Абалам

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АБАЛАМ (ABALAM)

Состав:

действующие вещества: абакавир (в форме сульфата), ламивудин;

1 таблетка содержит 600 мг абакавира (в форме сульфата абакавира), 300 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, оболочка Opadry orange YS-1-13065-A: гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), полисорбат (Е 433), желтый краситель FCF (Е 110).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, модифицированной капсуловидной формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «А1» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир.

Код АТХ J05A R02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые являются активными метаболитами. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) действуют как субстраты и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что в результате приводит к её разрыву. Трифосфаты абакавира и ламивудина имеют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Не выявлена антагонистическая активность при совместном применении in vitro ламивудина и других антиретровирусных лекарственных средств (исследованные вещества: диданозин, невирапин и зидовудин). В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавира не было антагонистическим при совместном применении с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) — диданозином, эмтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) — невирапином или ингибитором протеазы (ИП) — ампренавиром.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза в сутки ежедневно и 1 раз за 24 часа до анализа), показало, что среднее геометрическое значение внутриклеточного терминального периода полувыведения карбовир-ТФ в равновесном состоянии составляет 20,6 часа. При этом среднее геометрическое значение периода полувыведения абакавира из плазмы крови в этом исследовании составило 2,6 часа. Ожидается, что аналогичные показатели внутриклеточной фармакокинетики будут наблюдаться при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки ежедневно, внутриклеточный терминальный период полувыведения ламивудин-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудина из плазмы крови — с 5 до 7 часов. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз в сутки ежедневно (эффективность этой комбинации при однократном ежедневном приеме была подтверждена также в опорном клиническом исследовании CNA30021). Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенной вблизи активного центра вирусной ОТ. Это явление наблюдается как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включавшую ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается репликационная способность вируса in vitro. Исследования in vitro показывают, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться чувствительными к препарату при развитии резистентности к ламивудину. Однако клиническое значение таких изменений на данный момент достоверно не установлено.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к абакавиру, были выделены in vitro. Они имеют специфические генотипические изменения в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно: для достижения восьмикратного, по сравнению с «диким» вирусом, увеличения половины ингибирующей концентрации (ИК50), имеющего клиническое значение, необходимо возникновение многочисленных мутаций. Резистентные к абакавиру изоляты могут также иметь сниженную чувствительность к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако остаются чувствительными к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеазы [ИП] и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [НИОТ]) маловероятно. Было отмечено снижение чувствительности к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее принимавших другие нуклеозидные ингибиторы и у которых была выявлена резистентность к препаратам этого класса.

Наличие чувствительности к абакавиру клинических изолятов с тремя и более мутациями, связанными с НИОТ, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная мутацией M184V ОТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении резистентного к ламивудину ВИЧ-1, несущего только мутацию M184V.

Фармакокинетика.

Было доказано, что таблетки абакавир/ламивудин как фиксированная комбинированная дозированная форма биоэквивалентны абакавиру и ламивудину, применяемым как монопрепараты. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n = 30) однократно принимали таблетки абакавир/ламивудин (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или таблетки абакавир/ламивудин после приема жирной пищи. При приеме натощак не было выявлено значительных различий в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] «концентрация в плазме крови/время») и максимальной пиковой концентрации (Сmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимой зависимости приема таблеток абакавир/ламивудин от приема пищи, что свидетельствует о возможности приема препарата независимо от еды.

Всасывание: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном приеме у взрослых составляет 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 1,5 часа и 1 час для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmax составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ — 11,95 мкг·ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней средняя равновесная Сmax составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 — 8,87 мкг·ч/мл.

Распределение: исследования показали, что при внутривенном введении средний объём распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Исследования связывания с белками плазмы in vitro показали, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейную кинетику фармакокинетических показателей при применении терапевтических доз и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами за счёт вытеснения из связи с белками плазмы крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы крови составляет от 30 до 44 %. Значение пиковой концентрации превышает ИК50 абакавира (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль) в 9 раз при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке крови через 2 и 4 часа после перорального приема составляет приблизительно 12 %. Реальная степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с каким-либо клиническим эффектом неизвестны.

