ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ABAVIR (ABAVIR)

Composizione:

principio attivo: abacavir;

1 ml di soluzione contiene 20 mg di abacavir (in forma di solfato);

eccipienti: sorbitolo, saccarina sodica, citrato sodico, acido citrico anidro, metil paraidrossibenzoato (E 218), propil paraidrossibenzoato (E 216), propilenglicole, aromatizzante fragola, aromatizzante banana, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido giallognolo limpido o leggermente opalescente con odore di fragola e banana.

Gruppo farmacoterapico. Farmaci antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa. Codice ATC J05A F06.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Abacavir appartiene al gruppo degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) ed è un potente inibitore dell'HIV-1 e dell'HIV-2, compresi gli isolati di HIV-1 con sensibilità ridotta a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. All'interno della cellula, abacavir viene convertito nel suo metabolita attivo, il carbovir trifosfato, il cui principale meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con conseguente interruzione della catena del DNA virale e arresto della sua replicazione. Negli studi in vitro, l'attività antivirale di abacavir non è risultata antagonista quando somministrato in associazione con altri NRTI come didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina, zidovudina, con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina o con l'inibitore della proteasi (IP) amprenavir.

Resistenza in vitro

Gli isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir sono stati selezionati in vitro e associati a specifiche modifiche genetiche nel codone della trascrittasi inversa (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistenza virale ad abacavir si sviluppa lentamente in vitro, richiedendo numerose mutazioni affinché si osservi un aumento clinicamente significativo dell'EC50 rispetto al ceppo selvaggio.

Resistenza in vivo (terapia in pazienti precedentemente non trattati)

L'efficacia di abacavir è stata dimostrata principalmente in studi clinici condotti con somministrazione due volte al giorno in pazienti naïve, trattati con terapia combinata.

Gli isolati dalla maggior parte dei pazienti con insuccesso virologico nei principali studi clinici hanno mostrato l'assenza di mutazioni associate agli NRTI rispetto al ceppo di base (45%) o la selezione esclusiva di M184V o M184I (45%). La frequenza complessiva di selezione di M184V o M184I è risultata elevata (54%), mentre è risultata inferiore rispetto al normale per L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%). L'inclusione di zidovudina nel regime terapeutico ha permesso di ridurre la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina 0/40, senza zidovudina 15/192, 8%).

Le mutazioni TAMs devono essere selezionate quando analoghi della timidina sono associati ad abacavir. In un'analisi metanalitica di 6 studi clinici, le TAMs non sono state selezionate nei regimi con abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate nei regimi con abacavir e analogo della timidina – zidovudina (22/86, 26%).

Resistenza in vivo (terapia in pazienti precedentemente trattati)

Una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad abacavir è stata dimostrata in isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata, precedentemente trattati e resistenti ad altri inibitori nucleosidici. In un'analisi metanalitica di 5 studi clinici in cui abacavir è stato aggiunto come potenziamento terapeutico, su 166 soggetti, 123 (74%) presentavano M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R e 25 (15%) D67N. K65R era assente, mentre L74V e Y115F erano rari (≤3%). Un modello di regressione per le mutazioni genotipiche predittive (aggiustato per il livello basale di RNA HIV-1 [vRNA] nel plasma, conteggio delle cellule CD4+, numero e durata del trattamento antiretrovirale precedente) ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza agli NRTI era associata a una risposta ridotta a 4 settimane (p=0,015) o di 4 o più mutazioni a metà del 24° settimana (p≤0,012). In aggiunta a queste informazioni, il complesso aggiuntivo di mutazioni Q151M, solitamente rilevato in combinazione con A62V, V75I, F77L e F116Y, determina un alto livello di resistenza ad abacavir.

Resistenza fenotipica e resistenza crociata

La resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione M184V insieme ad almeno un'altra mutazione selezionata da abacavir, oppure M184V con multiple TAMs. La resistenza crociata fenotipica ad altri NRTI con una singola mutazione M184V o M184I è limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono la loro attività antiretrovirale contro tali varianti di HIV-1. La presenza di M184V insieme a K65R determina un aumento della resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, così come M184V insieme a L74V determina resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza di M184V con Y115F determina un aumento della resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. L'uso appropriato di abacavir è possibile tenendo conto della resistenza preesistente.

