażliwości, NIGDY NIE MOŻNA PONOWNIE STOSOWAĆ roztworu doustnego Abawir ani żadnego innego leku zawierającego abakawir (Trizivir, Ziagen), ponieważ może to spowodować w ciągu kilku godzin rozwój zagrażającego życiu obniżenia ciśnienia tętniczego lub śmierć.

Kliniczne objawy reakcji nadwrażliwości na abakawir

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze opisane w trakcie badań klinicznych i po zarejestrowaniu leku. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych sześciu tygodni (średni czas wystąpienia – 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, choć mogą one wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia.

Prawie wszystkie przypadki reakcji nadwrażliwości obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy i znaki, które obserwuje się jako część RGN na abakawir, szczegółowo opisano w sekcji „Działania niepożądane”, w tym objawy ze strony układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Ważne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnej diagnozy chorób dróg oddechowych (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenia żołądka i jelit zamiast reakcji nadwrażliwości.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się przy kontynuowaniu terapii i mogą być zagrażające życiu. Po przerwaniu terapii abakawirem objawy te zazwyczaj ustępują.

W rzadkich przypadkach, gdy pacjenci przerwali leczenie abakawirem z innych powodów niż objawy RGN, obserwowano również reakcje zagrażające życiu, które pojawiały się w ciągu kilku godzin po wznowieniu leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wznowienie leczenia abakawirem u tych pacjentów jest możliwe tylko wtedy, gdy w razie potrzeby będzie mogła być szybko udzielona pomoc medyczna.

Uszkodzenia mitochondrialne

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować uszkodzenia mitochondriów różnego stopnia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu z cytarabiną, didanozyną i zydowudyną. Były doniesienia o przypadkach dysfunkcji mitochondrialnych u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na działanie inhibitorów nukleozydowych w okresie prenatalnym i/lub postnatalnym, głównie w trybach leczenia obejmujących zydowudynę. Główne działania niepożądane, o których informowano, to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Były rzadkie doniesienia o zaburzeniach neurologicznych (hipertensja tętnicza, drgawki, zaburzenia zachowania), które pojawiały się późno po zastosowaniu leku. Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Te zaburzenia należy uwzględnić u każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie prenatalnym, z ciężkimi zaburzeniami klinicznymi nieznanej etiologii, szczególnie neurologicznymi. Te dane nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Kwasica mleczanowa

Były doniesienia o przypadkach kwasicy mleczanowej, zazwyczaj stowarzyszonej z hepatomegalią i stęże nią wątroby, podczas stosowania analogów nukleozydów. Wczesnymi objawami (hiperlaktemia objawowa) są łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), niespecyficzne niedomagania, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego (szybkie i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Kwasica mleczanowa wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelności i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa pojawia się zazwyczaj po kilku miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu poziomu aminotransferaz należy przerwać leczenie analogami nukleozydów.

Analogi nukleozydów należy stosować z ostrożnością u wszystkich pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością), u których występuje hepatomegalia, zapalenie wątroby lub inne znane czynniki ryzyka chorób wątroby i stęże ni wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Szczególnie narażeni są pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy są leczeni alfa-interferonem i rybawiryną.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem powinni być dokładnie monitorowani.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Waga ciała, poziomy lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Czynnikami wpływającymi na te poziomy mogą być również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W niektórych przypadkach istnieją potwierdzone dowody na wpływ leczenia na wzrost poziomu lipidów, podczas gdy wzrost wagi ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie poziomu lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Zapalenie trzustki

Były doniesienia o przypadkach zapalenia trzustki, ale związek przyczynowy z leczeniem abakawirem nie został ustalony.

Terapia trzema nukleozydami

U pacjentów z wysokim obciążeniem wirusem (powyżej 100 000 kopii/ml) wybór terapii trzykrotnej kombinowanej zawierającej abakawir, lamiwudynę i zydowudynę wymaga specjalnej rozmowy. Były doniesienia o wysokim poziomie niepowodzenia wirusowego i pojawienia się oporności na wczesnym etapie przy leczeniu skojarzonym abakawirem, tenofawirem disoproksylu fumaratem i lamiwudyną w trybie jednorazowego dawkowania dziennie.

