INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ABAVIR (ABAVIR)

Composición:

Principio activo: abacavir;

1 ml de solución contiene 20 mg de abacavir (en forma de sulfato);

Excipientes: sorbitol, sacarina sódica, citrato sódico, ácido cítrico anhidro, metilparahidroxibenzoato (E 218), propilparahidroxibenzoato (E 216), propilenglicol, aromatizante de fresa, aromatizante de plátano, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físico-químicas principales: líquido amarillento transparente o ligeramente opalescente con olor a fresa y plátano.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A F06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Abacavir pertenece al grupo de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INtI) y es un potente inhibidor del VIH-1 y del VIH-2, incluyendo aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. En la célula, abacavir se convierte en su metabolito activo, el carbovir trifosfato, cuyo mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que interrumpe la formación necesaria de enlaces en la cadena del ADN viral y detiene su replicación. En estudios in vitro, la actividad antiviral de abacavir no fue antagonizada cuando se combinó con otros INtI como didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, zidovudina, con el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (InNtI) nevirapina o con el inhibidor de proteasa (IP) amprenavir.

Resistencia in vitro

Aislados de VIH-1 resistentes a abacavir se seleccionaron in vitro, asociados con cambios genéticos específicos en la región de codones de la transcriptasa inversa (TI) (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia viral a abacavir se desarrolla lentamente in vitro, requiriendo múltiples mutaciones para un aumento clínicamente significativo de la CE50 en comparación con el virus salvaje.

Resistencia in vivo (tratamiento de pacientes previamente no tratados)

La demostración de la eficacia de abacavir se basa principalmente en estudios realizados con una pauta de administración dos veces al día en pacientes previamente no tratados, que recibieron terapia combinada.

Los aislados de la mayoría de los pacientes con experiencia de fracaso virológico en regímenes con abacavir en los principales estudios clínicos mostraron ausencia de mutaciones asociadas a INtI en comparación con la línea base (45 %) o selección solo de M184V o M184I (45 %). La frecuencia total de selección de M184V o M184I fue alta (54 %), mientras que la selección de L74V fue menor de lo habitual (5 %), al igual que K65R (1 %) e Y115F (1 %). La inclusión de zidovudina en el régimen permitió reducir la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina 0/40, sin zidovudina 15/192, 8 %).

Las mutaciones TAM deben seleccionarse cuando los análogos de timidina se combinan con abacavir. En un metaanálisis de 6 estudios clínicos, las TAM no se seleccionaron en regímenes con abacavir sin zidovudina (0/127), pero sí en regímenes con abacavir y un análogo de timidina, como la zidovudina (22/86, 26 %).

Resistencia in vivo (tratamiento de pacientes previamente tratados)

Se ha demostrado una reducción clínicamente significativa de la sensibilidad a abacavir en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada, previamente tratados y resistentes a otros inhibidores nucleósidos. En un metaanálisis de 5 estudios clínicos en los que se añadió abacavir como potenciador terapéutico, de 166 personas, 123 (74 %) tenían M184V/I, 50 (30 %) tenían T215Y/F, 45 (27 %) tenían M41L, 30 (18 %) tenían K70R y 25 (15 %) tenían D67N. K65R no estuvo presente, y L74V e Y115F fueron infrecuentes (≤3 %). Un modelo de regresión para predecir cambios genotípicos (ajustado por el nivel basal de ARN del VIH-1 [vRNA] en plasma sanguíneo, recuento de células CD4+, número y duración del tratamiento antirretroviral previo) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a INtI se asoció con una respuesta reducida a las 4 semanas (p=0,015) o con 4 o más mutaciones a la mitad de las 24 semanas (p≤0,012). Además de esta información, el complejo adicional de mutaciones Q151M, que normalmente se detecta en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, conduce a un alto nivel de resistencia a abacavir.

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada

La resistencia fenotípica a abacavir requiere la mutación M184V junto con al menos otra mutación seleccionada por abacavir, o bien M184V con múltiples TAM. La resistencia fenotípica cruzada a otros INtI con una única mutación M184V o M184I es limitada. Zidovudina, didanosina, estavudina y tenofovir conservan su actividad antirretroviral frente a estos variantes del VIH-1. La presencia de M184V junto con K65R provoca un aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina y lamivudina, así como M184V junto con L74V que conduce a resistencia cruzada entre abacavir, didanosina y lamivudina. La presencia de M184V junto con Y115F provoca un aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El uso adecuado de abacavir debe considerar la resistencia existente.