La resistenza crociata tra abacavir e farmaci antiretrovirali di altre classi (ad esempio, IP e NNRTI) è improbabile.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Abacavir viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità assoluta orale negli adulti pari all'83%. La concentrazione massima nel siero (Cmax) viene raggiunta dopo 1,5 ore dall'assunzione delle compresse e dopo 1 ora dall'assunzione della soluzione orale. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per compresse e soluzione orale è equivalente. Dopo somministrazione orale di 600 mg al giorno di abacavir, la Cmax è di circa 3 µg/ml e l'AUC nell'intervallo di 12 ore è di 6 µg·ora/ml. La Cmax dopo assunzione della soluzione orale è leggermente superiore rispetto a quella dopo assunzione delle compresse. L'assunzione di abacavir con il cibo rallenta il tempo di raggiungimento della concentrazione massima nel siero, ma non influenza la concentrazione totale nel plasma. Pertanto, il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Abacavir penetra liberamente nei diversi tessuti dell'organismo. Secondo dati di studi clinici in pazienti infetti da HIV, abacavir penetra efficacemente nel liquido cerebrospinale. Il rapporto medio tra i livelli di abacavir nel liquido cerebrospinale e nel siero è di circa il 30-44%. Alla dose terapeutica, il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 49%.

Metabolismo. Abacavir subisce un metabolismo epatico primario; meno del 2% della dose somministrata viene escreto inalterato dai reni. I principali metaboliti sono l'acido 5'-carbossilico e il 5'-glucuronide, prodotti rispettivamente dall'alcol deidrogenasi e dal processo di glucuronizzazione.

Eliminazione. Il tempo medio di emieliminazione di abacavir è di 1,5 ore. Non si verifica un'accumulazione significativa dopo somministrazione ripetuta di 300 mg due volte al giorno. I metaboliti e abacavir in forma inalterata vengono eliminati per via renale per circa l'83% della dose somministrata, il resto viene escreto con le feci.

Farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale. Abacavir viene principalmente metabolizzato dal fegato; circa il 2% di abacavir inalterato viene eliminato dai reni. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è simile a quella in pazienti con funzione renale normale. Pertanto, non è necessario ridurre la dose di abacavir nei pazienti con insufficienza renale. In base all'esperienza limitata disponibile, abacavir non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Cancerogenesi. Negli studi di cancerogenesi su topi e ratti, l'amministrazione orale di abacavir ha determinato un aumento di tumori benigni e maligni. I tumori maligni si sono sviluppati nelle ghiandole prepuziali dei maschi e nelle ghiandole del clitoride delle femmine, nonché nel fegato, vescica urinaria, linfonodi e sotto la cute nelle femmine di ratto.

Nella maggior parte dei casi, questi tumori si sono manifestati con le dosi più elevate di abacavir – 330 mg/kg/giorno nei topi e 600 mg/kg/giorno nei ratti – dosi equivalenti a 24-32 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo. L'eccezione è rappresentata dai tumori delle ghiandole prepuziali, che si sono sviluppati con una dose di 110 mg/kg, pari a 6 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo. Queste ghiandole non hanno un corrispettivo strutturale nell'uomo. Sebbene il potenziale cancerogeno del farmaco nell'uomo non sia noto, questi dati suggeriscono che il potenziale beneficio clinico del farmaco supera il rischio di cancerogenesi nell'uomo.

Studi sugli animali. Dopo somministrazione di abacavir per 2 anni a ratti e topi, è stata osservata una lieve degenerazione del miocardio. Le esposizioni sistemiche equivalenti erano da 7 a 24 volte superiori a quelle previste nell'uomo. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questi dati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in adulti e bambini.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'abacavir o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sulla base di dati sperimentali in vitro e dei noti meccanismi metabolici dell'abacavir, il potenziale di interazioni mediate dal sistema enzimatico P450 con altri farmaci è basso. Il sistema P450 non svolge un ruolo principale nel metabolismo dell'abacavir; inoltre, l'abacavir non inibisce il metabolismo mediato dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450. È stato dimostrato in vitro che l'abacavir, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce neppure gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. Durante gli studi clinici non è stata osservata induzione del metabolismo epatico, pertanto la possibilità di interazioni con altri inibitori delle proteasi antiretrovirali e con altri farmaci il cui metabolismo coinvolge la maggior parte degli enzimi P450 è scarsa. Studi clinici hanno dimostrato l'assenza di interazioni clinicamente significative tra abacavir, zidovudina e lamivudina.