Метаболизм: абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2 % от принятой дозы выводится в неизменённом виде почками. Основной путь метаболизма у человека происходит с помощью алкогольдегидрогеназы или путём глюкуронидации с образованием 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида, в которые превращается около 66 % принятой дозы препарата. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Метаболизм ламивудина является второстепенным путём его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, поскольку в печени метаболизируется небольшая часть (5–10 %) принятой дозы препарата.

Выведение: средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. Значительной кумуляции после многократного перорального приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки не наблюдается. Выведение абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается около 83 % от принятой дозы абакавира в неизменённом виде и в виде метаболитов. Остаток выводится с калом.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Канцерогенез: по данным исследований канцерогенеза на мышах и крысах при пероральном применении абакавира наблюдалось увеличение случаев возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуциальных железах самцов и железах клитора самок, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении самых высоких доз абакавира — 330 мг/кг/сут у мышей и 600 мг/кг/сут у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, превышающему уровень системного распределения препарата у человека в 24–32 раза. Исключением является развитие опухолей в препуциальных железах, возникающих при дозе 110 мг/кг, что превышает уровень системного распределения препарата у человека в 6 раз. У человека структурного аналога этих желез нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные дают основание полагать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает канцерогенный риск у человека.

Исследования на животных: при введении абакавира крысам и мышам в течение 2 лет наблюдалась лёгкая степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были в 7–24 раза выше ожидаемой системной экспозиции у человека. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетики были получены отдельно по абакавиру и ламивудину. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетику абакавира изучали у пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности (индекс Child–Pugh — 5–6). Результаты показали, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения абакавира — в 1,58 раза. Из-за значительной вариабельности экспозиции абакавира дать рекомендации по снижению дозы для пациентов этой группы невозможно.

Данные по применению ламивудина пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности показали, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические данные были получены отдельно по абакавиру и ламивудину. Абакавир в основном метаболизируется в печени, около 2 % абакавира выводится в неизменённом виде с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышена у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует снижать дозу препарата, поэтому для лечения этой группы пациентов применяют отдельную лекарственную форму ламивудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Абалам назначают в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 25 кг.

Перед началом лечения абакавиром необходимо провести скрининг на носительство аллеля HLA B*5701 у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности. Применение абакавира пациентам, являющимся носителями аллеля HLA B*5701, противопоказано.

Противопоказания.

Абалам противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Спектр взаимодействий Абалама обусловлен спектром взаимодействий абакавира и ламивудина, входящих в состав препарата. По данным клинических исследований, клинически значимого взаимодействия между абакавиром и ламивудином не выявлено.

Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов глюкуронилтрансферазы с соединениями, выводящимися с участием алкогольдегидрогеназы, может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу осуществляется посредством транспорта органических катионов (ТОК); совместное применение ламивудина с ингибиторами ТОК может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин в незначительной степени метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например: CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеазы и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием основных ферментов системы цитохрома Р450, невелика.

Абалам не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведенный список взаимодействий в таблице 1 не следует рассматривать как исчерпывающий, однако он является репрезентативным по отношению к классам, которые были изучены.