La resistencia cruzada entre abacavir y otros antirretrovirales de diferentes clases (por ejemplo, IP e InNtI) es poco probable.

Farmacocinética.

Absorción. Abacavir se absorbe rápidamente y de forma completa desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad absoluta del 83 % tras la administración oral en adultos. La concentración máxima de abacavir en suero sanguíneo (Cmáx) se alcanza a las 1,5 horas tras la toma de tabletas y a la 1 hora tras la toma de solución oral. El área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) para tabletas y solución oral es equivalente. Tras la administración de 600 mg/día de abacavir, la Cmáx es aproximadamente de 3 µg/ml y la AUC con un intervalo de dosificación de 12 horas es de 6 µg·h/ml. La Cmáx tras la administración de solución oral es ligeramente más alta que tras la toma de tabletas. La administración de abacavir con alimentos ralentiza el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero, pero no afecta a la concentración total en plasma sanguíneo. Por lo tanto, el medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Dis tribución. Abacavir penetra libremente en diversos tejidos del organismo. Según datos de estudios clínicos en pacientes infectados por el VIH, abacavir penetra bien en el líquido cefalorraquídeo. La relación media entre los niveles de abacavir en líquido cefalorraquídeo y suero sanguíneo es aproximadamente del 30-44 %. En dosis terapéuticas, el grado de unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 49 %.

Metabolismo. Abacavir sufre metabolismo hepático primario; menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios por los riñones. Los principales metabolitos son el ácido 5’-carboxílico y el 5’-glucurónido, cuya transformación se produce mediante alcohol deshidrogenasa o mediante glucuronidación.

Eliminación. El periodo medio de eliminación de abacavir es de 1,5 horas. No se produce acumulación significativa tras la administración repetida de abacavir a dosis de 300 mg dos veces al día. Los metabolitos y abacavir sin cambios, en una cantidad aproximada del 83 % de la dosis administrada, se excretan por vía renal, el resto por heces.

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente el 2 % de abacavir sin cambios se excreta por los riñones. La farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesario reducir la dosis de abacavir en pacientes con insuficiencia renal. Basándose en una experiencia limitada, no se recomienda el uso de abacavir para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal en estadio terminal.

Carcinogénesis. Según estudios de carcinogénesis en ratones y ratas, la administración oral de abacavir se asoció con un aumento en la incidencia de tumores malignos y benignos. Los tumores malignos se desarrollaron en las glándulas prepuciales de machos y en las glándulas del clítoris de hembras, así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y tejido subcutáneo en ratas hembra.

En la mayoría de los casos, estos tumores se observaron tras la administración de las dosis más altas de abacavir: 330 mg/kg/día en ratones y 600 mg/kg/día en ratas. Estas dosis equivalen a niveles que superan entre 24 y 32 veces el nivel de exposición sistémica en humanos. La excepción es el desarrollo de tumores en las glándulas prepuciales, que ocurren tras la administración de 110 mg/kg/día, lo que supera en 6 veces el nivel de exposición sistémica en humanos. No existe un equivalente estructural de estas glándulas en humanos. Aunque el potencial carcinogénico del fármaco en humanos no se conoce, estos datos permiten considerar que el beneficio clínico potencial del tratamiento supera el riesgo de carcinogénesis en humanos.

Estudios en animales. Tras la administración de abacavir a ratas y ratones durante 2 años, se observó un leve grado de degeneración miocárdica. Las exposiciones sistémicas equivalentes fueron de 7 a 24 veces superiores a la exposición sistémica esperada en humanos. No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se indica como parte de la terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de la infección por VIH en niños y adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al abacavir o a cualquier otro componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

De acuerdo con datos experimentales in vitro y los mecanismos metabólicos bien conocidos del abacavir, el potencial de interacciones mediadas por el sistema P450 con otros medicamentos es bajo. El sistema P450 no desempeña un papel principal en el metabolismo del abacavir, y a su vez, el abacavir no inhibe el metabolismo mediado por la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se ha demostrado in vitro que el abacavir, en concentraciones clínicamente relevantes, tampoco inhibe las enzimas CYP3A4, CYP2C9 ni CYP2D6. Durante estudios clínicos no se observó inducción del metabolismo hepático, por lo que la posibilidad de interacciones con otros inhibidores de proteasas antirretrovirales y con otros fármacos cuyo metabolismo involucra a la mayoría de las enzimas P450 es pequeña. Estudios clínicos han demostrado que no existe interacción clínicamente relevante entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.

