Abalam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ABALAM (ABALAM)

Composizione:

Principi attivi: abacavir (sotto forma di solfato), lamivudina;

1 compressa contiene 600 mg di abacavir (sotto forma di solfato di abacavir), 300 mg di lamivudina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry orange YS-1-13065-A: ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), polisorbato (E 433), giallo tramonto FCF (E 110).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore arancione, forma modificata simile a una capsula, biconvesse, con incisione «H» su un lato e «A1» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antivirali per uso sistemico. Antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Lamivudina e abacavir.

Codice ATC J05AR02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Abacavir e lamivudina appartengono al gruppo degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ed sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. Abacavir e lamivudina vengono metabolizzati in successione da chinasi intracellulari ai corrispondenti trifosfati (TF), che rappresentano i metaboliti attivi. Il lamivudina-TF e il carbovir-TF (il trifosfato attivo di abacavir) agiscono come substrati ed inibitori competitivi della trascrittasi inversa (TI) dell'HIV. Tuttavia, l'azione antivirale principale dei farmaci è determinata dall'incorporazione del monofosfato nella catena del DNA, che ne causa l'interruzione. I trifosfati di abacavir e lamivudina mostrano un'affinità notevolmente minore per le DNA-polimerasi delle cellule ospiti.

Non è stata osservata un'azione antagonista nell'associazione in vitro di lamivudina con altri farmaci antiretrovirali (sostanze testate: didanosina, nevirapina e zidovudina). Negli studi in vitro, l'azione antivirale di abacavir non è risultata antagonista quando combinata con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (IN-TI) come didanosina, emtricitabina, stavudina, tenofovir o zidovudina, con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (INN-TI) nevirapina o con l'inibitore della proteasi (IP) amprenavir.

Uno studio condotto su 20 pazienti infetti da HIV che assumevano abacavir (300 mg due volte al giorno e una dose entro le 24 ore precedenti l'analisi) ha mostrato che la media geometrica del periodo di emivita intracellulare terminale del carbovir-TF a stato stazionario è di 20,6 ore. La media geometrica del periodo di emivita plasmatico di abacavir in questo studio è stata di 2,6 ore. Valori simili di farmacocinetica intracellulare sono attesi con l'assunzione di abacavir 600 mg una volta al giorno. Nei pazienti che assumevano lamivudina 300 mg una volta al giorno, il periodo di emivita intracellulare terminale del lamivudina-TF è aumentato da 16 a 19 ore, mentre il periodo di emivita plasmatico di lamivudina è aumentato da 5 a 7 ore. Questi risultati sono confermati da dati ottenuti con l'assunzione di 300 mg di lamivudina e 600 mg di abacavir una volta al giorno (l'efficacia di questa combinazione con assunzione giornaliera è stata confermata anche nello studio clinico di riferimento CNA30021). La resistenza all'HIV-1 nei confronti della lamivudina è determinata dalla mutazione nel codone M184V, localizzato vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale. Questo fenomeno è osservato sia in vitro che nei pazienti infetti da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina. La mutazione M184V determina una riduzione significativa della sensibilità alla lamivudina e una ridotta capacità replicativa del virus in vitro. Studi in vitro mostrano che gli isolati resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili al farmaco quando si sviluppa resistenza alla lamivudina. Tuttavia, il significato clinico di tali cambiamenti non è ancora pienamente chiarito.

Isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir sono stati selezionati in vitro. Presentano specifiche alterazioni genotipiche nei codoni vicini alla TI (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistenza al farmaco si sviluppa lentamente sia in vitro che in vivo: sono necessarie numerose mutazioni per raggiungere un aumento di otto volte della concentrazione inibitoria media (CI50) rispetto al virus "wild-type", un valore che può avere rilevanza clinica. Gli isolati resistenti ad abacavir possono anche mostrare una ridotta sensibilità a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtricitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili a zidovudina e stavudina.