Таблица 1

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) (возможный механизм)	Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные средства
Диданозин/абакавир	Взаимодействие не изучалось	Нет необходимости в коррекции дозы
Диданозин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось
Зидовудин/абакавир	Взаимодействие не изучалось
Зидовудин/ламивудин 300 мг зидовудина однократно 150 мг ламивудина однократно	Ламивудин: AUC ↔ Зидовудин: AUC ↔
Эмтрицитабин/ламивудин Зальцитабин/ламивудин		Из-за схожести Абалам не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин и зальцитабин
Противоинфекционные препараты
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир	Взаимодействие не изучалось	Нет необходимости в коррекции дозы Абалама. Когда одновременное применение с ко-тримоксазолом оправдано, за пациентами следует осуществлять клинический контроль. Одновременное применение с высокими дозами триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза не изучалось — его следует избегать.
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг однократно)	Ламивудин: AUC ↑ 40 % Триметоприм: AUC ↔ сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование OCT)
Протимикобактериальные препараты
Рифампицин/абакавир	Взаимодействие не изучалось. Возможное незначительное снижение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индукции уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы
Рифампицин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось
Противосудорожные препараты
Фенобарбитал/абакавир	Взаимодействие не изучалось. Возможное незначительное снижение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индукции уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы
Фенобарбитал/ламивудин	Взаимодействие не изучалось
Фениотин/абакавир	Взаимодействие не изучалось. Возможное незначительное снижение концентрации абакавира в плазме крови вследствие индукции уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы. Контроль концентраций фенитоина.
Фениотин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось
Антигистамины (антагонисты H2-гистаминовых рецепторов)
Ранитидин/абакавир	Взаимодействие не изучалось.	Нет необходимости в коррекции дозы
Ранитидин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Только часть ранитидина выводится почечным OCT.
Циметидин/абакавир	Взаимодействие не изучалось.	Нет необходимости в коррекции дозы
Циметидин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Только часть циметидина выводится почечной OCT.
Цитотоксические препараты
Клодрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучалось. Ламивудин in vitro способствует ингибированию внутриклеточного фосфорилирования клодрибина, создавая риск потери эффективности клодрибина при совместном клиническом применении. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и клодрибином.	Совместное применение ламивудина с клодрибином не рекомендуется
Опиоидные препараты
Метадон/абакавир (от 40 до 90 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней /600 мг однократно, затем 600 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней)	абакавир: AUC ↔ Cmax ↓35 % Метадон: CL/F ↑22 %	Нет необходимости в коррекции дозы Абалама. Коррекция дозы метадона у большинства пациентов не требуется; иногда может потребоваться повторное титрование дозы метадона.
Метадон/ламивудин	Взаимодействие не изучалась
Ретиноиды
Ретиноидные соединения (например, изотретиноин)/ абакавир	Взаимодействие не изучалось. Возможное взаимодействие через общий путь элиминации с помощью алкогольдегидрогеназы.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы
Ретиноидные соединения (например, изотретиноин)/ ламивудин	Взаимодействие не изучалась
Противовирусные лекарственные средства
Рибавирин/абакавир	Взаимодействие не изучалась. Теоретически возможное снижение внутриклеточных фосфорилированных метаболитов.	Следует соблюдать осторожность при одновременном применении обоих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).
ДРУГИЕ лекарственные средства
Этанол/абакавир (0,7 г/кг однократно/600 мг однократно)	абакавир: AUC ↑41 % Этанол: AUC ↔ (ингибирование алкогольдегидрогеназы)	Нет необходимости в коррекции дозы
Этанол/ламивудин	Взаимодействие не изучалась
Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламивудин	Ламивудин раствор оральный 300 мг однократно Ламивудин: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %.	По возможности избегайте постоянного одновременного применения препарата Абалам с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Необходим более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда постоянного одновременного применения избежать не удается.
Риоцигуат/абакавир	Riociguat ↑ In vitro абакавир ингибирует CYP1A1. Одновременное введение одноразовой дозы риоцигуата (0,5 мг) пациентам с ВИЧ, получавшим комбинацию абакавира/долутегравира/ламивудина (600 мг/50 мг/300 мг 1 раз в сутки), привело к примерно трёхкратному повышению AUC риоцигуата (0-∞) по сравнению с исторической AUC риоцигуата (0-∞), зарегистрированной у здоровых добровольцев.	Возможно, потребуется уменьшить дозу риоцигуата. Для получения рекомендаций по дозировке обратитесь к информации о применении риоцигуата.

Сокращение: ↑ = повышение; ↓ = снижение; ↔ = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой концентрация–время; Cmax = максимальная зарегистрированная концентрация; CL/F = клиренс при пероральном применении.

Дети.

Исследования по взаимодействию проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Этот раздел содержит особенности применения, относящиеся как к абавиру, так и к ламивудину. Дополнительных предупреждений, касающихся применения Абалама, нет.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие средства защиты.

Гиперчувствительность (см. также раздел «Побочные реакции»)

Абавир связан с риском реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой и/или сыпью с другими симптомами, свидетельствующими о поражении нескольких органов. РГЧ наблюдались при применении абавира. Некоторые из них могут угрожать жизни, а редко, при неправильном лечении, — могут быть летальными.