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania abakawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie zostały ustalone. Leku nie zaleca się do leczenia pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przed leczeniem, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej; tacy pacjenci powinni być monitorowani zgodnie z obowiązującymi standardowymi zaleceniami. W przypadku pojawienia się objawów postępującej choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub przerwanie leczenia.

Pacjenci współinfekowani przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni skojarzeniem leków przeciwwirusowych, mają zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych wątrobowych działań niepożądanych. W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z instrukcją medyczną dotyczącą tych leków.

Choroby nerek

Leku nie należy stosować do leczenia pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym.

Zespół odbudowy odporności

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia skojarzonymi lekami przeciwwirusowymi może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawową lub resztkową infekcję oportunistyczną, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia skojarzonymi lekami przeciwwirusowymi. Odpowiednimi przykładami są zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje spowodowane przez mikobakterie lub Pneumocystis jiroveci pneumonia (często znane jako PCP). Wszystkie zjawiska zapalne należy niezwłocznie zbadać i rozpocząć ich leczenie w razie potrzeby. W ramach odbudowy odporności zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć ich początek jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości

Chociaż jego etiologia uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), były doniesienia o przypadkach martwicy kości u pacjentów z postępującą chorobą HIV i długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności z poruszaniem się powinni skonsultować się z lekarzem.

Infekcje oportunistyczne

U pacjentów leczonych Abawirem lub innymi lekami przeciwwirusowymi mogą wystąpić infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłym nadzorem klinicznym lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Przekazywanie infekcji

Chociaż skuteczne tłumienie wirusa za pomocą terapii przeciwwirusowej znacząco zmniejsza ryzyko zakażenia HIV drogą seksualną, ryzyko to nie może być całkowicie wykluczone. Środki zapobiegające przekazaniu infekcji należy stosować zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Chociaż dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wskazują na sprzeczne wyniki, niektóre badania wskazują na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności zawału mięśnia sercowego) u pacjentów przyjmujących abakawir. Dlatego przy przepisywaniu Abawiru należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ponadto przy leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy rozważyć alternatywne opcje leczenia zamiast schematu zawierającego abakawir.

Składniki pomocnicze

Abawir w postaci roztworu doustnego zawiera sorbitol. Jeśli stosuje się lek zgodnie z zaleceniami, każde 15 ml leku zawiera około 5 g sorbitolu. Pacjenci z rzadką wrodzoną nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego leku. Sorbitol może powodować łagodny efekt przeciwbiegunkowy. Wartość kaloryczna sorbitolu wynosi 2,6 kcal/g.

Lek zawiera również metyloparaben i propyloparaben, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe opóźnione).

Lek zawiera co najmniej 81 mg sodu na 30 ml (maksymalna dawka dzienna). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Zazwyczaj decyzja o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV do noworodka opiera się na danych z badań na zwierzętach oraz doświadczeniu klinicznym stosowania u kobiet w ciąży.

Dane badań abakawiru na zwierzętach wskazują na embriotoksyczność u szczurów, ale nie u królików. Abakawir wykazuje właściwości rakotwórcze w modelach zwierzęcych. Kliniczne znaczenie tych danych u ludzi jest nieznane. Ustalono przenikanie transplacentalne abakawiru i/lub jego metabolitów w organizmie człowieka.

U kobiet w ciąży, które przyjmowały abakawir w pierwszym trymestrze ciąży w ponad 800 przypadkach, a także u kobiet, które przyjmowały abakawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w ponad 1000 przypadkach, uzyskane dane wskazują na brak wad wrodzonych i efektów płodowych/neonatalnych. Biorąc pod uwagę te dane, mało prawdopodobne jest istnienie ryzyka wad wrodzonych u ludzi.

Dysfunkcje mitochondrialne: analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują uszkodzenia mitochondriów. Były doniesienia o zaburzeniach funkcji mitochondriów u noworodków i niemowląt HIV-ujemnych, których matki stosowały analogi nukleozydów w czasie ciąży lub w okresie postnatalnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią. Abakawir i jego metabolity wydzielają się z mlekiem u szczurów. Abakawir wydzielany jest również z mlekiem matki. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Dlatego kobietom nie zaleca się karmienia piersią, jeśli są leczone abakawirem. Dodatkowo kobietom zakażonym HIV zaleca się całkowite zaniechanie karmienia piersią w celu uniknięcia przekazania zakażenia HIV dzieciom.