Lo sviluppo di resistenza crociata tra abacavir e lamivudina e altri farmaci antiretrovirali di classi diverse (ad esempio inibitori della proteasi [IP] e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa [IN-TI]) è improbabile. È stata osservata una riduzione della sensibilità ad abacavir in isolati clinici ottenuti da pazienti con replicazione virale non controllata, precedentemente trattati con altri inibitori nucleosidici e nei quali era stata riscontrata resistenza a farmaci di questa classe.

È improbabile che isolati clinici con tre o più mutazioni associate agli IN-TI mantengano sensibilità ad abacavir. La resistenza crociata determinata dalla mutazione M184V della TI riguarda esclusivamente gli inibitori nucleosidici. Zidovudina, stavudina, abacavir e tenofovir mantengono la loro attività antiretrovirale nei confronti dell'HIV-1 resistente alla lamivudina che presenta soltanto la mutazione M184V.

Farmacocinetica.

È stato dimostrato che le compresse di abacavir/lamivudina, come combinazione a dose fissa, sono bioequivalenti ad abacavir e lamivudina assunti come farmaci singoli. Questo è stato confermato da dati di uno studio comparativo di bioequivalenza in cui soggetti sani (n = 30) hanno assunto una volta al giorno compresse di abacavir/lamivudina (a digiuno) o 2 compresse da 300 mg di abacavir e 2 compresse da 150 mg di lamivudina (a digiuno), oppure compresse di abacavir/lamivudina dopo un pasto ricco di grassi. Non sono state osservate differenze significative nell'assorbimento (area sotto la curva [AUC] concentrazione plasmatica/tempo) e nella concentrazione massima (Cmax) di ciascun componente quando assunti a digiuno. Non è stata riscontrata alcuna dipendenza clinicamente significativa dall'assunzione di cibo, indicando che il farmaco può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Assorbimento: abacavir e lamivudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è rispettivamente dell'83% e dell'80–85%. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima in siero (tmax) è di 1,5 ore per abacavir e di 1 ora per lamivudina. Dopo una singola dose orale di 600 mg di abacavir, la Cmax media è di 4,26 µg/ml e l'AUC∞ media è di 11,95 µg·h/ml. Dopo somministrazione orale ripetuta di lamivudina 300 mg una volta al giorno per 7 giorni, la Cmax media allo stato stazionario è di 2,04 µg/ml e l'AUC24 media è di 8,87 µg·h/ml.

Distribuzione: gli studi hanno mostrato che dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di abacavir e lamivudina è rispettivamente di 0,8 e 1,3 l/kg. Studi in vitro sul legame con le proteine plasmatiche hanno mostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, abacavir si lega debolmente o moderatamente (~49%) alle proteine plasmatiche umane. Lamivudina mostra una cinetica lineare dei parametri farmacocinetici con dosi terapeutiche e si lega scarsamente alle proteine plasmatiche (meno del 36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri farmaci dovute allo spiazzamento dal legame alle proteine plasmatiche.

I dati disponibili indicano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale (LCS). Gli studi hanno mostrato che il rapporto AUC tra LCS e plasma è compreso tra il 30 e il 44%. I valori di concentrazione di picco superano di 9 volte la CI50 di abacavir, pari a 0,08 microgrammi/ml o 0,26 µmol, con una dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra concentrazione di lamivudina nel LCS e nel siero, 2 e 4 ore dopo l'assunzione orale, è di circa il 12%. Il reale grado di penetrazione di lamivudina nel SNC e la sua relazione con eventuali effetti clinici non sono noti.

Metabolismo: abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato; meno del 2% della dose assunta viene escreto immodificato dai reni. Il principale percorso metabolico nell'uomo avviene tramite alcol deidrogenasi o per glucuronidazione, con formazione di acido 5'-carbossilico e 5'-glucuronide, nei quali si trasforma circa il 66% della dose assunta. Questi metaboliti vengono escreti nelle urine.

Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via secondaria di eliminazione. La lamivudina viene principalmente escreta immodificata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con lamivudina è bassa, poiché solo una piccola parte (5–10%) della dose assunta viene metabolizzata nel fegato.

Eliminazione: il tempo medio di emivita di abacavir è di circa 1,5 ore. Non si verifica accumulo significativo dopo somministrazione orale ripetuta di abacavir alla dose di 300 mg due volte al giorno. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico, seguito dall'escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. Nelle urine si ritrova circa l'83% della dose assunta di abacavir, sia immodificata che come metaboliti. Il resto viene escreto nelle feci.

Il periodo di emivita di lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. Il chiarimento totale medio di lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, di cui la maggior parte è dovuta al chiarimento renale (oltre il 70%), mediato dal sistema di trasporto cationico organico.

Cancerogenesi: secondo dati di studi di cancerogenesi su topi e ratti, con l'assunzione orale di abacavir è stato osservato un aumento di tumori benigni e maligni. Tumori maligni si sono sviluppati nelle ghiandole prepuziali dei maschi e nelle ghiandole del clitoride delle femmine, nonché nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e sotto la cute delle femmine di ratto.

Nella maggior parte dei casi, questi tumori si sono verificati con le dosi più elevate di abacavir – 330 mg/kg/giorno nei topi e 600 mg/kg/giorno nei ratti – dosi equivalenti a 24–32 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo. L'eccezione è rappresentata dai tumori delle ghiandole prepuziali, che si sviluppano con una dose di 110 mg/kg, pari a 6 volte l'esposizione sistemica nell'uomo. Queste ghiandole non hanno un omologo strutturale nell'uomo. Sebbene il potenziale cancerogeno del farmaco nell'uomo sia sconosciuto, questi dati suggeriscono che il potenziale beneficio clinico supera il rischio cancerogeno.

Studi sugli animali: con la somministrazione di abacavir a ratti e topi per 2 anni, è stata osservata una lieve degenerazione del miocardio. Le esposizioni sistemiche equivalenti erano da 7 a 24 volte superiori a quelle previste nell'uomo. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questi dati.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per abacavir e lamivudina. Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5–6). I risultati hanno mostrato che l'AUC di abacavir aumentava in media di 1,89 volte e il periodo di emivita di 1,58 volte. A causa della notevole variabilità nell'esposizione ad abacavir, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio ridotto per questa popolazione.

I dati sull'uso di lamivudina in pazienti con compromissione epatica moderata o grave indicano che il danno epatico non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica.

Pazienti con compromissione renale. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per abacavir e lamivudina. Abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato; circa il 2% di abacavir viene escreto immodificato nelle urine. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è simile a quella di pazienti con funzione renale normale. Gli studi su lamivudina hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica (AUC) nei pazienti con compromissione renale, a causa della riduzione del chiarimento. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min, la dose del farmaco deve essere ridotta; pertanto, si utilizza una formulazione farmaceutica separata di lamivudina per il trattamento di questo gruppo di pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Abalam deve essere somministrato come parte di una terapia antiretrovirale combinata per il trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e nei bambini con un peso corporeo di almeno 25 kg.

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, tutti i pazienti infetti da HIV devono essere sottoposti a screening per il portatore dell'allele HLA B*5701, indipendentemente dall'appartenenza razziale. L'uso di abacavir è controindicato nei pazienti portatori dell'allele HLA B*5701.

Controindicazioni.

Abalam è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir, alla lamivudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Lo spettro delle interazioni di Abalam è determinato dallo spettro delle interazioni dell'abacavir e della lamivudina contenuti nel prodotto. Studi clinici non hanno evidenziato interazioni clinicamente rilevanti tra abacavir e lamivudina.