Induttori enzimatici potenziali, come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, potrebbero ridurre lievemente la concentrazione plasmatica di abacavir attraverso il loro effetto sulla uridina difosfo-glucuroniltransferasi.

Effetto dell'abacavir sulla farmacocinetica di altre sostanze

Negli studi in vitro, l'abacavir non ha mostrato inibizione oppure ha mostrato una debole inibizione dei trasportatori di anioni organici OATP1B1, OATP1B3, della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) o della glicoproteina P (Pgp), e una minima inibizione dei trasportatori di cationi organici OCT1, OCT2 e del trasportatore di escrezione di farmaci e tossine 2K (MATE-2K). Pertanto, non si prevede che l'abacavir influenzi la concentrazione plasmatica di farmaci che sono substrati di questi trasportatori. Negli studi in vitro, l'abacavir è un inibitore di MATE1; tuttavia, l'abacavir ha un basso potenziale di influenzare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di MATE1 a livelli terapeutici di esposizione (fino a 600 mg).

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica dell'abacavir

Negli studi in vitro, l'abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, della proteina associata alla resistenza a molti farmaci (MRP2) né di MRP4. Di conseguenza, non si prevede che farmaci che modulano questi trasportatori possano influenzare i livelli plasmatici di abacavir.

L'abacavir è substrato di BCRP e Pgp negli studi in vitro. Studi clinici hanno mostrato l'assenza di variazioni significative nella farmacocinetica dell'abacavir quando somministrato contemporaneamente a lopinavir/ritonavir (inibitori di BCRP e Pgp).

Interazioni legate all'abacavir

Etanolo. Il metabolismo dell'abacavir è influenzato dall'etanolo, con un aumento dell'AUC di circa il 41%. Tali modifiche non sono considerate clinicamente rilevanti. L'abacavir non influenza il metabolismo dell'etanolo.

Metadone. Secondo uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno e metadone ha ridotto la Cmax dell'abacavir del 35% e ritardato di un'ora il tempo per raggiungere la concentrazione massima, ma l'AUC è rimasta invariata. Le modifiche farmacocinetiche dell'abacavir non sono clinicamente significative. Lo stesso studio ha mostrato che l'abacavir aumentava il clearance sistemico medio del metadone del 22%. Per questo motivo, non può essere esclusa un'induzione degli enzimi metabolizzanti i farmaci. I pazienti in trattamento con metadone devono essere attentamente monitorati per sintomi di astinenza, che potrebbero manifestarsi con il dosaggio. In tal caso, potrebbe essere necessaria una nuova regolazione della dose di metadone.

Retinoidi. I componenti retinoidi vengono eliminati tramite l'alcol deidrogenasi. Un'interazione con l'abacavir è possibile, ma non è stata studiata.

Caratteristiche particolari di impiego.

Abacavir è associato a un elevato rischio di reazioni di ipersensibilità (RDI) (vedi sezione «Effetti indesiderati»), caratterizzate da febbre e/o eruzioni cutanee con altri sintomi indicativi di coinvolgimento multiorgano. Le RDI sono state osservate con l'uso di abacavir, alcune delle quali possono essere potenzialmente letali e, in rari casi, se non trattate in modo adeguato, letali.

Il rischio di sviluppare RDI ad abacavir è più elevato nei pazienti con status positivo per l'allele HLA B*5701. Tuttavia, sono stati riportati casi (con frequenza inferiore) di RDI ad abacavir anche in pazienti non portatori di questo allele.

Pertanto, è necessario seguire le seguenti raccomandazioni:

lo status HLA B*5701 deve essere documentato prima di iniziare il trattamento con abacavir in ogni paziente con HIV, indipendentemente dall'etnia;
Abavir non deve mai essere prescritto a pazienti con status HLA B*5701 positivo, né a pazienti con status HLA B*5701 negativo nei quali in precedenza si è sospettata una RDI ad abacavir durante l'uso di altri medicinali contenenti abacavir;
l'uso di Abavir deve essere interrotto immediatamente anche in assenza di allele HLA B*5701, in caso di sospetta RDI; il ritardo nell'interruzione del trattamento dopo l'insorgenza di ipersensibilità può portare a condizioni potenzialmente letali;
dopo l'interruzione del trattamento con Abavir a causa di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con Abavir o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir non deve mai essere ripreso;
indipendentemente dalla presenza dell'allele HLA B*5701, se il trattamento con un medicinale contenente abacavir è stato interrotto per qualsiasi motivo e si rende necessario riprenderlo, è necessario esaminare attentamente le ragioni che hanno portato all'interruzione e assicurarsi che non fosse correlato a una reazione di ipersensibilità; se non è possibile escludere una reazione di ipersensibilità, l'uso di Abavir o di qualsiasi altro medicinale contenente abacavir non deve essere ripreso;
la ripresa del trattamento con abacavir dopo una reazione di ipersensibilità comporta un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore; tale ricomparsa è solitamente più grave della reazione iniziale e può includere ipotensione arteriosa potenzialmente letale e esito fatale;
al fine di prevenire la riassunzione di Abavir in pazienti con sospetta ipersensibilità ad abacavir, il medicinale residuo deve essere smaltito;
i pazienti devono essere informati della necessità di estrarre e leggere attentamente questo foglio illustrativo e la speciale «Carta di avvertenza», nonché di conservare quest'ultima sempre con sé.

CARTA DI AVVERTENZA

(conservare sempre questa carta con sé)

ABAVIR

soluzione orale, 20 mg/ml

Poiché Abavir contiene abacavir, nei pazienti in trattamento con Abavir possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche gravi), potenzialmente pericolose per la vita, se il trattamento con Abavir viene proseguito. Consultare immediatamente il medico riguardo al proseguimento del trattamento se:

compare un'eruzione cutanea

OPPURE

si manifesta uno o più sintomi appartenenti ad ALMENO DUE dei seguenti gruppi:
- febbre;
- dispnea, dolore alla gola o tosse;
- nausea, vomito, diarrea o dolore addominale;
- debolezza improvvisa, affaticamento o malessere generale.

Se ha interrotto il trattamento con Abavir a causa di una reazione di ipersensibilità, NON DEVE MAI RIPRENDERE la soluzione orale Abavir né qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Trizivir, Ziagen), poiché in tal caso entro poche ore potrebbe sviluppare un abbassamento della pressione arteriosa pericoloso per la vita o addirittura la morte.

Manifestazioni cliniche delle reazioni di ipersensibilità ad abacavir

Le reazioni di ipersensibilità ad abacavir sono state ben caratterizzate negli studi clinici e nell'uso post-marketing. I sintomi compaiono generalmente entro le prime sei settimane (tempo medio di insorgenza: 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

Quasi tutti i casi di reazioni di ipersensibilità includono febbre e/o eruzioni cutanee. Altri sintomi e segni osservati come parte della RDI ad abacavir sono descritti dettagliatamente nella sezione «Effetti indesiderati», inclusi sintomi respiratori e gastroenterici. È importante notare che tali sintomi possono portare a diagnosi errate di malattie respiratorie (pneumonia, bronchite, faringite) o gastroenteriti anziché di reazione di ipersensibilità.

I sintomi associati alla reazione di ipersensibilità peggiorano con la prosecuzione della terapia e possono essere potenzialmente letali. Dopo l'interruzione del trattamento con abacavir, questi sintomi generalmente regrediscono.

In rari casi, in pazienti che avevano interrotto il trattamento con abacavir per motivi diversi dai sintomi di RDI, sono state osservate reazioni potenzialmente letali che si sono manifestate entro poche ore dal ripristino del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La ripresa del trattamento con abacavir in questi pazienti è possibile solo se è disponibile un pronto intervento medico in caso di necessità.

Alterazioni della funzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare alterazioni della funzione mitocondriale di grado variabile, particolarmente pronunciate quando somministrati in associazione con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente in regimi contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Tali eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici (ipertensione arteriosa, convulsioni, alterazioni del comportamento) che si manifestano in ritardo dopo l'assunzione del medicinale. Non è noto se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Tali alterazioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino, che presenti gravi disturbi clinici di eziologia sconosciuta, specialmente di tipo neurologico. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, generalmente associata a epatomegalia e steatosi epatica, con l'uso di analoghi nucleosidici. I sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono disturbi gastroenterici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

L'acidosi lattica è associata a un'elevata mortalità e può essere correlata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L'acidosi lattica si verifica generalmente dopo alcuni mesi di trattamento.

In caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotrasferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto.