Inductores enzimáticos potenciales, como la rifampicina, el fenobarbital y la fenitoína, podrían reducir ligeramente la concentración plasmática de abacavir mediante su acción sobre la UDP-glucurónil transferasa.

Efecto del abacavir sobre la farmacocinética de otras sustancias

En estudios in vitro, el abacavir no mostró inhibición o mostró una inhibición débil de los transportadores de aniones orgánicos OATP1B1, OATP1B3, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o la glucoproteína P (Pgp), así como una inhibición mínima del transportador de aniones orgánicos 1 (OCT1), OCT2, y la proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas 2K (MATE-2K). Por lo tanto, no se espera que el abacavir influya sobre la concentración plasmática de medicamentos que son sustratos de estos transportadores mencionados. En estudios in vitro, el abacavir es un inhibidor de MATE1, sin embargo, el abacavir tiene un bajo potencial de afectar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de MATE1 a niveles terapéuticos de exposición (hasta 600 mg).

Efecto de otras sustancias sobre la farmacocinética del abacavir

En estudios in vitro, el abacavir no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, la proteína asociada a la resistencia múltiple a fármacos (MRP2), ni de MRP4. Por lo tanto, no se espera que los medicamentos que modulan estos transportadores mencionados afecten el nivel plasmático de abacavir.

El abacavir también es un sustrato de BCRP y Pgp en estudios in vitro. Estudios clínicos indican que no hay cambios significativos en la farmacocinética del abacavir cuando se administra simultáneamente con lopinavir/ritonavir (inhibidores de BCRP y Pgp).

Interacciones relacionadas con el abacavir

Etanol. El metabolismo del abacavir se modifica bajo la influencia del etanol, con un aumento del AUC aproximadamente en un 41 %. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. El abacavir no afecta el metabolismo del etanol.

Metadona. Según un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 600 mg de abacavir dos veces al día y metadona redujo la Cmax del abacavir en un 35 % y retrasó en una hora el tiempo para alcanzarla, aunque el AUC permaneció sin cambios. Las modificaciones en la farmacocinética del abacavir no son clínicamente relevantes. Según este estudio, el abacavir aumentó el aclaramiento sistémico medio de la metadona en un 22 %. Debido a esto, no puede descartarse una posible inducción de enzimas que metabolizan fármacos. Los pacientes en tratamiento con metadona deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar síntomas de abstinencia durante el ajuste de la dosis. En tal caso, podría ser necesaria una reajuste de la dosis de metadona.

Retinoides. Los componentes de los retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible una interacción con el abacavir, aunque no ha sido estudiada.

Características de uso.

El abacavir está asociado con un alto riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) (véase la sección «Reacciones adversas»), que se caracterizan por fiebre y/o erupción cutánea, junto con otros síntomas que indican afectación de múltiples órganos. Se han observado RHS durante el tratamiento con abacavir, algunas de ellas pueden ser potencialmente mortales y, en casos raros, si no se tratan adecuadamente, pueden tener un desenlace letal.

El riesgo de desarrollar RHS frente al abacavir es mayor en pacientes con estatus positivo para el alelo HLA B*5701. Sin embargo, existen informes (con menor frecuencia) de RHS frente al abacavir en pacientes que no son portadores de este alelo.