L'abacavir è metabolizzato dagli enzimi uridin difosfato-glucuronil transferasi e dall'alcol deidrogenasi; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi glucuronil transferasi con composti eliminati tramite l'alcol deidrogenasi può alterare l'esposizione all'abacavir. La lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene tramite il trasporto di cationi organici (TOC); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori del TOC può aumentare l'esposizione alla lamivudina.

L'abacavir e la lamivudina sono metabolizzati in misura trascurabile dagli enzimi del sistema del citocromo P450 (ad esempio: CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non esercitano effetti inibitori o induttori sul sistema enzimatico. Pertanto, la probabilità di interazioni con antiretrovirali non nucleosidici, inibitori della proteasi e con altri medicinali il cui metabolismo coinvolge i principali enzimi del sistema del citocromo P450 è bassa.

Abalam non deve essere assunto insieme ad altri medicinali contenenti lamivudina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

L'elenco delle interazioni riportato nella tabella 1 non deve essere considerato esaustivo, ma rappresentativo delle classi studiate.

Tabella 1

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = diminuzione; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax = concentrazione massima registrata; CL/F = clearance dopo somministrazione orale.

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Questa sezione contiene informazioni specifiche relative sia all'abacavir che alla lamivudina. Non vi sono ulteriori avvertenze specifiche relative all'utilizzo di Abalam.

I pazienti devono essere consapevoli che il trattamento con farmaci antiretrovirali moderni non riduce il rischio di trasmissione dell'infezione da HIV per via sessuale o attraverso il sangue infetto, pertanto devono utilizzare adeguate misure di protezione.

Ipersensibilità (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»)

L'abacavir è associato al rischio di reazioni di ipersensibilità (RDI) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), caratterizzate da febbre e/o eruzione cutanea con altri sintomi indicativi di coinvolgimento multiorgano. Le RDI sono state osservate con l'uso di abacavir. Alcune di queste possono essere potenzialmente letali e, raramente, se non trattate in modo appropriato, possono risultare fatali.

Il rischio di sviluppare RDI all'abacavir è maggiore nei pazienti portatori dell'allele HLA B*5701. Tuttavia, sono stati riportati casi (con minore frequenza) di RDI all'abacavir anche in pazienti non portatori di questo allele.

Pertanto, si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• Prima di iniziare il trattamento, lo stato dell'allele HLA B*5701 deve essere documentato in ogni paziente affetto da HIV.
• Abalam non deve mai essere prescritto a pazienti con stato positivo per l'allele HLA B*5701, né a pazienti con stato negativo per l'allele HLA B*5701 nei quali sia stata sospettata una RDI all'abacavir durante il trattamento con altri medicinali contenenti abacavir.
• L'uso di Abalam deve essere interrotto immediatamente, anche in assenza dell'allele HLA B*5701, in caso di sospetta RDI. Continuare il trattamento con Abalam dopo l'insorgenza di una RDI può portare a condizioni potenzialmente letali.
• Dopo l'interruzione di Abalam a causa di sospetta RDI, il trattamento con Abalam o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir non deve mai essere ripreso.
• Il ripristino del trattamento con abacavir dopo una RDI determina un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali sintomi sono solitamente più gravi della reazione iniziale e possono includere ipotensione arteriosa potenzialmente letale e morte.
• Per prevenire il riutilizzo accidentale di Abalam, i pazienti con sospetta RDI devono restituire le compresse rimaste.
• I pazienti devono essere informati della necessità di estrarre il foglio illustrativo e la «Carta di avvertenza» dal confezionamento e di tenerla sempre con sé.

CARTA DI AVVERTENZA

(tenere sempre con sé questa carta)

ABALAM

(solfato di abacavir/lamivudina)

compresse rivestite con film

Poiché Abalam contiene abacavir, nei pazienti in trattamento con Abalam possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche gravi) che possono essere pericolose per la vita se il trattamento con Abalam viene proseguito. Consultare immediatamente il medico riguardo al proseguimento del trattamento se:

1. compare un'eruzione cutanea

OPPURE

1. si manifesta almeno un sintomo appartenente a DUE dei seguenti gruppi:
   • febbre;
   • dispnea, dolore alla gola o tosse;
   • nausea, vomito, diarrea o dolore addominale;
   • debolezza improvvisa, affaticamento o malessere generale.