Gli analoghi nucleosidici devono essere somministrati con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e alcol). Un rischio particolare riguarda i pazienti coinfetti da epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina.

I pazienti a rischio elevato devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio clinico.

Peso corporeo e parametri metabolici

Il peso corporeo, i livelli di lipidi sierici e glucosio ematico possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che influenzano tali parametri possono includere anche il controllo della malattia e il cambiamento dello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi esistono dati che confermano l'effetto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo tali dati non sono disponibili. Il monitoraggio dei livelli di lipidi sierici e glucosio ematico deve essere effettuato secondo i protocolli terapeutici approvati per l'HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite, ma non è stata stabilita una relazione causale con il trattamento con abacavir.

Terapia tripla nucleosidica

Nei pazienti con carica virale elevata (oltre 100.000 copie/ml), la scelta di una terapia combinata tripla contenente abacavir richiede una particolare discussione. Sono stati riportati casi di insuccesso virologico elevato e comparsa precoce di resistenza con la combinazione di abacavir, tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina in regime di somministrazione una volta al giorno.

Malattie epatiche

La sicurezza ed efficacia dell'uso di abacavir nei pazienti con gravi malattie epatiche non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica preesistenti, inclusi epatiti croniche attive, aumenta la frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale combinata; tali pazienti devono essere monitorati secondo le raccomandazioni standard vigenti. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento.

Pazienti coinfetti da epatite B o C cronica

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con combinazioni di farmaci antiretrovirali hanno un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di associazione con farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo di tali farmaci.

Malattie renali

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con HIV grave immunodepressi, all'inizio del trattamento con combinazioni di farmaci antiretrovirali, può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può portare a uno stato clinico grave o all'esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di trattamento con terapie antiretrovirali combinate. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni generalizzate o focali da micobatteri o Pneumocystis jiroveci pneumonia (spesso nota come PCP). Qualsiasi fenomeno infiammatorio deve essere immediatamente indagato e trattato se necessario. Nell'ambito della ricostituzione immunitaria sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come morbo di Graves e epatite autoimmune), sebbene l'insorgenza sia più variabile e possa verificarsi anche dopo molti mesi dall'inizio del trattamento.

Necrosi ossea

Sebbene la sua eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con malattia da HIV avanzata e trattati a lungo con terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere informati che, in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento, devono consultare il medico.

Infezioni opportuniste

Nei pazienti in trattamento con Abavir o con altri farmaci antiretrovirali possono svilupparsi infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto controllo clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all'HIV.

Trasmissione dell'infezione

Sebbene la soppressione efficace del virus con la terapia antiretrovirale riduca notevolmente il rischio di trasmissione dell'HIV per via sessuale, il rischio non può essere escluso. Misure preventive per evitare la trasmissione dell'infezione devono essere applicate secondo le raccomandazioni nazionali.

Eventi cardiovascolari

Sebbene i dati degli studi clinici e osservazionali sull'abacavir mostrino risultati contrastanti, alcuni studi indicano un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, prescrivendo Abavir, si devono adottare misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Inoltre, nel trattamento di pazienti con alto rischio cardiovascolare, si devono considerare opzioni terapeutiche alternative a regimi contenenti abacavir.

Sostanze ausiliarie

Abavir in forma di soluzione orale contiene sorbitolo. Se assunto secondo le raccomandazioni, ogni 15 ml di medicinale contengono circa 5 g di sorbitolo. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Il sorbitolo può avere un lieve effetto lassativo. Il valore energetico del sorbitolo è di 2,6 kcal/g.

Il medicinale contiene anche metilparaidrossibenzoato e propilparaidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Il medicinale contiene almeno 81 mg di sodio per 30 ml (dose giornaliera massima). Si deve fare attenzione nel suo utilizzo in pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Generalmente, nella decisione di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si considerano i dati ottenuti negli studi sugli animali e l'esperienza clinica nell'uso in donne in gravidanza.

I dati degli studi su abacavir sugli animali indicano embriotossicità nei ratti, ma non nei conigli. Abacavir ha mostrato proprietà cancerogene nei modelli animali. Il significato clinico di questi dati nell'uomo è sconosciuto. È stata dimostrata la permeabilità transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti nell'uomo.