Por lo tanto, deben seguirse las siguientes recomendaciones:

Se debe documentar el estatus HLA B*5701 antes de iniciar el tratamiento con abacavir en todo paciente con VIH, independientemente de su raza;
Nunca se debe prescribir el tratamiento con Abavir a pacientes con estatus HLA B*5701 positivo, ni a pacientes con estatus HLA B*5701 negativo que hayan tenido sospecha previa de RHS frente al abacavir al recibir otros medicamentos que contengan abacavir;
El tratamiento con Abavir debe suspenderse inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA B*5701, ante la sospecha de RHS; retrasar la suspensión del tratamiento tras el inicio de la hipersensibilidad puede conducir a estados que amenazan la vida;
Tras la interrupción del tratamiento con Abavir debido a sospecha de reacción de hipersensibilidad, nunca se debe reintentar el tratamiento con Abavir ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir;
Independientemente de la presencia del alelo HLA B*5701 en el paciente, si el tratamiento con un medicamento que contiene abacavir se ha interrumpido por cualquier motivo y surge la necesidad de reiniciarlo, se debe evaluar cuidadosamente la causa que motivó la interrupción del tratamiento y asegurarse de que no estuvo relacionada con una reacción de hipersensibilidad; si no puede descartarse una reacción de hipersensibilidad, no se debe reiniciar el tratamiento con Abavir ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir;
La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad provoca un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas; este retorno suele ser más grave que la reacción inicial y puede incluir hipotensión arterial potencialmente mortal y desenlace letal;
Para prevenir la reutilización de Abavir en pacientes con sospecha de hipersensibilidad al abacavir, el medicamento restante debe eliminarse adecuadamente;
Los pacientes deben informarse de la necesidad de extraer y leer este prospecto y la «Tarjeta de advertencia» especial, y de conservar esta última en todo momento.

TARJETA DE ADVERTENCIA

(debe conservar esta tarjeta en todo momento)

ABAVIR

Solución oral, 20 mg/ml

Dado que Abavir contiene abacavir, los pacientes tratados con Abavir pueden experimentar reacciones de hipersensibilidad (reacciones alérgicas graves) que pueden poner en peligro la vida si el tratamiento con Abavir continúa. Consulte inmediatamente a su médico sobre el uso futuro del medicamento si:

Ha desarrollado erupción cutánea

Ha desarrollado uno o más síntomas de al menos DOS de los siguientes grupos:

Fiebre;
Dificultad respiratoria, dolor de garganta o tos;
Náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal;
Debilidad extrema, fatiga o malestar general.

Si ha interrumpido el tratamiento con Abavir debido a una reacción de hipersensibilidad, NUNCA DEBE VOLVER A TOMAR la solución oral de Abavir ni ningún otro medicamento que contenga abacavir (Triaziver, Ziagen), ya que en ese caso en cuestión de horas podría desarrollar una disminución peligrosa de la presión arterial o incluso la muerte.

Manifestaciones clínicas de las reacciones de hipersensibilidad al abacavir

Las reacciones de hipersensibilidad al abacavir han sido bien estudiadas en ensayos clínicos y durante el uso poscomercialización. Los síntomas suelen aparecer durante las primeras seis semanas (tiempo medio de inicio: 11 días) tras el inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todos los casos de reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre y/o erupción cutánea. Otros síntomas y signos observados como parte de la RHS al abacavir se describen detalladamente en la sección «Reacciones adversas», incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. Es importante destacar que tales síntomas pueden llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedades respiratorias (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de una reacción de hipersensibilidad.

Los síntomas asociados con la reacción de hipersensibilidad empeoran con la continuación del tratamiento y pueden poner en peligro la vida. Tras la interrupción del tratamiento con abacavir, estos síntomas suelen desaparecer.

En casos raros, cuando los pacientes interrumpieron el tratamiento con abacavir por razones distintas a los síntomas de RHS, también se han observado reacciones potencialmente mortales que aparecieron en cuestión de horas tras la reanudación del tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»). La reanudación del tratamiento con abacavir en estos pacientes solo debe considerarse si se puede garantizar la atención médica inmediata en caso de ser necesaria.

Alteraciones mitocondriales

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar alteraciones funcionales mitocondriales de diverso grado, especialmente evidentes cuando se usan conjuntamente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores nucleosídicos durante el período intraútero y/o posnatal, principalmente en regímenes de tratamiento que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas han sido alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos suelen ser transitorios. Se han notificado raramente alteraciones neurológicas (hipertensión arterial, convulsiones, alteraciones del comportamiento) que aparecieron de forma retardada tras la administración del medicamento. No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cada niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos durante el período intraútero que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente alteraciones neurológicas. Estos datos no afectan a las actuales recomendaciones nacionales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática, durante el tratamiento con análogos de nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular).