Se ha interrotto il trattamento con Abalam a causa di una reazione di ipersensibilità, NON DEVE MAI RIPRENDERE le compresse di Abalam o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, poiché ciò potrebbe causare, entro poche ore, un abbassamento pericoloso della pressione arteriosa o la morte.

Manifestazioni cliniche delle RDI all'abacavir

Le RDI all'abacavir sono state ben caratterizzate durante studi clinici e nell'uso post-commercializzazione. I sintomi si manifestano generalmente entro le prime 6 settimane dall'inizio del trattamento con abacavir (in media dopo 11 giorni), anche se tali reazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

Quasi tutte le RDI comprendono febbre e/o eruzione cutanea. Altri sintomi osservati come parte della RDI all'abacavir, descritti dettagliatamente nella sezione «Effetti indesiderati», includono sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante sapere che tali sintomi possono portare a diagnosi errate di malattie polmonari (pneumonia, bronchite, faringite) o di gastroenteriti anziché di RDI.

I sintomi associati alla reazione di ipersensibilità peggiorano con la prosecuzione della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Dopo l'interruzione della terapia con abacavir, questi sintomi generalmente regrediscono.

In rari casi, nei pazienti che avevano interrotto il trattamento con abacavir per motivi diversi dai sintomi di RDI, sono state osservate reazioni che si sono manifestate entro poche ore dal ripristino della terapia e che erano potenzialmente letali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il ripristino del trattamento con abacavir in tali pazienti è possibile solo se assistenza medica tempestiva è disponibile in caso di necessità.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi sono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento del peso non vi sono prove convincenti di un legame con un trattamento specifico. Il monitoraggio dei lipidi ematici e del glucosio deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere trattati in base alle condizioni cliniche.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite, ma non è stata stabilita una relazione causale con l'uso di lamivudina e abacavir.

Rischio di fallimento virologico del trattamento

Terapia nucleosidica tripla: sono stati riportati elevati tassi di fallimento virologico e insorgenza di resistenza precoce con l'associazione di abacavir, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato in regime una volta al giorno.

Il rischio di fallimento virologico del trattamento con Abalam può essere maggiore rispetto ad altri regimi terapeutici.

Malattie epatiche

L'efficacia e la sicurezza di Abalam nei pazienti con compromissione epatica significativa non sono state stabilite. Abalam non è raccomandato per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con compromissione epatica preesistente, inclusa l'epatite cronica attiva, è stato osservato un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata. Lo stato di tali pazienti deve essere monitorato secondo la pratica standard. Il medico deve considerare la possibilità di sospendere o interrompere il trattamento se vi sono segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti.

Pazienti coinfetti da virus dell'epatite B o C

Vi è un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali nei pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale combinata. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, il medico deve consultare anche le istruzioni per l'uso dei medicinali concomitanti.

Se la lamivudina viene utilizzata contemporaneamente per il trattamento dell'infezione da HIV e dell'epatite B, è necessaria ulteriore informazione riguardo all'uso della lamivudine nel trattamento dell'epatite B (si rimanda alle istruzioni per l'uso dei medicinali contenenti lamivudina indicati per il trattamento dell'epatite).

Se il trattamento con Abalam viene interrotto in pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B, è necessario monitorare periodicamente la funzionalità epatica e i marcatori di replicazione del virus dell'epatite B, poiché l'interruzione del trattamento con lamivudina in questi pazienti può causare esacerbazioni cliniche e laboratoristiche dell'epatite (si rimanda alle istruzioni per l'uso dei medicinali contenenti lamivudina indicati per il trattamento dell'epatite).