Риск возникновения РГЧ на абавир выше у пациентов-носителей аллеля HLA B*5701. Однако имеются сообщения (с меньшей частотой) о возникновении РГЧ на абавир у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

Поэтому следует соблюдать следующие рекомендации:

• Перед началом лечения у каждого больного ВИЧ необходимо документально подтвердить статус по аллелю HLA B*5701.
• Никогда не следует назначать лечение Абаламом пациентам с положительным статусом по аллелю HLA B*5701, а также пациентам с отрицательным статусом по аллелю HLA B*5701, у которых ранее подозревались РГЧ на абавир при применении других лекарственных средств, содержащих абавир.
• Применение Абалама следует немедленно прекратить, даже если у пациентов отсутствует аллель HLA B*5701, при подозрении на РГЧ. Лечение Абаламом после начала развития РГЧ может привести к состояниям, угрожающим жизни.
• После прекращения лечения Абаламом из-за подозрения на РГЧ возобновлять лечение Абаламом или любым другим лекарственным средством, содержащим абавир, нельзя.
• Результатом возобновления лечения абавиром после РГЧ является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.
• Чтобы предотвратить повторный прием Абалама, пациенты с подозрением на РГЧ должны вернуть оставшиеся таблетки.
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости извлечь из упаковки препарата и прочитать настоящую инструкцию и специальную «Предупредительную карту», а также носить последнюю всё время при себе.

ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНАЯ КАРТА

(иметь эту карту всегда при себе)

АБАЛАМ

(абавир сульфат/ламивудин)

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Поскольку Абалам содержит абавир, у пациентов, получающих препарат Абалам, могут возникнуть реакции гиперчувствительности (тяжелые аллергические реакции), которые могут быть опасными для жизни, если лечение препаратом Абалам будет продолжено. Немедленно обратитесь за консультацией к врачу относительно дальнейшего применения препарата, если:

1. У вас появилась сыпь на коже

ИЛИ

1. У вас появился один или более симптомов не менее чем из ДВУХ приведенных ниже групп:
   • лихорадка;
   • одышка, боль в горле или кашель;
   • тошнота, рвота, диарея или боль в животе;
   • резкая слабость, утомляемость или плохое общее самочувствие.

Если вы прекратили лечение препаратом Абалам из-за реакции гиперчувствительности, ВАМ НИКОГДА НЕЛЬЗЯ ПОВТОРНО ПРИМЕНЯТЬ таблетки Абалам или другой препарат, содержащий абавир, поскольку при этом в течение нескольких часов у вас может развиться опасное для жизни снижение артериального давления или наступить смерть.

Клинические проявления РГЧ на абавир

РГЧ на абавир хорошо изучены в ходе клинических исследований и после регистрации применения. Симптомы обычно появляются в первые 6 недель от начала лечения абавиром (в среднем через 11 дней), хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения.

Практически все РГЧ включают лихорадку и/или сыпь. Другие симптомы, которые наблюдаются как часть РГЧ на абавир, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и гастроинтестинальные симптомы. Важно знать, что такие симптомы могут привести к ошибочной диагностике заболеваний лёгких (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов вместо РГЧ.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усиливаются при продолжении терапии и могут быть угрожающими для жизни. После прекращения терапии абавиром эти симптомы обычно исчезают.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абавиром по другим причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, возникающие в течение нескольких часов после возобновления лечения и угрожающие жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абавиром таких пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь в случае необходимости будет оказана своевременно.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической ситуацией.

Панкреатит

Сообщали о случаях панкреатита, однако причинная связь его возникновения с применением ламивудина и абавира не установлена.

Риск вирусологической неудачи лечения

Тройная нуклеозидная терапия: были сообщения о высоком уровне вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абавиром и ламивудином с тенофовиром дизопроксила фумаратом в режиме лечения 1 раз в сутки.

Риск возникновения вирусологической неудачи лечения при применении Абалама может быть выше, чем при применении других терапевтических режимов.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность применения Абалама у больных со значительными нарушениями функции печени не установлена. Абалам не рекомендуется для лечения пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с уже существующими нарушениями функций печени, включая хронический активный гепатит, зафиксировано увеличение частоты нарушения функций печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Врачу следует рассмотреть решение о приостановке или прекращении лечения, если есть признаки ухудшения заболевания печени у таких больных.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В или С

Существует повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени у пациентов с хроническим гепатитом В или С, находящихся на комбинированной антиретровирусной терапии. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С врачу следует также обратиться к соответствующим инструкциям для медицинского применения сопутствующих лекарственных средств.

Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита В, необходима дополнительная информация, касающаяся применения ламивудина в лечении инфекции гепатита В (следует обратиться к инструкциям для медицинского применения лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанных для лечения гепатита).