La acidosis láctica tiene una alta tasa de mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica suele ocurrir tras varios meses de tratamiento.

En caso de presentarse hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, el tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse.

Los análogos de nucleósidos deben administrarse con precaución en cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) que presente hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y alcohol). Un riesgo particular lo presentan los pacientes coinfectados con hepatitis C que estén siendo tratados con interferón alfa y ribavirina.

Los pacientes con riesgo aumentado deben someterse a un seguimiento estrecho.

Peso corporal y parámetros metabólicos

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Factores que influyen en estos niveles pueden incluir también el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida. En algunos casos hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de lípidos, mientras que para el aumento de peso no existe tal evidencia. El seguimiento de los niveles séricos de lípidos y glucosa debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de los trastornos de lípidos debe realizarse según indicaciones clínicas.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con abacavir.

Terapia triple con nucleósidos

En pacientes con alta carga viral (más de 100.000 copias/ml), la elección de una terapia combinada triple que incluya abacavir, lamivudina y zidovudina requiere una consideración especial. Se han notificado altos niveles de fracaso virológico y aparición de resistencia precoz con el tratamiento combinado de abacavir, tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina en régimen de dosis única diaria.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del abacavir para el tratamiento de pacientes con enfermedades hepáticas significativas. No se recomienda el medicamento para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con alteraciones de la función hepática previas al tratamiento, incluyendo hepatitis crónicas activas, aumenta la frecuencia de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada; tales pacientes deben estar bajo vigilancia según las recomendaciones estándar vigentes. En caso de signos de progresión de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Pacientes coinfectados con hepatitis B o C crónica

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben combinaciones de medicamentos antirretrovirales tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de uso concomitante con medicamentos antivirales para el tratamiento de hepatitis B o C, debe consultarse la información de uso médico de esos medicamentos.

Enfermedad renal

El medicamento no debe usarse para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal.

Síndrome de recuperación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio del tratamiento con combinaciones de medicamentos antirretrovirales puede ocurrir una reacción inflamatoria a una infección oportunista asintomática o residual, que puede provocar un estado clínico grave o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen presentarse durante las primeras semanas o meses del tratamiento con combinaciones de medicamentos antirretrovirales. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas o focales por micobacterias o Pneumocystis jiroveci pneumonia (comúnmente conocida como PCP). Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse su tratamiento. En el contexto de la recuperación inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque su inicio es más variable y puede ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

Necrosis ósea

Aunque su etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben recibir instrucciones para que consulten a su médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Pueden ocurrir infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH en pacientes tratados con Abavir o con cualquier otro medicamento antirretroviral. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de la infección

Aunque la supresión efectiva del virus mediante la terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión del VIH por vía sexual, no puede descartarse completamente. Las medidas preventivas para evitar la transmisión de la infección deben aplicarse según las recomendaciones nacionales.

Eventos cardiovasculares

Aunque los datos disponibles de estudios clínicos y observacionales con abacavir muestran resultados contradictorios, algunos estudios indican un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (especialmente infarto de miocardio) en pacientes que recibieron abacavir. Por lo tanto, al prescribir Abavir, deben adoptarse medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Además, en el tratamiento de pacientes con alto riesgo cardiovascular, deben considerarse alternativas al régimen que contiene abacavir.

Sustancias auxiliares

Abavir en forma de solución oral contiene sorbitol. Si se usa según las recomendaciones, cada 15 ml del medicamento contiene aproximadamente 5 g de sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la fructosa no deben tomar este medicamento. El sorbitol puede tener un efecto laxante leve. El valor calórico del sorbitol es de 2,6 kcal/g.

El medicamento también contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo, que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

El medicamento contiene al menos 81 mg de sodio por 30 ml (dosis diaria máxima). Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Habitualmente, al tomar la decisión sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se consideran los datos obtenidos en estudios en animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Los datos de estudios con abacavir en animales indican embriotoxicidad en ratas, pero no en conejos. El abacavir ha mostrado propiedades carcinogénicas en modelos animales. La relevancia clínica de estos datos en humanos es desconocida. Se ha demostrado la penetración transplacentaria del abacavir y/o sus metabolitos en humanos.