Disfunzioni mitocondriali

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare in misura variabile la funzione mitocondriale, effetto più pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti a inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale; tali casi riguardavano prevalentemente schemi di trattamento contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici tardivi (ipertensione arteriosa, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino, anche se HIV-negativo, richiede un monitoraggio clinico e laboratoristico e deve essere valutato per possibili disfunzioni mitocondriali in caso di comparsa di sintomi correlati. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando un quadro clinico grave o un'esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale combinata. Possono includere retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri (generalizzate o focali), pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii. Ogni manifestazione infiammatoria deve essere prontamente indagata e, se necessario, trattata. Durante il periodo di ricostituzione immunitaria sono state riportate anche alterazioni autoimmuni (come malattia di Graves e epatite autoimmune), sebbene possano manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea

Sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con malattia da HIV avanzata e in seguito a lungo termine di terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento, devono consultare il medico.

Infezioni opportunistiche

Nonostante l'uso di Abalam o di qualsiasi altra terapia antiretrovirale, l'infezione da HIV non scompare e i pazienti possono sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio clinico da parte di medici esperti.

Eventi cardiovascolari

Sebbene i dati degli studi clinici e osservazionali sull'abacavir mostrino risultati contrastanti, alcuni studi indicano un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (in particolare infarto miocardico) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, prescrivendo Abalam, si devono adottare misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Inoltre, nel trattamento di pazienti con alto rischio cardiovascolare, si devono considerare opzioni terapeutiche alternative allo schema contenente abacavir.

Interazioni farmacologiche

Abalam non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti lamivudina o emtricitabina.

L'uso concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie.

Abalam contiene il colorante azoico giallo FCF, che può causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Nella decisione di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si devono considerare i dati ottenuti negli studi sugli animali e l'esperienza clinica nell'uso in donne in gravidanza.

Sono disponibili dati sugli studi di lamivudina e abacavir in animali gravidi. I dati sugli studi di abacavir sugli animali indicano tossicità embriofetale nei ratti, ma non nei conigli. I dati sugli studi di lamivudina mostrano un aumento della mortalità precoce degli embrioni nei conigli, ma non nei ratti. I componenti attivi di Abalam possono inibire la replicazione del DNA cellulare; è stato inoltre dimostrato che l'abacavir ha proprietà cancerogene nei modelli animali. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. È stato dimostrato il passaggio transplacentare di abacavir e lamivudina nell'uomo. L'uso del medicinale durante la gravidanza è giustificato solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto. Sebbene gli studi sugli animali non siano del tutto predittivi per l'uomo, i dati ottenuti sugli animali indicano un possibile rischio di morte precoce dell'embrione.

I dati relativi a donne in gravidanza trattate con abacavir durante il I trimestre (oltre 800 casi) e durante il II e III trimestre (oltre 1000 casi) indicano l'assenza di malformazioni congenite ed effetti fetali/neonatali. I dati relativi a donne in gravidanza trattate con lamivudina durante il I trimestre (oltre 1000 casi) e durante il II e III trimestre (oltre 1000 casi) indicano l'assenza di malformazioni congenite ed effetti fetali/neonatali. Non vi sono dati sull'uso di Abalam durante la gravidanza, tuttavia, sulla base di quanto sopra, il rischio di malformazioni congenite nell'uomo è improbabile.

Si deve prestare attenzione alle pazienti coinfette da epatite che sono state trattate con un medicinale contenente lamivudina, come Abalam, e che successivamente sono rimaste incinte, poiché è possibile un ritorno dei sintomi di epatite dopo l'interruzione del trattamento con lamivudina.