Если прекращено лечение Абаламом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В, поскольку в случае прекращения лечения ламивудином у таких пациентов вероятно появление клинических и лабораторных признаков обострения гепатита (следует обратиться к инструкциям для медицинского применения лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанных для лечения гепатита).

Нарушения функций митохондрий

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период; они преимущественно касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят временный характер. Редко сообщали о поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения временными или постоянными, на данный момент неизвестно. Любое ребёнок, подвергшийся воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, даже ВИЧ-негативный, нуждается в дальнейшем клиническом и лабораторном наблюдении и обследовании на возможную митохондриальную дисфункцию в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Это могут быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные явления необходимо без промедления исследовать и при необходимости начать лечение. В период становления иммунного восстановления также сообщали о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя они могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Оппортунистические инфекции

Несмотря на применение Абалама или любой другой антиретровирусной терапии, ВИЧ-инфекция не исчезает, и у пациентов могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.

Сердечно-сосудистые события

Хотя имеющиеся данные клинических и обсервационных исследований абавира показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых событий (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абавир. Поэтому, назначая Абалам, следует принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абавир.

Лекарственное взаимодействие

Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина вместе с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

Абалам содержит азокраситель жёлтый западный FCF, который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Были получены данные исследований ламивудина и абавира на беременных животных. Данные исследований абавира на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Данные исследований ламивудина показали повышение ранней летальности эмбрионов у кроликов, но не у крыс. Активные компоненты Абалама могут подавлять репликацию клеточной ДНК, также было показано, что абавир обладает канцерогенными свойствами на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлено трансплацентарное проникновение абавира и ламивудина в организме человека. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не являются полностью прогнозируемыми для человека, данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Данные по беременным женщинам, получавшим абавир в I триместре беременности (более 800 случаев) и женщинам, получавшим абавир во II и III триместрах беременности (более 1000 случаев), указывают на отсутствие врождённых пороков и фето-/неонатальных эффектов. Данные по беременным женщинам, получавшим ламивудин в I триместре беременности (более 1000 случаев) и женщинам, получавшим ламивудин во II и III триместрах беременности (более 1000 случаев), указывают на отсутствие врождённых пороков и фето-/неонатальных эффектов. Нет никаких данных по применению Абалама в период беременности, однако, исходя из вышесказанного, риск врождённых пороков вряд ли существует у человека.

Пациенткам, коинфицированным гепатитом, которые лечились препаратом, содержащим ламивудин, таким как Абалам, и впоследствии забеременели, следует уделить внимание, поскольку возможен возврат симптомов гепатита после прекращения лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции

Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают разного уровня повреждение митохондрий. Были сообщения о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-негативных новорождённых и младенцев, на которых имели воздействие нуклеозидные аналоги в период беременности или родов (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Абавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Абавир также экскретируется в грудное молоко человека. По данным исследований более чем 200 пар матерей и младенцев концентрации абавира в сыворотке крови младенцев, которых кормят матери, получающие лечение от ВИЧ-инфекции, очень низкие (< 4 % от концентраций в сыворотке крови матерей) и прогрессивно снижаются до уровней, не определяемых, когда младенец достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абавира и ламивудина для детей в возрасте до 3 месяцев. Поэтому матерям не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абавиром и ламивудином. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи им ВИЧ-инфекции.

Фертильность. В ходе исследований на животных не было выявлено признаков влияния абавира и ламивудина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований относительно влияния ламивудина или абавира на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами не проводили. При оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата Абалам.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Абалам должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных компонентов препарат Абалам не следует назначать взрослым и подросткам, масса тела которых составляет менее 25 кг.

Абалам можно принимать независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных компонентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в прекращении приема или коррекции дозы одного из активных компонентов. В случае прекращения приема Абалама или при необходимости коррекции дозы следует назначить в качестве монопрепаратов абакавир или ламивудин. В таких случаях врач должен ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению указанных лекарственных средств.

Взрослые и дети (с массой тела от 25 кг)

Рекомендуемая доза препарата Абалам для взрослых и подростков составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте от 65 лет в настоящее время не изучена. Таким пациентам следует уделять повышенное внимание из-за связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек, изменения параметров крови, нарушения функции печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применения других лекарственных средств.