En más de 800 casos de mujeres embarazadas que recibieron abacavir durante el primer trimestre del embarazo, y en más de 1000 casos de mujeres que lo recibieron durante el segundo y tercer trimestre, los datos obtenidos indican ausencia de malformaciones congénitas y efectos fetales/neonatales. Considerando estos datos, es poco probable que exista riesgo de malformaciones congénitas en humanos.

Disfunciones mitocondriales: los análogos de nucleótidos y nucleósidos causan daño mitocondrial in vitro e in vivo. Se han notificado alteraciones funcionales mitocondriales en recién nacidos y lactantes VIH-negativos cuyas madres usaron análogos de nucleósidos durante el embarazo o en el período posnatal (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia. El abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. El abacavir también se excreta en la leche materna humana. No existen datos sobre la seguridad del uso de abacavir en niños menores de 3 meses. Por lo tanto, no se recomienda a las mujeres amamantar a sus hijos si están en tratamiento con abacavir. Adicionalmente, se recomienda a las mujeres infectadas con VIH que, en cualquier circunstancia, eviten la lactancia para prevenir la transmisión de la infección por VIH a sus hijos.

Fertilidad. Según los datos de estudios en animales, no se han observado signos de efecto del abacavir sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del abacavir sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con este medicamento debe ser realizado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VIH.

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe realizar un tamizaje para detectar la presencia del alelo HLA B*5701 en todos los pacientes infectados por el VIH, independientemente de su raza (ver sección «Precauciones de uso»).

No se debe administrar abacavir a pacientes que sean portadores del alelo HLA B*5701.

El medicamento se toma independientemente de la ingestión de alimentos.

También existe abacavir en forma de comprimidos.

Adultos y niños (con peso corporal de 25 kg o más): la dosis diaria recomendada de abacavir es de 600 mg (30 ml), que puede administrarse como 300 mg (15 ml) dos veces al día o 600 mg (30 ml) una vez al día.

Niños (con peso corporal inferior a 25 kg).

Niños de 1 año de edad en adelante: la dosis recomendada es de 8 mg/kg dos veces al día o 16 mg/kg una vez al día, con una dosis diaria máxima de 600 mg (30 ml).

Niños de 3 meses a 1 año de edad: la dosis recomendada es de 8 mg/kg dos veces al día. Si no es posible la administración dos veces al día, se debe considerar la administración única de 16 mg/kg/día. Téngase en cuenta que los datos sobre la administración una vez al día son muy limitados en este grupo de edad.

Niños menores de 3 meses de edad: la experiencia con el uso en niños menores de 3 meses es limitada.

Al pasar de una administración dos veces al día a una dosis única diaria, se debe tomar la dosis única (como se indicó anteriormente) aproximadamente 12 horas después de la última dosis bajo el régimen dos veces al día, y luego continuar con la dosis única recomendada cada 24 horas. Si se cambia el régimen de tratamiento de una dosis única diaria a dos veces al día, el tratamiento con la dosis recomendada dos veces al día de abacavir (como se indicó anteriormente) debe iniciarse aproximadamente 24 horas después de la última dosis bajo el régimen de dosis única.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis al administrar abacavir a pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el medicamento no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal.

Insuficiencia hepática

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6). No existen datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por lo que el uso de abacavir no se recomienda en este grupo de pacientes, excepto cuando exista una justificación clínica. Si se administra abacavir a pacientes con insuficiencia hepática leve, se requiere una vigilancia estrecha de la seguridad, incluyendo el monitoreo de los niveles plasmáticos de abacavir si es posible.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no hay datos sobre la farmacocinética de abacavir en pacientes de 65 años o más.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad del uso de abacavir en niños menores de 3 meses de edad. Se utiliza para el tratamiento de niños a partir de los 3 meses de edad.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos se han administrado dosis únicas de abacavir hasta de 1200 mg y dosis diarias hasta de 1800 mg. No se observaron efectos adversos adicionales más allá de los descritos con las dosis habituales. El efecto de dosis más altas es desconocido. En caso de sobredosis, el paciente debe ser vigilado cuidadosamente para detectar síntomas de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»); si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar. No se sabe si abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas

Para muchas de las reacciones adversas, no se sabe con certeza si están relacionadas con el uso de abacavir, con el amplio espectro de otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por VIH, o si son consecuencia de la enfermedad misma.