Disfunzioni mitocondriali

Gli analoghi nucleotidici e nucleosidici in vitro e in vivo possono causare danni mitocondriali di vario grado. Sono stati riportati casi di alterazioni della funzione mitocondriale in neonati e lattanti HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici durante la gravidanza o il parto (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento. Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Abacavir è escretto anche nel latte materno umano. Dati da studi su oltre 200 coppie madre-lattante mostrano che le concentrazioni di abacavir nel siero dei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'infezione da HIV sono molto basse (< 4% delle concentrazioni nel siero materno) e diminuiscono progressivamente fino a livelli non rilevabili quando il lattante raggiunge le 24 settimane di vita. Non vi sono dati sulla sicurezza di abacavir e lamivudina nei bambini di età inferiore a 3 mesi. Pertanto, non è raccomandato l'allattamento al seno per le madri in trattamento con abacavir e lamivudina. Alle donne HIV-infette è raccomandato di astenersi dall'allattamento al seno per evitare la trasmissione dell'HIV al neonato.

Fertilità. Negli studi sugli animali non sono state osservate alterazioni della fertilità con abacavir e lamivudina.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto di lamivudina o abacavir sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Nella valutazione della capacità del paziente di guidare un'auto o operare macchinari, si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Abalam.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con Abalam deve essere prescritto da un medico specialista con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

A causa dell'impossibilità di aggiustare la dose quando si utilizzano compresse combinate con dosi fisse di principi attivi, Abalam non deve essere somministrato ad adulti e adolescenti con un peso corporeo inferiore a 25 kg.

Abalam può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

I medicinali combinati con dosi fisse dei principi attivi non devono essere utilizzati quando potrebbe rendersi necessaria l'interruzione o la modifica della dose di uno dei principi attivi. In caso di interruzione del trattamento con Abalam o di necessità di aggiustamento della dose, devono essere prescritti i singoli principi attivi abacavir o lamivudina. In tali situazioni, il medico deve consultare i fogli illustrativi di questi medicinali.

Adulti e bambini (con peso corporeo di almeno 25 kg)

La dose raccomandata di Abalam per adulti e adolescenti è di 1 compressa una volta al giorno.

Pazienti anziani

Al momento, la farmacocinetica di abacavir e lamivudina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata. In questi pazienti è necessaria una particolare attenzione a causa delle alterazioni legate all'età, come ridotta funzionalità renale, alterazioni ematiche, compromissione della funzione epatica, renale o cardiaca, altre patologie concomitanti e l'assunzione di altri farmaci.

Pazienti con insufficienza renale

Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di abacavir nei pazienti con insufficienza renale, la dose di lamivudina deve essere ridotta a causa della riduzione del clearance della creatinina. Pertanto, l'uso di Abalam non è raccomandato quando il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica

L'abacavir viene principalmente metabolizzato dal fegato. Non esistono dati clinici disponibili per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave; pertanto, l'uso di Abalam non è raccomandato, salvo in casi di particolare necessità. È necessario un monitoraggio attento nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe 5-6 secondo la classificazione di Child-Pugh), compreso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se possibile (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pediatria.

L'uso di Abalam non è raccomandato nel trattamento dei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, a causa dell'impossibilità di aggiustare la dose. Per la scelta della terapia, i medici devono fare riferimento ai fogli illustrativi di lamivudina e abacavir.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non sono stati osservati sintomi specifici caratteristici di sovradosaggio con abacavir o lamivudina, oltre a quelli riportati nella sezione «Effetti indesiderati».

Trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente (per rilevare segni di tossicità del farmaco) e, se necessario, adottare una terapia di supporto. Poiché la lamivudina è dializzabile, l'emodialisi può essere utilizzata per il trattamento del sovradosaggio, sebbene questo approccio non sia sufficientemente studiato. Non è noto se l'abacavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con l'uso delle compresse di abacavir/lamivudina come associazione a dose fissa sono coerenti con i noti profili di sicurezza dell'abacavir e della lamivudina quando somministrati come medicinali singoli. In molti casi non è chiaro se tali effetti indesiderati siano correlati ai principi attivi abacavir/lamivudina, all'azione di altri medicinali utilizzati nel trattamento dell'infezione da HIV o ai sintomi della malattia di base.