Пациенты с почечной недостаточностью

Хотя для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть уменьшена в связи со снижением клиренса креатинина. В связи с этим применение препарата Абалам не рекомендуется при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Абакавир преимущественно метаболизируется печенью. Клинические данные по пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому применение Абалама не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (стадия 5–6 по шкале Чайлда–Пью), включая мониторинг уровня абакавира в плазме крови, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Не рекомендуется применять Абалам для лечения детей с массой тела до 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению ламивудина и абакавира.

Передозировка.

Симптомы. Специфических симптомов, характерных для передозировки абакавира или ламивудина, не выявлено, кроме тех, что указаны в разделе «Побочные реакции».

Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата) и при необходимости применять поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин поддается диализу, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Неизвестно, может ли абакавир быть удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщали при применении таблеток абакавир/ламивудин в виде фиксированной комбинированной дозы, соответствуют известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при их применении в виде отдельных лекарственных средств. Во многих случаях неясно, связаны ли побочные реакции с действующими веществами абакавир/ламивудин, с действием других лекарственных препаратов, применяемых при лечении ВИЧ-инфекции, или являются симптомами основного заболевания.

Многие из побочных реакций, указанных в таблице 2 (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь), часто возникали у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на наличие такой гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко сообщали о случаях многоформной эритемы, синдрома Стивенса−Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, следует безвозвратно прекратить.

Побочные реакции абакавира или ламивудина приведены в таблице 2 по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, < 1/1000; очень редко < 1/10000.

Таблица 2

Система организма	Абакавир	Ламивудин
Со стороны крови и лимфатической системы		Нечасто: нейтропения (иногда тяжелая), анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритропоэтическая аплазия.
Со стороны иммунной системы	Часто: повышенная чувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания	Часто: анорексия. Очень редко: лактоацидоз.	Очень редко: лактоацидоз.
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль.	Часто: головная боль, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия).
Со стороны дыхательной системы и грудной клетки		Часто: кашель, назальные симптомы.
Со стороны пищеварительной системы	Часто: тошнота, рвота, диарея. Редко: панкреатит, хотя причинная связь с приемом абакавира не установлена.	Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея. Редко: повышение уровня амилазы сыворотки крови, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы		Нечасто: преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). Редко: гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто: сыпь (без системных симптомов). Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.	Часто: сыпь, алопеция. Редко: ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Часто: артралгия, нарушения со стороны мышц. Редко: рабдомиолиз.
Общее состояние	Часто: озноб, вялость, ощущение слабости.	Часто: повышенная утомляемость, недомогание, озноб.

Применение детям.

В исследовании 669 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, включая 104 детей, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела от 25 кг, которые получали абакавир и ламивудин в виде фиксированной комбинированной дозы один раз в сутки. Дополнительных требований к безопасности при применении препарата один или два раза в сутки детям по сравнению с таким же режимом применения у взрослых не установлено.

Описание отдельных побочных реакций.

Гиперчувствительность (см. также раздел «Особенности применения»)

Симптомы реакций гиперчувствительности приведены ниже. Эти реакции наблюдались в ходе клинических исследований или при пострегистрационном применении.

Реакции, возникающие с частотой более 10 %, выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя реакции гиперчувствительности обычно у большинства пациентов сопровождаются повышением температуры и/или появлением сыпи (макулопапулезной или в виде крапивницы) как часть синдрома, такие реакции наблюдались и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание.

Кожа: сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы).

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы во рту.

Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.

Другие проявления: лихорадка, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Нервная система: головная боль, парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Гепатобилиарная система: повышение уровня печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность.

Опорно-двигательный аппарат: миалгия, единичные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатинфосфокиназы.

Мочевыделительная система: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности (РГЧ), усиливаются при продолжении лечения и могут угрожать жизни.

Возобновление лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы, как правило, более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Подобные реакции также редко наблюдались после возобновления лечения абакавиром у пациентов, у которых до прекращения применения абакавира был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), а также очень редко — у пациентов, возобновивших лечение без предшествующих симптомов РГЧ (например, у пациентов, ранее считавшихся толерантными к абакавиру).

Нарушения метаболизма

При антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) в период иммунного восстановления, хотя они могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру вместе с «Картой предупреждения» в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Formulation SEZ, S. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.