Muchos de los síntomas descritos a continuación (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) ocurren frecuentemente como parte de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. Por ello, a los pacientes con cualquiera de estos síntomas se les debe examinar cuidadosamente para descartar una reacción de hipersensibilidad (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos aislados de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica cuando no se pudo excluir una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En tales casos, el uso de cualquier medicamento que contenga abacavir debe suspenderse de forma permanente.

La mayoría de las reacciones adversas descritas a continuación no limitan el tratamiento. La frecuencia de aparición de los efectos adversos se clasifica según el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100), raras (>1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000).

Del metabolismo y sistema digestivo

Frecuentes: anorexia, hiperlactatemia.

Muy raras: acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Del tracto gastrointestinal

Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.

Raras: pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal con el uso de abacavir.

De la piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea (sin síntomas sistémicos).

Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos generales

Frecuentes: fiebre, letargo, sensación de fatiga.

Descripción de algunas reacciones adversas

Hipersensibilidad (véase también la sección «Precauciones de uso»)

A continuación se indican los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad. Los informes sobre estas reacciones provienen de estudios clínicos y del uso poscomercialización.

Aquellos que ocurren con frecuencia superior al 10 % se indican en negrita.

Aunque generalmente las reacciones de hipersensibilidad cursan en casi todos los pacientes con fiebre y/o erupción cutánea (maculopapular o urticariforme), también se han observado reacciones sin erupción ni fiebre. Otros síntomas principales incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o sistémicos, tales como letargo y malestar general.

De la piel: erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticariforme).

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras orales.

Del sistema respiratorio: disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distrés respiratorio del adulto, insuficiencia respiratoria, alteraciones en la radiografía de tórax (principalmente infiltrados, que pueden ser localizados).

Otros síntomas: fiebre, letargo, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión arterial, conjuntivitis, anafilaxia.

Del sistema nervioso: cefalea, parestesias.

Reacciones hematológicas: linfopenia.

Del hígado/páncreas: aumento por encima de lo normal de los valores de las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis, insuficiencia hepática.

Del sistema músculo-esquelético: mialgia, casos aislados de rabdomiólisis, artralgia, aumento del nivel de creatinfosfocinasa.

Del sistema urinario: aumento del nivel de creatinina, insuficiencia renal.

Los síntomas asociados con la reacción de hipersensibilidad al abacavir (RHA) empeoran con la continuación del tratamiento, pueden poner en riesgo la vida y en ocasiones conducir a resultados fatales.

La reanudación del tratamiento con abacavir tras una reacción de hipersensibilidad provoca un retorno rápido de los síntomas en cuestión de horas. Este retorno suele ser más grave que la reacción inicial e incluye frecuentemente hipotensión arterial potencialmente mortal y puede conducir a la muerte. Reacciones similares también se han observado raramente tras la reanudación del tratamiento con abacavir en pacientes que presentaron solo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de suspender el abacavir, e incluso en casos muy raros en pacientes que reanudaron el tratamiento sin haber presentado síntomas previos de RHA (por ejemplo, pacientes previamente considerados tolerantes al abacavir).

Acidosis láctica

Durante el uso de análogos nucleósidos se han notificado casos de acidosis láctica, a veces con desenlace fatal, asociada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática (véase la sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos

El peso corporal, los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de recuperación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia avanzada, al inicio del tratamiento con fármacos antirretrovirales combinados puede presentarse una reacción inflamatoria a una infección oportunista asintomática o residual. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la recuperación inmune, aunque su inicio puede ser más variable y ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad por VIH progresiva o tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de estos casos es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cambios en parámetros de laboratorio

Según datos de estudios clínicos controlados, los cambios en los parámetros de laboratorio fueron poco frecuentes, sin diferencias significativas en la frecuencia entre el grupo tratado con abacavir y el grupo control.

Pacientes pediátricos

En un estudio clínico con niños infectados por el VIH de entre 3 y 17 años, algunos de los cuales recibieron abacavir y lamivudina una o dos veces al día, no se identificaron nuevos aspectos de seguridad específicos en la población pediátrica con dosis una o dos veces al día en comparación con los adultos.

Periodo de validez. 2 años. Después de la primera apertura del frasco: 28 días.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 240 ml de solución en un frasco; 1 frasco junto con una jeringa (10 ml) y un adaptador, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.