Molti degli effetti indesiderati elencati nella tabella 2 (nausea, vomito, diarrea, febbre, affaticamento, eruzioni cutanee) si verificano spesso nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti che manifestano uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente valutati per escludere tale ipersensibilità (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sono stati riportati molto raramente casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, quando non si poteva escludere un'ipersensibilità all'abacavir. In tali casi, l'uso di medicinali contenenti abacavir deve essere definitivamente interrotto.

Gli effetti indesiderati dell'abacavir o della lamivudina sono riportati nella tabella 2 per apparato e sistema e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; non comune ≥ 1/1000, < 1/100; raro ≥ 1/10000, < 1/1000; molto raro < 1/10000.

Tabella 2

Uso in età pediatrica.

In uno studio, 669 bambini infettati da HIV di età compresa tra 12 mesi e 17 anni hanno ricevuto abacavir e lamivudina una o due volte al giorno; tra questi, 104 bambini infettati da HIV-1 con un peso corporeo di almeno 25 kg hanno ricevuto abacavir e lamivudine come associazione a dose fissa una volta al giorno. Non sono state identificate ulteriori esigenze di sicurezza nell'uso del medicinale una o due volte al giorno nei bambini rispetto allo stesso regime di somministrazione negli adulti.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Ipersensibilità (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

I sintomi delle reazioni di ipersensibilità sono riportati di seguito. Tali reazioni sono state osservate durante studi clinici o nell'uso post-marketing.

Le reazioni che si sono verificate con frequenza superiore al 10% sono evidenziate in grassetto nel testo.

Sebbene le reazioni di ipersensibilità siano generalmente caratterizzate quasi in tutti i pazienti da febbre e/o eruzione cutanea (maculopapulare o orticaria) come parte del quadro sindromico, tali reazioni possono verificarsi anche in assenza di eruzione e febbre. Altri sintomi principali comprendono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici, come malessere generale e affaticamento.

Pelle: eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticaria).

Apparato digerente: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcere orali.

Apparato respiratorio: dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio negli adulti, insufficienza respiratoria.

Altri sintomi: febbre, malessere generale, affaticamento, edema, linfadenopatia, ipotensione arteriosa, congiuntivite, anafilassi.

Sistema nervoso: cefalea, parestesie.

Reazioni ematologiche: linfopenia.

Sistema epatobiliare: aumento dei valori dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica.

Sistema muscoloscheletrico: mialgia, casi isolati di miolisi, artralgia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi.

Apparato urinario: aumento dei livelli di creatinina, insufficienza renale.

I sintomi associati alla reazione da ipersensibilità possono aggravarsi se il trattamento viene proseguito e possono essere potenzialmente letali.

La ripresa del trattamento con abacavir dopo una reazione di ipersensibilità determina un rapido ritorno dei sintomi entro poche ore. Tali sintomi sono generalmente più gravi rispetto alla reazione iniziale e possono includere ipotensione arteriosa potenzialmente letale e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente anche dopo la ripresa del trattamento con abacavir in pazienti che presentavano solo uno dei sintomi principali di ipersensibilità (vedere sopra) prima dell’interruzione di abacavir, e molto raramente in pazienti che hanno ripreso il trattamento senza sintomi precedenti di ipersensibilità (ad esempio in pazienti precedentemente considerati tolleranti ad abacavir).

Disturbi del metabolismo

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale combinata, possono insorgere reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) nel periodo di ricostituzione immunitaria, sebbene possano manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Necrosi ossea

Sono stati riportati casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, in stadio avanzato di malattia da HIV o con terapia antiretrovirale combinata a lungo termine. L’incidenza di questo fenomeno è sconosciuta (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore insieme alla «Scheda di avvertenza» in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. HETERO LABS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.