In donne in gravidanza che hanno assunto abacavir durante il primo trimestre di gravidanza in oltre 800 casi, e durante il secondo e terzo trimestre in oltre 1000 casi, i dati ottenuti indicano l'assenza di malformazioni congenite ed effetti fetali/neonatali. Alla luce di questi dati, è improbabile che esista un rischio di malformazioni congenite nell'uomo.

Disfunzioni mitocondriali: analoghi nucleotidici e nucleosidici causano in vitro e in vivo danni ai mitocondri. Sono stati riportati casi di alterazioni della funzione mitocondriale in neonati e lattanti HIV-negativi le cui madri hanno assunto analoghi nucleosidici durante la gravidanza o nel periodo postnatale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento. Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano. Non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso di abacavir in bambini di età inferiore a 3 mesi. Pertanto, non si raccomanda alle donne in trattamento con abacavir di allattare al seno. Inoltre, alle donne con infezione da HIV si raccomanda di astenersi dall'allattamento al seno in qualsiasi caso, al fine di evitare la trasmissione dell'infezione da HIV ai bambini.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti di abacavir sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto di abacavir sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con questo medicinale deve essere effettuato esclusivamente da un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezione da HIV.

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, tutti i pazienti sieropositivi devono essere sottoposti a screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701, indipendentemente dall'etnia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

L'abacavir non deve essere somministrato ai pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Esiste anche una formulazione di Abavir in compresse.

Adulti e bambini (con peso corporeo ≥ 25 kg): la dose giornaliera raccomandata di Abavir è di 600 mg (30 ml), da assumere come 300 mg (15 ml) due volte al giorno oppure 600 mg (30 ml) una volta al giorno.

Bambini (con peso corporeo < 25 kg).

Bambini di età pari o superiore a 1 anno: la dose raccomandata è di 8 mg/kg due volte al giorno oppure 16 mg/kg una volta al giorno, con una dose massima giornaliera di 600 mg (30 ml).

Bambini di età compresa tra 3 mesi e 1 anno: la dose raccomandata è di 8 mg/kg due volte al giorno. Se la somministrazione due volte al giorno non è praticabile, si può prendere in considerazione la somministrazione una volta al giorno alla dose di 16 mg/kg/die. Si tenga presente che i dati sull'uso del medicinale una volta al giorno in questa fascia d'età sono molto limitati.

Bambini di età inferiore a 3 mesi: l'esperienza d'uso nei bambini di età inferiore a 3 mesi è limitata.

Quando si passa da una somministrazione due volte al giorno a una volta al giorno, si deve assumere la dose singola (come indicato sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose della precedente terapia bid, quindi continuare con la dose raccomandata per somministrazione una volta al giorno ogni 24 ore. Se si cambia il regime terapeutico da una volta al giorno a due volte al giorno, si deve iniziare il trattamento con la dose raccomandata per somministrazione bid (come indicato sopra) circa 24 ore dopo l'ultima dose della precedente terapia una volta al giorno.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Abavir nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, il medicinale non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Insufficienza epatica

L'abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6). Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave; pertanto, l'uso di abacavir in questi pazienti non è raccomandato, salvo in caso di effettiva necessità. Se l'abacavir viene utilizzato per trattare pazienti con insufficienza epatica lieve, è necessario un attento monitoraggio della sicurezza, compreso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se possibile.

Pazienti anziani

Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell'abacavir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di abacavir nei bambini di età inferiore a 3 mesi. Il medicinale è indicato per il trattamento di bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Durante studi clinici sono state somministrate singole dosi di abacavir fino a 1200 mg e dosi giornaliere fino a 1800 mg. Non sono stati osservati effetti collaterali aggiuntivi rispetto a quelli già riportati con le dosi normali. L'effetto di dosi superiori non è noto. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare sintomi di tossicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); se necessario, si deve istituire una terapia di supporto standard. Non è noto se l'abacavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Per molte reazioni avverse rimane incerto se siano correlate all'assunzione di abacavir o allo spettro ampio di altri farmaci utilizzati per il trattamento dell'infezione da HIV, oppure siano il risultato della malattia stessa.

Molti dei sintomi riportati di seguito (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea) si manifestano spesso come parte di una reazione di ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti che presentano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per la presenza di reazioni di ipersensibilità (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Sono stati riportati singoli casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, quando non è stato possibile escludere una reazione di ipersensibilità all'abacavir. In tali casi, il trattamento con il medicinale contenente abacavir deve essere definitivamente interrotto.