Płodność. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały objawów wpływu abakawiru na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu abakawiru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie tym lekiem może prowadzić wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku nosicielstwa allelu HLA B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV niezależnie od rasy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie wolno stosować abakawiru pacjentom, którzy są nosicielami allelu HLA B*5701.

Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Istnieje również forma Abawiru w tabletach.

Dorośli i dzieci (o masie ciała od 25 kg): zalecana dawka dzienna Abawiru wynosi 600 mg (30 ml), którą można przyjmować w dawce 300 mg (15 ml) 2 razy dziennie lub 600 mg (30 ml) 1 raz dziennie.

Dzieci (o masie ciała do 25 kg).

Dzieci w wieku od 1 roku: zalecana dawka pojedyncza to 8 mg/kg 2 razy dziennie lub 16 mg/kg 1 raz dziennie, maksymalna dawka dzienna – 600 mg (30 ml).

Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 1 roku: zalecana dawka pojedyncza to 8 mg/kg 2 razy dziennie. Jeśli zastosowanie dwukrotne nie jest możliwe, należy rozważyć jednorazowe stosowanie w dawce 16 mg/kg/dzień. Należy pamiętać, że dane dotyczące stosowania leku 1 raz dziennie u tej grupy wiekowej są bardzo ograniczone.

Dzieci w wieku do 3 miesięcy: doświadczenie w stosowaniu u dzieci w wieku do 3 miesięcy jest ograniczone.

Podczas przejścia ze stosowania dwukrotnego na jednokrotne należy przyjąć dawkę jednorazową (jak wskazano powyżej) około 12 godzin po ostatniej dawce przy dwukrotnym schemacie, a następnie kontynuować stosowanie zalecanej dawki dla jednorazowego przyjmowania co 24 godziny. Jeśli zmienia się schemat leczenia z jednorazowego na dwukrotne dziennie, leczenie zalecaną dawką abakawiru dla dwukrotnego stosowania (jak wskazano powyżej) należy rozpocząć około 24 godziny po ostatniej dawce przy jednorazowym schemacie.

Niewydolność nerek

Nie wymaga się dostosowania dawki Abawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże lek nie jest zalecany pacjentom w terminalnym stadium chorób nerek.

Niewydolność wątroby

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby (wg skali Childa-Pugha – 5–6). Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim stopniem niewydolności wątroby, dlatego stosowanie abakawiru u tej grupy pacjentów nie jest zalecane, chyba że istnieje uzasadniona konieczność. W przypadku stosowania abakawiru u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby konieczna jest ścisła obserwacja bezpieczeństwa, w tym monitorowanie stężenia abakawiru we krwi, jeśli jest to możliwe.

Pacjenci w wieku podeszłym

Obecnie brakuje danych dotyczących farmakokinetyki abakawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru u dzieci poniżej 3. miesiąca życia. Lek stosuje się w leczeniu dzieci od 3. miesiąca życia.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych stosowano jednorazową dawkę abakawiru do 1200 mg oraz dawkę dzienną do 1800 mg. Nie zaobserwowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych poza tymi, które występują przy stosowaniu dawek standardowych. Skutki przyjmowania większych dawek są nieznane. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być poddany dokładnej obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), a w razie potrzeby należy zastosować standardową terapię wspomagającą. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

Działania niepożądane.

W przypadku wielu działań niepożądanych pozostaje niejasne, czy są one związane z przyjmowaniem abakawiru, czy z szerokim spektrum innych leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, czy też są wynikiem samej choroby.

Wiele z poniższych objawów (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie, wysypka) często występuje jako część reakcji nadwrażliwości na abakawir. Dlatego pacjentów z którymkolwiek z tych objawów należy dokładnie przebadać pod kątem obecności reakcji nadwrażliwości (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach erytemu wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego zespółu martwicy nabłonka, gdy nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach stosowanie leku zawierającego abakawir należy bezwzględnie i na stałe przerwać.

Większość poniższych działań niepożądanych nie ogranicza leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano według następującego schematu: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), rzadko (>1/1000, <1/100), bardzo rzadko (>1/10000, <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000).

Ze strony metabolizmu i układu pokarmowego

Często: anoreksja, hiperlaktatemia.

Niezwykle rzadko: kwasica mleczna (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności, wymioty, biegunka.