La maggior parte degli effetti indesiderati riportati di seguito non limita il trattamento. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo lo schema seguente: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Dal metabolismo e apparato digerente

Comune: anoressia, iperlattatemia.

Molto raro: acidosi lattica (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Dal sistema nervoso

Comune: cefalea.

Dall'apparato gastrointestinale

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Raro: pancreatite, sebbene un legame causale con l'assunzione di abacavir non sia stato stabilito.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (senza sintomi sistemici).

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Disturbi generali

Comune: febbre, letargia, sensazione di affaticamento.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Ipersensibilità (vedi anche sezione «Avvertenze speciali»)

I segni e sintomi delle reazioni di ipersensibilità sono riportati di seguito. Le segnalazioni di tali reazioni provengono da studi clinici e dall'uso post-commercializzazione.

Quelli che si verificano con frequenza superiore al 10% sono indicati in grassetto nel testo.

Sebbene le reazioni di ipersensibilità siano generalmente accompagnate da febbre e/o eruzione cutanea (maculopapulare o orticaria), tali reazioni possono verificarsi anche in assenza di eruzione e febbre. Altri sintomi principali comprendono sintomi gastroenterici, respiratori o sistemici, come letargia e malessere.

Dal punto di vista cutaneo: eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticaria).

Dal punto di vista gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcere orali.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: dispnea, tosse, dolore alla gola, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria, alterazioni radiologiche del torace (principalmente infiltrati, che possono essere localizzati).

Altri sintomi: febbre, letargia, malessere, edema, linfadenopatia, ipotensione arteriosa, congiuntivite, anafilassi.

Dal sistema nervoso: cefalea, parestesie.

Reazioni ematologiche: linfopenia.

Fegato/pancreas: aumento al di sopra dei valori normali degli indici dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica.

Dal sistema muscoloscheletrico: mialgia, singoli casi di miolisi, artralgia, aumento del livello di creatinfosfochinasi.

Dall'apparato urinario: aumento della creatinina, insufficienza renale.

I sintomi associati alla RHI (reazione di ipersensibilità all'abacavir) peggiorano con la prosecuzione del trattamento, possono essere potenzialmente letali e talvolta portare a esiti fatali.

La ripresa del trattamento con abacavir dopo una reazione di ipersensibilità determina un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Questo ritorno è generalmente più grave della reazione iniziale e può includere ipotensione arteriosa potenzialmente letale e esito fatale. Reazioni simili si sono verificate anche raramente in pazienti che riprendevano il trattamento con abacavir dopo aver manifestato un solo sintomo principale di ipersensibilità (vedi sopra) prima dell'interruzione dell'abacavir, e in casi molto rari anche in pazienti che riprendevano il trattamento senza sintomi precedenti di RHI (ad esempio in pazienti precedentemente considerati tolleranti all'abacavir).

Acidosi lattica

Durante l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, a volte con esito fatale, associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Parametri metabolici

Il peso corporeo, i livelli di lipidi nel siero e di glucosio nel sangue possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio del trattamento con farmaci antiretrovirali combinati può insorgere una reazione infiammatoria a un'infezione opportunistica asintomatica o residua. Durante la ricostituzione immunitaria sono stati anche riportati disturbi autoimmuni (come morbo di Graves e epatite autoimmune), sebbene l'insorgenza sia più variabile e possa verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Necrosi ossea

Sono stati riportati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia da HIV avanzata o trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata. La frequenza di questi eventi è sconosciuta (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Modifiche degli esami di laboratorio

Secondo dati di studi clinici controllati, le alterazioni degli esami di laboratorio si sono verificate raramente, senza differenze significative nella frequenza tra il gruppo di pazienti trattati con abacavir e il gruppo di controllo.

Bambini

In uno studio clinico condotto su bambini con infezione da HIV di età compresa tra i 3 e i 17 anni, alcuni dei quali assumevano abacavir e lamivudina una o due volte al giorno, non sono emerse ulteriori particolarità relative alla sicurezza nei pazienti pediatrici con assunzione singola o doppia al giorno rispetto agli adulti.

Periodo di validità. 2 anni. Dopo la prima apertura del flacone – 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 240 ml di soluzione in un flacone; 1 flacone con siringa (10 ml) e adattatore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.