Rzadko: zapalenie trzustki, choć związek przyczynowy z przyjmowaniem abakawiru nie został potwierdzony.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka (bez objawów ogólnych).

Niezwykle rzadko: erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny zespół martwicy nabłonka.

Zaburzenia ogólne

Często: gorączka, osłabienie, uczucie zmęczenia.

Opis niektórych działań niepożądanych

Nadwrażliwość (patrz również dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Objawy i znaki reakcji nadwrażliwości wymienione są poniżej. Doniesienia o tych reakcjach pochodzą z badań klinicznych oraz stosowania po rejestracji.

Te, które występowały z częstością powyżej 10%, zostały wyróżnione w tekście pogrubieniem.

Chociaż reakcje nadwrażliwości zwykle u większości pacjentów towarzyszyły gorączce i/lub wystąpieniu wysypki (makulopapularnej lub typu pokrzywki), obserwowano również takie reakcje bez wysypki i bez podwyższonej temperatury. Inne główne objawy obejmowały objawy gastroenterologiczne, oddechowe lub ogólne, takie jak osłabienie i niedyspozycja.

Ze strony skóry: wysypka (zazwyczaj makulopapularna lub typu pokrzywki).

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenia jamy ustnej.

Ze strony układu oddechowego: duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolność oddechowa, zmiany w prześwietleniu klatki piersiowej (głównie infiltraty, które mogą być lokalizowane).

Inne objawy: gorączka, osłabienie, niedyspozycja, obrzęk, limfadenopatia, hipotensja tętnicza, zapalenie spojówek, anafilaksja.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, parestezje.

Reakcje hematologiczne: limfopenia.

Ze strony wątroby/trzustki: podwyższenie powyżej normy stężenia enzymów wątrobowych , zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mialgie, pojedyncze przypadki miolizy, artre, podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej.

Ze strony układu moczowego: podwyższenie stężenia kreatyniny, niewydolność nerek.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości (RGN) nasilają się podczas kontynuacji leczenia, mogą stanowić zagrożenie dla życia i czasem prowadzić do śmiertelnego rozwinięcia.

Wznowienie leczenia abakawirem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości powoduje szybkie powrót objawów w ciągu kilku godzin. Powrót ten jest zazwyczaj cięższy niż pierwotna reakcja i może obejmować hipotensję tętniczą stanowiącą zagrożenie dla życia oraz skutkować śmiercią. Podobne reakcje obserwowano również rzadko po wznowieniu leczenia abakawirem u pacjentów, którzy przed przerwaniem leczenia mieli tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej), a także bardzo rzadko u pacjentów, którzy wznawiali leczenie bez wcześniejszych objawów RGN (np. u pacjentów wcześniej uznawanych za tolerujących abakawir).

Kwasica mleczna

Podczas stosowania analogów nukleozydowych zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mlecznej, czasem zakończonej śmiercią, związanej z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Parametry metaboliczne

Masa ciała, stężenia lipidów osocza i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zespół odbudowy immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowanymi lekami antyretrowirusowymi może wystąpić zapalna reakcja na infekcję oportunistyczną bezobjawową lub resztkową. W przebiegu odbudowy immunologicznej opisywano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), choć początek ich występowania jest bardziej zmienny i może mieć miejsce po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Osteonekroza

Zgłoszono przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka, postępującą chorobą HIV lub długotrwałym stosowaniem kombinowanej terapii antyretrowirusowej. Częstość tych przypadków jest nieznana (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zmiany parametrów laboratoryjnych

Według danych z kontrolowanych badań klinicznych zmiany parametrów laboratoryjnych występowały rzadko, bez istotnej różnicy w częstości występowania między grupą pacjentów leczonych abakawirem a grupą kontrolną.

Dzieci

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci zakażonych HIV w wieku od 3 do 17 lat, z których część otrzymywała abakawir i lamiwudynę raz lub dwa razy dziennie, nie stwierdzono dodatkowych aspektów dotyczących bezpieczeństwa u dzieci w porównaniu z dorosłymi przy jednorazowym lub dwukrotnym dziennym przyjmowaniu.

Okres ważności. 2 lata. Po pierwszym otwarciu fiolki – 28 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 240 ml roztworu w fiolce; 1 fiolka wraz z strzykawką (10 ml) i adapterem w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited, Indie / Hetero Labs Limited, India.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.